專利名稱：摻合入生物可降解納米微粒中的金屬絡合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及金屬絡合物，其可用于治療癌癥。在一實例中，本發(fā)明涉及銀金屬絡合物，其摻合入(incorporated within)諸如納米微粒的生物可降解材料中，且用于治療癌癥。
背景技術：
長期以來，金屬銀一直由于其抗菌性而被使用。這種應用早于對其機理的科學或
醫(yī)學認識。例如古希臘人和古羅馬人使用銀幣以維持水的純凈?，F(xiàn)在，NASA仍出于同一
目的而在航天飛機上使用銀。1800年前，就已將硝酸銀用于各種醫(yī)療狀況的治療。目前，
1%的硝酸銀溶液仍被廣泛用于接生后的嬰兒，用以防止淋病性眼炎。至少從19世紀后期
開始，已經(jīng)開始以各種不同的形式將銀用于治療和預防眾多與細菌相關的疾病。 其他治療，諸如將銀箔用于手術后傷口以防止發(fā)生感染的醫(yī)療實踐在歐洲一直延
續(xù)至20世紀80年代，并且仍然將硝酸銀用作局部抗菌劑。20世紀60年代成功研制出了
如下式i所示的用于燒傷治療的銀絡合物-磺胺嘧啶銀。其商品名為i%Silvadene ^L
膏，該絡合物一直是預防二三級燒傷感染的最有效的治療手段之一?；前粪奏ゃy對于多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌具有良好的抗菌效果。 一般認為，銀在表面?zhèn)趨^(qū)域的緩釋效應在治療過程中發(fā)揮主要作用。對手術創(chuàng)傷的大鼠研究結果表明硝酸銀和磺胺嘧啶銀在有助于傷口愈合方面都有效果。盡管還不明白其完整的作用機理，但是通過使用這些普通銀抗菌劑可以減輕傷口的炎癥和減少肉芽的形成。
近年來，對將生物可降解聚合物用于藥物遞送系統(tǒng)領域的興趣開始增長。大部分
這類研究包括生物可降解納米微粒聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)以及乳酸-乙醇酸的共聚物(PLGA)，因為這些生物可降解納米微粒已經(jīng)FDA批準。自20世紀70年代起，PGA已在生物可降解縫合材料中使用。 最新研究已開始探索將市面上的抗癌藥物裝載于PLGA納米微粒中用于藥物遞送，所述抗癌藥物如紫杉醇(IUPAC名稱(2aR-(2a-a ，4_P ，4a_P ，6_P ，9_a (a-R*，P-S*)，ll-a ，12-a ，12a_a ，2b-a))-苯丙酸p -(苯甲酰基氨基)-a-羥基-，6， 12b_雙(乙酰氧基)-12-(苯甲?；趸?-2a，3，4，4a，5，6，9，10，ll，12，12a，12b-十二氫-4，11-二羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，ll-亞甲基-lH-芳癸并(3，4)苯并(l，2_b)氧雜環(huán)丁 (oxet)-9-基酯)。此類藥物的一個缺點在于其疏水性會導致該類藥物在體內吸收緩慢。但是，將紫杉醇裝載于PLGA即可提高療效。這主要是因為在該制備的納米微粒中親水性有所增加。 另一應用于生物醫(yī)學的現(xiàn)有藥物遞送系統(tǒng)是帶有氨基酸酯側鏈的聚氨磷腈類。此類化合物最終可分解為包括磷酸鹽和氨在內的生物友好型產(chǎn)物。迄今為止，兩種所使用的主要聚氨磷腈類為聚(二 (甘氨酸乙酯)磷腈)(PEGP)和聚(二 (丙氨酸乙酯)磷腈)(PEAP)。

發(fā)明內容
—般而言，本發(fā)明的一個方面在于提供一種治療癌癥的化合物，該化合物含有具 有預定特征的金屬絡合物，且其可摻合入聚合物納米微?；蚱渌f送系統(tǒng)以遞送該金屬絡 合物使其作用于腫瘤細胞。 本發(fā)明的另一方面在于提供一種治療癌癥的金屬絡合物，其中該金屬絡合物是銀 (I)鹽、銀(I)大環(huán)金屬絡合物、銀(I)N-雜環(huán)卡賓或其混合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，該銀(I)大環(huán)金屬絡合物為
