專利名稱：一種厄他培南中間體、含其的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種厄他培南中間體、含其的組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
厄他培南(Ertapenem，結(jié)構(gòu)式如式1)，化學(xué)名為(4R，5R，6S) _3_[ (3S， 5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲?；鵠吡咯烷-3-基]硫-6_[(1R)-1-羥乙基]-4-甲 基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-2-甲酸，為美國默克公司和阿斯利康公司共 同開發(fā)的新型廣譜碳青霉烯類抗生素，對包括革蘭陽性菌與陰性需氧菌和厭氧菌均具有良 好的抗菌活性。 厄他培南是由式2所示的厄他培南中間體經(jīng)脫保護反應(yīng)制得。 Np代表丫釓 和P2代表羧基保護基，P3代表羧基保護基、H或Na?；衔?通常是以碳青霉烯母核3和厄他培南側(cè)鏈4為原料在堿存在下通過縮合 反應(yīng)進行制備，合成路線如流程1所示 流程1US 5，478，820A公開了 P:、P2和P3均為烯丙基和P!、P2為對硝基芐基(下文稱為 PNB)、P3為烯丙基的化合物2及其制備方法。US 6504027B1記載了以碳青霉烯母核3 為PNB)和厄他培南側(cè)鏈4 (Np為
fj, ，&為 為原料經(jīng)縮合、氫化脫保護一鍋煮反應(yīng)制得厄他培南鈉的方法。W0 cf
02/057266和W0 03/026572也進行了類似方法的報道。W0 98/02439報道了 P:、P2均為PNB，P3為H的化合物2的制備方法，是以碳青霉 烯母核3 (Pi為PNB)和厄他培南側(cè)鏈4 (P2為PNB，P3為H)為反應(yīng)原料在二異丙基胺等堿存 在下進行，轉(zhuǎn)化率> 98%，但對反應(yīng)后處理過程及產(chǎn)品情況沒有進行報道。W0 2008/062279報道了 P:、P2均為PNB, P3為H或Na的化合物2的制備方法。其 中，P3為H時化合物2后處理方法，是將反應(yīng)液倒入pH為7的緩沖液或水中，或pH為7的 緩沖液(或水)和乙酸乙酯的混合液中，再經(jīng)后續(xù)處理得到化合物2。前一種方法容易造成 產(chǎn)品的粘結(jié)，后處理困難，所得產(chǎn)品純度差(90%以下)；后一種方法不能得到固體產(chǎn)品，且 需要用到有機溶媒，不利于環(huán)保。該專利申請沒有公開產(chǎn)品的理化性質(zhì)，也未對產(chǎn)品進行結(jié) 構(gòu)確證。該專利申請還報道了 P3為Na的化合物2的制備方法及其無定形形態(tài)，鈉源的引 入增加了后續(xù)反應(yīng)中無機鹽總量，后處理難度增大，不利于產(chǎn)品的結(jié)晶。因此，現(xiàn)有技術(shù)中對P3為H的化合物2的理化性質(zhì)沒有進行任何報道，通過現(xiàn)有 技術(shù)也不能得到高純度的P3為H的化合物2。換句話說，通過現(xiàn)有技術(shù)不能得到能夠進行 結(jié)構(gòu)確證和理化性質(zhì)測定的P3為H的化合物2。

發(fā)明內(nèi)容
出人意料的，本發(fā)明人在對厄他培南的研究中得到了高純度的、易于儲存的無定 形形態(tài)的式2a所示的厄他培南中間體，且所采用方法簡單可行、利于產(chǎn)業(yè)化。因此，本發(fā)明一方面公開了一種如式2a所示的厄他培南中間體、優(yōu)選地?zé)o定形形 態(tài)的如式2a所示的厄他培南中間體 其中，Np代表？ 或 Pi和P2代表羧基保護基。所述羧基保護基選自取代或無取代的烯丙基、取代或無取代的芐基、取代乙基、 取代硅烷基、芳環(huán)取代的甲基、取代或無取代的苯基、丙酮基和叔丁基，以及本領(lǐng)域技術(shù)人 員所了解的其它適合羧基的保護基。優(yōu)選的取代烯丙基為2-氯代烯丙基。優(yōu)選的取代芐基選自硝基取代的芐基、甲氧基取代的芐基。優(yōu)選的硝基取代的芐基為對硝基芐基。優(yōu)選的取代乙基選自2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2_(三甲硅烷基)乙基。優(yōu)選的芳環(huán)取代的甲基選自2_萘甲基、二苯甲基、三苯甲基、4-吡啶基甲基。優(yōu)選的取代硅烷基選自三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基。優(yōu)選的取代苯基為對甲基苯基。優(yōu)選的，所述式2a所示的厄他培南中間體包括(4R，5R，6S) _3_ [ (3S，5S) _5_ [ (3_羧基苯基)氨基甲?；鵠_N_對硝基芐氧羰 基-吡咯烷-3-基]硫-6_[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3. 2.0] 庚-2-烯-2-甲酸對硝基芐基酯(4R，5R，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]鹽酸吡咯烷_3_基] 硫-6_[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-2-甲酸對硝