其中，每一個R均獨立地選自質子、烷基、醚、醇、羧酸、芳基、氨基酸、肽，或者不存 在(null)，其中X2和X3獨立地為硫或者氮，且當X2或^為硫時，R不存在，其中，包 含有(comprised of)碳、R卜3和X卜3的大環(huán)配體代表L，其中Y選自N03、0Ac、SCN、BF4、0Tf 、 S04、Cl、Br和I，或可代表L，當Y代表L時，相反的陰離子則選自N03—、0Ac—、SCN—、BF4—、0Tf—、 S04—、 Cl—、 Br—和I—。 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，銀(I)N-雜環(huán)卡賓為
<formula>formula see original document page 7</formula> 其中，&和1 2選自鹵素、質子、烷基、醚、醇、硝基、氰基和羧酸，&和1 4選自質子-烷基、醚、醇、羧酸、芳基、氨基酸和肽，X選自N03、 0Ac、 SCN、 BF4、 0Tf 、 S04、 Cl、 Br和I。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，銀(I)N-雜環(huán)卡賓為
其中，&和1 2選自鹵素、質子、烷基、醚、醇、硝基、氰基和羧酸，&和1 4選自質子-烷基、醚、
BF4、 0Tf
驟
驟
醇、羧酸、芳基、氨基酸和肽，X選自N03、 0Ac、 SCN、 BF4、 OTf 、 S04、 Cl、 Br和I' 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，該銀(I)N-雜環(huán)卡賓為
其中，可選自質子、烷基、醚、醇、羧酸、芳基、氨基酸和肽，X選自N03、 0Ac、 SCN、 S04、Cl、Br禾口 I。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，一種用于治療哺乳動物中的癌細胞的方法，其包括步
給予有效量的摻合入生物可降解聚合物納米微粒的銀(I)金屬鹽。 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，一種用于治療哺乳動物中的癌細胞的方法，其包括步
給予有效量的大環(huán)銀(I)絡合物，該大環(huán)絡合物包含 其中，每一個R均獨立選自質子、烷基、醚、醇、羧酸、芳基、氨基酸和肽，或不存在， X2和X3獨立地是硫或氮，且當X2或X3為硫時，R不存在，其中，包含有碳、3和3 的大環(huán)配體代表L，其中，Y選自N03、 0Ac、 SCN、BF4、 OTf 、 S04、 Cl、 Br和I，或可代表L，且當Y 代表L時，相反的陰離子則選自N03—、 OAc—、 SCN—、 BF4—、 OTf—、 S04—、 Cl—、 Br—和I—。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，一種用于治療哺乳動物中的癌細胞的方法，其包括步
驟
給予有效量的N-雜環(huán)銀(I)絡合物，該N-雜環(huán)絡合物包含
其中，&和1 2選自鹵素、質子、烷基、醚、醇、硝基、氰基和羧酸，&和1 4選自質子、 烷基、醚、醇、羧酸、芳基、氨基酸和肽，X選自N03、 0Ac、 SCN、 BF4、 OTf 、 S04、 Cl、 Br和I。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，一種用于治療哺乳動物中的癌細胞的方法，其包括步 驟 給予有效量的N-雜環(huán)銀(I)絡合物，該N-雜環(huán)絡合物包含
其中，&和1 2選自鹵素、質子、烷基、醚、醇、硝基、氰基和羧酸，&和1 4選自質子、 烷基、醚、醇、羧酸、芳基、氨基酸和肽，X選自N03、 0Ac、 SCN、 BF4、 OTf 、 S04、 Cl、 Br和I。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，一種用于治療哺乳動物中的癌細胞的方法，其包括步 驟 給予有效量的N-雜環(huán)銀(I)絡合物，該N-雜環(huán)絡合物包含
<formula>formula see original document page 9</formula>
其中，IV4可選自質子、烷基、醚、醇、羧酸、芳基、氨基酸和肽，X選自N03、0Ac、SCN、 BF4、OTf、S04、Cl、Br禾口 I。 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，一種用于治療哺乳動物中的癌細胞的方法，其包括步 驟 給予有效量的N-雜環(huán)銀(I)絡合物，該N-雜環(huán)絡合物包含
其中，IV4可選自質子、烷基、醚、醇、羧酸、芳基、氨基酸和肽，X選自N03、0Ac、SCN、 BF4、0Tf、S04、Cl、Br禾口 I。


圖1表示化合物治療卵巢癌細胞系NuTu-19的活性圖2表示比較了式23、順鉑和卡鉑對A375黑色素瘤的抗增殖效果的表； 圖3表示測量了不同濃度的式23、順鉑和卡鉑對A375黑色素瘤的控制生長百分比
的圖；

的圖。

圖4表示比較了式23、順鉑和卡鉑對ACHN腎癌的抗增殖效果的表；
圖5表示測量了不同濃度的式23、順鉑和卡鉑對ACHN腎癌的控制生長百分比的
圖6表示比較了式23、順鉑和卡鉑對HT1376結腸癌的抗增殖效果的表；以及 圖7表示測量了不同濃度的式23、順鉑和卡鉑對HT1376結腸癌的控制生長百分比
發(fā)明詳述
將包括金屬絡合物在內的金屬化合物與生物可降解納米微粒聯(lián)合用于例如癌癥 的治療是本發(fā)明所提出的一個實例。也可以考慮或開發(fā)其它遞送系統(tǒng)。在一實例中，本發(fā) 明包括但不限于作為簡單鹽的銀(I)金屬絡合物、銀(I)大環(huán)金屬絡合物和銀(I)N-雜環(huán) 卡賓(NHCs)，它們摻合入生物可降解納米微粒用于治療癌癥。 納米微粒的大小通常為10nm至1000nm不等。與微米粒子相比，這些亞微米大小的 粒子具有某些明顯優(yōu)勢。與微球體不同，包括納米球在內的納米微?？赏ㄟ^系統(tǒng)循環(huán)或透 過粘膜直接靶向于組織。該靶向之所以成為可能，是因為這些納米微粒能夠被個體細胞所 吞噬。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，靜脈注射的納米微粒是由單核巨噬細胞系統(tǒng)的細胞所吞噬，并且主要在 Kuppfer細胞中。這類納米微?？煽焖俚貜难褐星宄⑼ǔ＞奂诟?、脾和血髓(blood marrow)。 如果是納米微粒型遞送系統(tǒng)，則根據(jù)裝置的制造方法而將治療劑溶解、封裝、包埋 或化學偶聯(lián)于納米微粒骨架(matrix)。通常將藥物均勻地物理摻合并分散在納米球骨架 中。在這種聚合物裝置中形成的藥物通過經(jīng)聚合物骨架擴散、聚合物骨架的腐蝕或通過擴 散和聚合物腐蝕機理的聯(lián)合作用而進行釋放。在本發(fā)明的一種實施方案中，使用了包括聚 乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)以及乳酸-乙醇酸的共聚物(PLGA)的生物可降解聚合物納米
10微粒。 在歷史上，人們主要研究納米微粒用于遞送簡單的藥物分子。但是，近年來，鑒于 納米微粒在藥物控釋方面的應用、作為基因治療中的DNA載體、靶向特定器官和組織的能 力以及封裝和通過經(jīng)口給藥途徑遞送肽、蛋白和基因的能力，納米微粒作為潛在的藥物遞 送裝置而受到了相當大的關注。 在傳統(tǒng)上用于制備納米微粒的方法大體上可分為兩類(1)分散預先形成的聚合 物以及(2)單體聚合，但是，上述每種方法的都有著幾種不同的變化以試圖優(yōu)化產(chǎn)品配方。 用于制備納米微粒的第一種方法的最常見的一些變化包括(a)溶劑蒸發(fā)法，(b)自乳化/溶 劑擴散法和鹽析/乳化_擴散法。這些變化中所遵循的共同主題是試圖以可控的方式移除 有機溶劑，從而使聚合物粒子沉淀。根據(jù)藥物的相對親水性和溶解性，將藥物溶解于含有聚 合物的有機相中或內部水相中，從而進行藥物的封裝。