基芐基酯(4R，5R，6S) _3_ [ (3S，5S) _5_ [ (3_羧基苯基)氨基甲酰基]_N_鄰硝基芐氧羰 基-吡咯烷-3-基]硫-6_[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3. 2.0] 庚-2-烯-2-甲酸鄰硝基芐基酯(4札5札65)-3-[(35，5幻-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]_N_對甲氧基芐氧羰基-吡咯烷-3-基]硫-6_[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3. 2.0] 庚-2-烯-2-甲酸對甲氧基芐基酯(4R，5R，6S) _3_ [ (3S，5S) _5_ [ (3_羧基苯基)氨基甲?；鵠_N_烯丙氧羰基-吡咯 烷-3-基]硫-6- [ (1R) -1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-2-甲 酸烯丙基酯(4R，5R，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲?；鵠-N-2，2，2_ 三氯乙氧 羰基-吡咯烷-3-基]硫-6_[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3. 2.0] 庚-2-烯-2-甲酸(2，2，2-三氯乙基)酯(4R，5R，6S)-3-[(3S，5S)-5_[(3-羧基苯基)氨基甲?；鵠_N_ 二苯甲氧羰 基-吡咯烷-3-基]硫-6_[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3. 2.0] 庚-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯(4札51 ，65)-3-[(35，55)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲?；鵠_N_三甲基硅烷氧羰 基-吡咯烷-3-基]硫-6_[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3. 2.0] 庚-2-烯-2-甲酸三甲基硅烷基酯(4R，5R，6S) _3_ [ (3S，5S) _5_ [ (3_羧基苯基)氨基甲酰基]_N_叔丁氧羰基-吡咯 烷-3-基]硫-6- [ (1R) -1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-2-甲 酸叔丁基酯。更優(yōu)選的，所述式2a所示的厄他培南中間體包括(4R，5R，6S) _3_ [ (3S，5S) _5_ [ (3_羧基苯基)氨基甲?；鵠_N_對硝基芐氧羰 基-吡咯烷-3-基]硫-6_[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3. 2.0] 庚-2-烯-2-甲酸對硝基芐基酯(4R，5R，6S)-3-[(3S，5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲?；鵠鹽酸吡咯烷_3_基] 硫-6_[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-2-甲酸對硝
基芐基酯本發(fā)明的另一方面提供了一種式2a所示的厄他培南中間體、特別地?zé)o定形形態(tài) 的式2a所示的厄他培南中間體的制備方法，該方法是以式3所示的碳青霉烯母核和式4a 所示的厄他培南側(cè)鏈為原料進行縮合反應(yīng)，其特征在于反應(yīng)完后，將反應(yīng)液倒入酸的水溶 液中，得式2a化合物固體。本發(fā)明的厄他培南側(cè)鏈4a具有如下的結(jié)構(gòu)式 其中，Np代表