如果是通過單體聚合而制備的聚合 物納米微粒，則與單體相比，聚合物在聚合介質中的溶解性通常較低，這將導致聚合物沉淀 同時分子量增加。通過改變機械攪拌速度、所使用的表面活性劑和/或穩(wěn)定劑的類型和濃 度、聚合介質的pH值等參數(shù)可實現(xiàn)對粒度的控制。可將藥物在聚合過程中或聚合后封裝于 納米微粒中。 納米微粒的一個基團包括聚磷腈類[PR2N]n。聚磷腈類是多功能聚合物，這是由于 能夠通過簡單地取代母體[PCI^]n聚合物中的氯化物而用各種各樣的R基團將其官能化。 根據(jù)取代基的選擇，聚磷腈可在水穩(wěn)定性至水敏感性之間變化?？偟膩碚f，大多數(shù)經(jīng)P-N鍵 結合至磷腈骨架上的R基團是水敏感性的，而那些通過P-0鍵結合至磷腈骨架的R基團是 水穩(wěn)定性的。后一個一般規(guī)則的例外情況為，帶有葡萄糖基、乙醇酸酯和乳酸酯取代基的磷 腈類是水敏感性的，即使這些取代基是經(jīng)由P-O鍵結合至磷腈骨架上。當[PI^N]n聚合物與 水反應時，生成NH3、 H3P04(或磷酸鹽)和R-H。因為NH3和H3P04具有生物相容性，所以水 蝕性(erodible) [PR2N]n聚合物是否具有生物相容性則取決于RH的性質。因此，帶有葡萄 糖基、乙醇酸酯和乳酸酯取代基的磷腈類具有生物相容性。其他產(chǎn)生水蝕性磷腈類的生物 相容性取代基包括咪唑基、甘油基以及氨基酸酯、縮酚肽。由于帶有多種生物相容性的R基 團，[PI^N]n的水解需要數(shù)天至幾個月。通過使用兩個或者甚至三個不同的取代基(其一般 形式為[PR2N]X[PRR' N]y[PR' 2N]Z)合成磷腈并改變這兩種取代基的相對量(x、 y和z)，即 可調整其水敏感性。磷腈類還具有其他潛在的有用特性。可將其制成納米纖維，并且根據(jù) R基團的不同，一些磷腈類還具有細胞粘附的特性。 在本發(fā)明的這一實例中，可用于治療癌癥的化合物包含摻合入生物可降解納米聚 合物中的銀(I)鹽，所述生物可降解納米聚合物包括PLA、PGA和PLGA，所述鹽通常用式1或 者式2表示
Y敏AgX:
2
其中X表示N03、 0Ac、 SCN、 BF4、 OTf或S04，其中Y表示Li 、 Na或K且X表示CI 、 Br或I。 用于螯合式1表示的銀鹽的大環(huán)配體的代表為但不限于式3-6 :
3 4 S 悉 其中，每一個R可獨立變化，并且其可以為氫原子、烷基(例如但不限于甲基)、醚 (例如但不限于甲基乙基醚)、醇(例如但不限于乙醇)、羧酸(例如但不限于乙酸)、芳基 (例如但不限于苯)、氨基酸(例如但不限于絲氨酸或蘇氨酸)、或肽(例如但不限于促黃體 生成素(luetinizing hormone))?？梢孕揎椷@些R基團以增加絡合物的總體溶解性。
用于結合銀(I)的N-雜環(huán)卡賓的代表為但不限于式7-8 :
其中，IV2可獨立或非獨立地表示鹵素、質子、烷基、醚、醇、硝基、氰基或羧酸，其中 R^可獨立或非獨立地表示氫原子、烷基(例如但不限于甲基)、醚(例如但不限于甲基乙 基醚)、醇(例如但不限于乙醇)、羧酸(例如但不限于乙酸)、芳基(例如但不限于苯)、氨 基酸(例如但不限于絲氨酸或蘇氨酸)、或肽(例如但不限于促黃體生成素)，其中X表示 N03、 0Ac、 SCN、 BF4、 0Tf 、 S04、 PF6、 BPh4、 Cl、 Br和I 。可修飾這些R基團以改變溶解性。
<formula>formula see original document page 12</formula>
其中IV4可獨立變化且可為氫原子、烷基(例如但不限于甲基)、醚(例如但不限 于甲基乙基醚)、醇(例如但不限于乙醇)、羧酸(例如但不限于乙酸)、芳基(例如但不限 于苯)、氨基酸(例如但不限于絲氨酸或蘇氨酸)、或肽(例如但不限于促黃體生成素)，其 中X可表示N03、 0Ac、 SCN、 BF4、 0Tf 、 S04、 PF6、 BPh4、 Cl、 Br禾口 I?？尚揎椷@些R基團以改變 溶解性。 由于納米微粒的制備需要使用大量的水并聯(lián)合使用少量的有機溶劑，因而應該理 解，在一些納米微粒的情況下，摻合入納米微粒的銀(I)金屬絡合物將形成在混合物的有 機部分中，而在另一些納米微粒的情況下，其將形成于納米微粒的疏水核中。因此，所選的 銀(I)金屬絡合物需要是疏水性的。根據(jù)這種理解，制備出帶有疏水取代基且如式9-13所 示的銀(DN-雜環(huán)卡賓。如式14和15所示的銀a)N-雜環(huán)卡賓為另外一些實例，其中R「1^ 表示相同或不同的疏水烷基和芳基取代基。式16-21則為疏水銀(I)N-雜環(huán)卡賓的另外一 些實例。
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在一實例中，已經(jīng)進行了式23所表示的銀(I)絡合物對卵巢癌細胞系NuTu-19的 初步抗癌活性測試。選擇銀絡合物23的原因是由于其總體的穩(wěn)定性。在72小時的測試期 間內，該銀(I)-NHC表現(xiàn)出了抗癌活性。
如圖1所示，其顯示了 MTT數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)是在測試式23對卵巢癌細胞系NuTu-19 的抗癌活性時獲得的。特別地，還將式23的抗癌活性與確定具有抗癌活性的順鉑和先前已 專利的硫醚(thiaether)-RhCl3進行了比較。 以每孔5000個細胞將細胞接種到了 96孔培養(yǎng)板中。所有測試一式三份進行。接 種后，細胞孵育過夜，而后添加了 50 ii M的溶于完全細胞培養(yǎng)基的式23、順鉑和硫醚-RhCl3 的溶液。將細胞培養(yǎng)了 72小時，接著，添加了溶于磷酸鹽緩沖液(PBS)的MTT并再次培養(yǎng) 了4小時。然后，添加十二烷基硫酸鈉0.01M HCI(SDS)溶液，細胞孵育過夜。SDS溶液的 添加是用于溶解藍色甲臜(formazan)晶體，該晶體是通過活細胞還原MTT而形成的。然后， 即可在微板讀數(shù)儀上讀出其吸光度值。因此，吸光度值越高，細胞群落中存在的活細胞則越 多。圖1中的圖表顯示出在孵育72小時后，50iiM的式23殺死所有細胞。
如圖2-7所示，通過與已知市售的包括順鉑和卡鉑的化療藥物對比，對式23進行 了進一步的研究。如圖2和圖3所示，研究了式23、順鉑和卡鉑對生長了96個小時的A375黑 色素瘤的抗增殖效果。計算了在包括O. 5iim、1. 0iim、2. 5iim、5. 0iim、10iim、15iim、20iim 和25ym的不同濃度下的控制生長百分比和百分比平均值的標準差(SEM)。關于控制生長 百分比，可以看出，與順鉑和卡鉑相比，式23對A375黑色素瘤顯示出了最佳的生長控制效 果。 如圖4和圖5所示，研究了式23、順鉑和卡鉑對生長了96個小時的ACHN腎癌的抗
增殖效果。計算了在包括O. 5iim、1. 0iim、2. 5iim、5. 0iim、10iim、15iim、20iim和25 ii m的
不同濃度下的控制生長百分比和百分比的平均值標準差(SEM)。關于控制生長百分比，可以
看出，式23對A375黑色素瘤的生長控制效果與卡鉑相當且優(yōu)于順鉑。 如圖6和圖7所示，研究了式23、順鉑和卡鉑對生長了 96個小時的HT1376結腸
癌的抗增殖效果。計算了在包括0. 5iim、1. 0iim、2. 5iim、5. 0iim、10iim、15iim、20iim和
25ym的不同濃度下的控制生長百分比和百分比的平均值標準差(SEM)。關于控制生長百
分比，可以看出，式23對HT1376結腸癌的生長控制效果與卡鉑和順鉑相當。 術語有效量定義了進行適當治療所需的劑量。根據(jù)所使用的銀(I)金屬絡合物和
患者的生理特征，以及所治療的癌癥細胞性質和位置的不同，該劑量可有所調整。給藥方式
也可根據(jù)所治療的癌癥細胞性質和位置以及其它特征的不同而不同。 另外的銀(I)金屬絡合物則是由如式24-27所示的4，5-二氫咪唑衍生物所制備。<formula>formula see original document page 15</formula>
26 27