代表羧基保護基。碳青霉烯母核3的制備方法例如公開在J. Am. Chem. Soc. 1980，102，6161-6163中。上述文獻的內(nèi)容在此引入作為參考。厄他培南側(cè)鏈4a的制備方法例如公開在W0 98/02439和J. Org. Chem. 2002,67, 4771-4776中。上述文獻的內(nèi)容在此引入作為參考。所述酸選自無機酸、有機酸或其任意組合，它們以任何合適的濃度存在。優(yōu)選的無機酸選自鹽酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉或其任意 組合。更優(yōu)選的無機酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、磷酸二氫鈉或其任意組合。在一種進一步優(yōu)選的實施方案中，所述無機酸是鹽酸。在一種進一步優(yōu)選的實施方案中，所述無機酸是硫酸。在一種進一步優(yōu)選的實施方案中，所述無機酸是磷酸。優(yōu)選的有機酸選自甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、乙二酸、氯乙 酸、三氯乙酸、三氟乙酸或其任意組合。更優(yōu)選的有機酸選自乙酸、對甲苯磺酸或其任意組合。所述酸的水溶液的濃度為pH 2 6。優(yōu)選的酸的水溶液的濃度為pH 2 5。更優(yōu)選的酸的水溶液的濃度為pH 2. 5 4. 5。更進一步優(yōu)選的酸的水溶液的濃度為pH 2. 5 4。最優(yōu)選的酸的水溶液的濃度為pH 3 4。本發(fā)明的另一方面提供了一種組合物，所述組合物包括至少95%、至少96%、至 少97%、至少98%或至少99%的如式2a所示的厄他培南中間體、優(yōu)選地?zé)o定形形態(tài)的如式 2a所示的厄他培南中間體和余量的雜質(zhì)。所述雜質(zhì)包括未反應(yīng)完的厄他培南側(cè)鏈4a、原料 及產(chǎn)品的降解產(chǎn)物等。本發(fā)明方法的后處理過程所用溶劑為水，避免了有機溶劑的使用，經(jīng)濟環(huán)保；所得 產(chǎn)物為游離酸狀態(tài)，從而減少了無機鹽的引入，利于后續(xù)反應(yīng)的處理；所得產(chǎn)物為無定形形 態(tài)，固體純度高，流散性好，易于儲存，有利于后續(xù)脫保護反應(yīng)的進行。


圖1為本發(fā)明實施例1所得的化合物2a的粉末X-射線衍射譜圖。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但這些實施例不對本發(fā)明構(gòu)成任何限 制。下列實施例分析儀器型號及測定條件如下1、粉末X-射線衍射分析儀器日本Rigaku D/max-2550粉末X_射線衍射儀掃描條件從5.0 度 / 到 80 度 / 步長 0.02 度 / 用時 0. 12 (sec)，Cu (40KV，150mA)， I (max) 282 (最強峰強 I = 282 (每秒計數(shù) counts per sec))2、HPLC 分析儀器AgilentllOOSeries
色譜柱:Gemini C18 (5 u ,250X 4. 6mm)測定條件檢測波長230nm，流動相0.05%磷酸-乙腈=40 60 (v/v)3、H_NMR 分析儀器瑞士布魯克AVANCE 11500MHz核磁分析儀測定溶劑氘代二甲亞砜(DMS0-d6)4、MS 分析儀器美國AB公司API4000液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀質(zhì)譜條件正離子全掃描模式(ESI離子源)，分子量范圍100-1500amu，簾氣 (CUR) :25L/min，鞘氣(Gsl) :35L/min，輔助氣(Gs2) :45L/min，源電壓(IS) :5000 伏，源溫 度500°C，解簇電壓(DP) :40伏，碰撞池入口電壓(EP) :10伏流動相條件2mmol/L醋酸銨含0. 5%甲酸水溶液甲醇=50 50 (v/v)除特別說明以外，以上測定按廠商推薦程序進行。實施例INp代表
，Pi、P2均為PNB的化合物2a的制備將碳青霉烯母核3 (P1為PNB) 36. 0g (0. 0605mmol)溶于300ml DMF中，加入厄 他培南側(cè)鏈4a (P2為PNB) 26. 7g(0. 0599mol)，在_35 °C條件下緩慢滴加二異丙基乙基胺 9.4g(0.0727mol)，攪拌下反應(yīng)。反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液加入到鹽酸水溶液(pH = 4)中，過 濾，得白色或類白色粉末狀固體46. 6g，收率98.5%，HPLC純度為98.2%。將所得固體 進行粉末X-射線衍射，所得結(jié)果顯示為無定形形態(tài)。圖1為產(chǎn)物的粉末X-射線衍射譜 圖。H-WR(DMS0-d6) 8 1. 18(d,3H) ； 1.20(d，3H) ； 1. 95 (m, 1H) ；2.81(m，lH) ；3. 18-3. 47 (m, 3H) ；3. 60-4. 50(m,6H) ；5. 04-5. 44(m,5H) ；7. 30-8. 30 (m, 12H) ； 10. 27 (d，1H)。MS: 788. 9(M-1) ,812. 7(M+Na)。實施例2Pi為PNB，Np為