如式27所示，功能基團R用來改變絡合物的溶解性。在一實施方式中，該R基團 是醇。合適的醇包括乙醇和丙醇。式26中，n的值為1至200。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式24-27在有光 并且室溫的條件下在水中幾乎立即分解。還發(fā)現(xiàn)，式24-27在生理學量的氯化鈉中顯示出 較差的穩(wěn)定性。式23-26的分解可產(chǎn)生活性銀和咪唑陽離子。式24和式26經(jīng)由尾靜脈注 射在大鼠內產(chǎn)生強烈毒性。 治療方法可為但不限于靜脈注射、腹腔注射、吸入或口服。如果使用了注射法，藥 物可溶解于合適的溶劑中。通常選擇生理鹽水作為溶劑。該溶液的氯化鈉在水中的含量能 夠在0.5至1.0%的范圍內變化，這是因為在該濃度范圍的鹽水因與血槳等滲而具有生物 學意義。另一合適的溶劑為二甲基亞砜(DMS0)。其它在生物學上可接受的溶劑也可使用。 吸入法需要霧化該藥物，從而使藥物如同氣霧劑一樣被吸入?？诜ò〝z取該藥物，且藥 物的劑型為丸劑、膠囊、囊片或片劑。 將銀(I)金屬絡合物配制為納米微粒遞送系統(tǒng)可賦予多種臨床優(yōu)勢。首先，這種 配制可促使母體銀(I)金屬絡合物和活性銀陽離子緩慢地瀝濾(leaching)，從而提供活性 藥物的長效遞送。這種緩釋效果使用藥間隔延長，患者依從性增強。并且，這些粒子可被肺 泡巨噬細胞吞噬且被遞送至系統(tǒng)循環(huán)。以前的研究已表明，粒度范圍在l-5ym的聚合粒子 可被巨噬細胞吞噬，隨后則從肺表面遷移到淋巴系統(tǒng)。由于淋巴系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)緊密地連 接成一個整體，與傳統(tǒng)的全身性遞送相比，將銀(I)金屬絡合物靶向于巨噬細胞則可提供 更多的益處。如果以這種方式靶向于免疫系統(tǒng)，那么，減少劑量即成為可能，而(此較少的 劑量)產(chǎn)生與較高劑量的口服或全身型抗菌劑一樣的臨床效果，并且可以消除潛在的與劑 量相關的副作用。 在一實例中，本發(fā)明的銀(I)金屬絡合物可用于識別腫瘤相關抗原和腫瘤特異性 抗原以將治療性的和細胞毒性的藥劑劑遞送至癌組織和細胞，同時盡量減少細胞毒素劑接 觸到非癌性、健康的組織和細胞。抗體，例如可識別腫瘤相關抗原或腫瘤特異性抗原的單克
15隆抗體，可與例如鏈霉親和素(str印ravidin)絡合并被引入患者體內。抗體識別腫瘤相關 抗原且與之相關聯(lián)，因而將鏈霉親和素定位于腫瘤組織中。然后，結合有生物素的銀(I)金 屬絡合物被引入患者體內。鏈霉親和素結合生物素并將銀(I)金屬絡合物定位于腫瘤組織 上。 基于以上公開的內容，很明顯，如本文所述將包括銀金屬絡合物的金屬化合物與 生物可降解納米微粒聯(lián)合用于癌癥的治療可以實現(xiàn)上文中所設定的目標。因此，應當理解， 任何明顯的變化形式均落在本發(fā)明所要求的范圍內，在不脫離本文所公開和說明的發(fā)明精 神的前提下，可以確定具體組成元素的選擇。
權利要求
治療癌癥的化合物，該化合物含有摻合入生物可降解聚合物納米微粒的銀金屬絡合物。
2. 根據(jù)權利要求l所述的化合物，其特征在于，所述金屬絡合物為銀(I)金屬絡合物。
3. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述生物可降解聚合物納米微粒選自 聚乙醇酸、聚乳酸以及乳酸_乙醇酸的共聚物。
4. 根據(jù)權利要求3所述的化合物，其特征在于，所述聚合物納米微粒是生物可降解的。
5. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述金屬絡合物為銀(I)鹽、銀(I)大 環(huán)金屬絡合物、銀(I)N-雜環(huán)卡賓或其混合物。
6. 根據(jù)權利要求5所述的化合物，其特征在于，銀(I)鹽選自AgN03、 AgOAc、 AgSCN、 AgBF4、AgOTf和Ag2S04。
7. 根據(jù)權利要求5所述的化合物，其特征在于，所述金屬絡合物是具有式Y+AgX2—的銀 (I)鹽，其中Y選自Li+、 Na+和K+， X選自Cl—、 Br—和I—。
8. 根據(jù)權利要求5所述的化合物，其特征在于，所述銀(I)大環(huán)金屬絡合物包括<formula>formula see original document page 2</formula>其中，每一個R獨立選自質子、烷基、醚、醇、羧酸、芳基、氨基酸和肽，或不存在，Xp^和 X3獨立地是硫或氮，且當&、 X2或X3為硫時，R不存在，其中包含有碳、R卜3和X卜3的大環(huán)配 體代表L，其中Y選自N03、0Ac、SCN、BF4、0Tf、S04、Cl、Br和I，或可代表L，且當Y代表L時， 相反的陰離子則選自N03—、 OAc—、 SCN—、 BF4—、 OTf-、 S04—、 Cl—、 Br—和I—。
9.根據(jù)權利要求5所述的化合物，其特征在于，銀(I)N-雜環(huán)卡賓包括<formula>formula see original document page 2</formula>其中，&和1 2選自鹵素、質子、烷基、醚、醇、硝基、氰基和羧酸，其中1 3和1 4選自質子、 烷基、醚、醇、羧酸、芳基、氨基酸和肽，X選自N03、 0Ac、 SCN、 BF4、 OTf 、 S04、 Cl、 Br和I。
10.根據(jù)權利要求5所述的化合物，其特征在于，銀(I)N-雜環(huán)卡賓包括<formula>formula see original document page 3</formula>其中，&和R2選自鹵素、質子、烷基、醚、醇、硝基、氰基和羧酸，R3和R4選自質子、烷基、 醚、醇、羧酸、芳基、氨基酸和肽，X選自N03、 0Ac、 SCN、 BF4、 OTf 、 S04、 Cl、 Br和I。
11.根據(jù)權利要求5所述的化合物，其特征在于，銀(I)N-雜環(huán)卡賓包括<formula>formula see original document page 3</formula>其中，Rh可選自質子、烷基、醚、醇、羧酸、芳基、氨基酸和肽，X選自N03、 0Ac、 SCN、 BF4、 0Tf、S04、Cl、Br禾口 I。
12.根據(jù)權利要求5所述的化合物，其特征在于，銀(I)N-雜環(huán)卡賓包括<formula>formula see original document page 3</formula>其中，Rh可選自質子、烷基、醚、醇、羧酸、芳基、氨基酸和肽，X選自N03、 0Ac、 SCN、 BF4、 0Tf、S04、Cl、Br禾口 I。
13. —種用于治療哺乳動物中的癌細胞的方法，該方法包括步驟 給予有效量的摻合入生物可降解聚合物納米微粒的銀(I)金屬鹽。
14. 根據(jù)權利要求13所述的方法，其特征在于，所述銀(I)鹽選自Ag冊3、Ag0Ac、AgSCN、 AgBF4、AgOTf和Ag2S04。
15. 根據(jù)權利要求13所述的方法，其特征在于，所述生物可降解聚合物納米微粒選自 聚乙醇酸、聚乳酸以及乳酸_乙醇酸的共聚物。
16. —種用于治療哺乳動物中的癌細胞的方法，該方法包括步驟給予有效量的大環(huán)銀(I)絡合物，該大環(huán)絡合物包括<formula>formula see original document page 4</formula>其中，每一個R均獨立選自質子、烷基、醚、醇、羧酸、芳基、氨基酸和肽，或不存在，&、^ 和X3獨立地為硫或氮，且當&、X2或X3為硫時，R不存在，其中包含有碳、R卜3和X卜3的大環(huán) 配體代表L，其中Y選自N03、0Ac、SCN、BF4、0Tf、S04、Cl、Br和I，或可代表L，且當Y代表L 時，相反的陰離子則選自N03—、 OAc—、 SCN—、 BF4—、 0Tf—、 S04—、 Cl—、 Br—和I—。
17. 根據(jù)權利要求16所述的方法，其特征在于，所述大環(huán)絡合物摻合入生物可降解聚 合物納米微粒中。
18. 根據(jù)權利要求17所述的方法，其特征在于，所述生物可降解聚合物納米微粒選自 聚乙醇酸、聚乳酸以及乳酸-乙醇酸的共聚物。
19. 一種用于治療哺乳動物中的癌細胞的方法，該方法包括步驟 給予有效量的N-雜環(huán)銀(I)絡合物，該N-雜環(huán)絡合物包括<formula>formula see original document page 4</formula>其中，&和R2選自鹵素、質子、烷基、醚、醇、硝基、氰基和羧酸，R3和R4選自質子、烷基、 醚、醇、羧酸、芳基、氨基酸和肽，X選自N03、 0Ac、 SCN、 BF4、 OTf 、 S04、 Cl、 Br和I。
20. 根據(jù)權利要求19所述的方法，其特征在于，大環(huán)絡合物摻合入生物可降解聚合物 納米微粒中。
21. 根據(jù)權利要求20所述的方法，其特征在于，所述生物可降解聚合物納米微粒選自 聚乙醇酸、聚乳酸以及乳酸-乙醇酸的共聚物。
22. —種用于治療哺乳動物中的癌細胞的方法，該方法包括步驟 給予有效量的N-雜環(huán)銀(I)絡合物，該N-雜環(huán)絡合物包括<formula>formula see original document page 4</formula>其中，&和R2選自鹵素、質子、烷基、醚、醇、硝基、氰基和羧酸，R3和R4選自質子、烷基、 醚、醇、羧酸、芳基、氨基酸和肽，X選自N03、 0Ac、 SCN、 BF4、 OTf 、 S04、 Cl、 Br和I。
23.根據(jù)權利要求22所述的方法，其特征在于，大環(huán)絡合物摻合入生物可降解聚合物納米微粒中。
24. 根據(jù)權利要求23所述的方法，其特征在于，所述生物可降解聚合物納米微粒選自聚乙醇酸、聚乳酸以及乳酸_乙醇酸的共聚物。
25. —種用于治療哺乳動物中的癌細胞的方法，該方法包括步驟給予有效量的N-雜環(huán)銀(I)絡合物，該N-雜環(huán)絡合物包括<formula>formula see original document page 5</formula>其中，Rh可選自質子、烷基、醚、醇、羧酸、芳基、氨基酸和肽，X選自N03、 0Ac、 SCN、 BF4、0Tf、S04、Cl、Br禾口 I。
26. 根據(jù)權利要求25所述的方法，其特征在于，大環(huán)絡合物摻合入生物可降解聚合物納米微粒中。
27. 根據(jù)權利要求26所述的方法，其特征在于，所述生物可降解聚合物納米微粒選自聚乙醇酸、聚乳酸以及乳酸-乙醇酸的共聚物。
28. —種用于治療哺乳動物中的癌細胞的方法，該方法包括步驟給予有效量的N-雜環(huán)銀(I)絡合物，該N-雜環(huán)絡合物包括<formula>formula see original document page 5</formula>其中，Rh可選自質子、烷基、醚、醇、羧酸、芳基、氨基酸和肽，X選自N03、 0Ac、 SCN、 BF4、0Tf、S04、Cl、Br禾口 I。
29. 根據(jù)權利要求28所述的方法，其特征在于，大環(huán)絡合物摻合入生物可降解聚合物納米微粒中。
30. 根據(jù)權利要求29所述的方法，其特征在于，所述生物可降解聚合物納米微粒選自聚乙醇酸、聚乳酸以及乳酸-乙醇酸的共聚物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于治療癌癥的化合物，該化合物含有具有預定特征的金屬絡合物，且其可摻合入聚合物納米微粒或其他遞送系統(tǒng)以遞送該金屬絡合物使其作用于腫瘤細胞。其中，金屬絡合物用于治療癌癥，所述金屬絡合物為銀(I)鹽、銀(I)大環(huán)金屬絡合物、銀(I)N-雜環(huán)卡賓或其混合物。本發(fā)明還提供了一種銀(I)大環(huán)金屬絡合物和一種銀(I)N-雜環(huán)卡賓以及治療哺乳動物中的癌細胞的方法，該方法包括例如通過將材料摻合入生物可降解的聚合物納米微粒中而給予有效量的銀(I)金屬鹽的步驟。
文檔編號C07F1/08GK101754763SQ200880025097
公開日2010年6月23日 申請日期2008年5月29日 優(yōu)先權日2007年5月31日
發(fā)明者D·A·梅德維茨, K·欣迪, W·J·楊斯 申請人:阿克倫大學