的化合物2a的制備參照實施例1制備方法，將原料改為Pi為PNB的碳青霉烯母核3和Np為
的厄他培南側(cè)鏈4a，得白色或類白色粉末狀固體38. 4g，收率98. 3%，HPLC純度為
98.0%。將所得固體進行粉末X-射線衍射，所得結(jié)果顯示為無定形形態(tài)。MS :645.2(M-1), 669. 1 (M+Na)。實施例3 9Np代表
，Pp P2為其它保護基的化合物2a的制備參照實施例1制備方法，將原料改為P” P2均為鄰硝基芐基、對甲氧基芐基、烯丙 基、2，2，2_三氯乙基、二苯甲基、三甲基硅烷基、叔丁基的碳青霉烯母核3和厄他培南側(cè)鏈 4a，實驗結(jié)果見表1。表1實施例3 9的實驗結(jié)果
9 結(jié)論不同保護基的碳青霉烯母核3和厄他培南側(cè)鏈4a參照本發(fā)明方法進行縮合 反應(yīng)，均能得到無定形形態(tài)的固體。實施例10 17不同濃度的酸對產(chǎn)品的影響參照實施例1制備方法，將鹽酸水溶液濃度改為pH分別為2、2. 5、3、3. 5,4. 5、5、 5. 5和6，實驗結(jié)果見表2。表2實施例10 17的實驗結(jié)果 結(jié)論鹽酸水溶液的pH值為2 5時，產(chǎn)品收率、純度均在97%以上，為反應(yīng)較佳 酸濃度；鹽酸水溶液的PH值為2. 5 4. 5時，產(chǎn)品收率、純度在98%以上。實施例18 22不同種類的酸對產(chǎn)品的影響參照實施例1制備方法，將鹽酸水溶液改為硫酸、磷酸、磷酸二氫鈉、乙酸和對甲 苯磺酸，實驗結(jié)果見表3。表3實施例18 22的實驗結(jié)果 結(jié)論不同種類的無機酸和有機酸均可用于本發(fā)明，所得產(chǎn)品收率和純度在96% 以上。對比例相關(guān)專利W02008062279中關(guān)于化合物2￡1們、己均為PNB)的實施例的實 驗結(jié)果對比例1W02008062279實施例1的實驗結(jié)果 將厄他培南側(cè)鏈4a (Np代表T ，P2*PNB)8. 3g溶于30mL DMF中，加入碳青
霉烯母核S^SPNBUOg，-30°c下加入二異丙基乙基胺(DIPEA)5.4g，攪拌，反應(yīng)完全后， 加入60mL THF稀釋，再將反應(yīng)液倒入pH = 7的緩沖溶液和300mL乙酸乙酯的混合液中，分 液，濾液用食鹽水洗滌，再用活性碳處理后，于40°C減壓濃縮去除溶劑，濃縮物加50mL乙酸 乙酯攪拌，不能析出固體。對比例2W02008062279實施例3的實驗結(jié)果將厄他培南側(cè)鏈4a (Np代表T ，P2*PNB)8. 3g溶于30mL DMF中，加入碳青
霉烯母核S^SPNBUOg，-30°c下加入二異丙基乙基胺(DIPEA)5.4g，攪拌，反應(yīng)完全后， 將反應(yīng)液倒入水中，攪拌，結(jié)果生成物粘結(jié)成團，抽濾，所得固體難于洗滌。將所得固體進行 干燥，測得HPLC純度為86%。用多種溶劑系統(tǒng)如酯、酮、鹵代烴、烷烴、芳香烴、醇、醚、非質(zhì) 子性溶劑、水等中一種或多種進行重結(jié)晶，均不能析出固體。結(jié)論由對比例1和對比例2實驗結(jié)果可知，通過W02008062279實施例1和實施 例3公開的制備方法不能得到固體或所得固體純度差，不利于儲存，且不能用來進行結(jié)構(gòu) 確證。
1權(quán)利要求
無定形形態(tài)的式2a所示的厄他培南中間體其中，Np代表P1和P2代表羧基保護基。FSA00000106394000011.tif,FSA00000106394000012.tif
2.權(quán)利要求1的厄他培南中間體，其中羧基保護基選自取代或無取代的烯丙基，優(yōu) 選2-氯代烯丙基；取代或無取代的芐基，優(yōu)選硝基取代的芐基、甲氧基取代的芐基；取代乙 基，優(yōu)選2，2，2_三氯乙基、2-溴乙基、2-(三甲硅烷基)乙基；取代硅烷基，優(yōu)選三甲基硅烷 基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基；芳環(huán)取代的甲基，優(yōu)選2-萘甲基、二苯甲 基、三苯甲基、4-吡啶基甲基；取代或無取代的苯基，優(yōu)選對甲基苯基；丙酮基；叔丁基。
3.權(quán)利要求1的厄他培南中間體，其中Np為 且Pi和&均為對硝基芐基、鄰硝 基芐基、對甲氧基芐基、烯丙基、2，2，2-三氯乙基、二苯甲基、三甲基硅烷基、叔丁基，更優(yōu)選 地Pi和P2均為對硝基芐基。
4.權(quán)利要求1的厄他培南中間體，其中Np為 為對硝基芐基、鄰硝基芐基、 對甲氧基芐基、烯丙基、2，2，2-三氯乙基、二苯甲基、三甲基硅烷基、叔丁基，更優(yōu)選地Pi為 對硝基芐基。
5.一種制備式2a所示的厄他培南中間體的方法， 其中，Np代表T 或[j2 ， COOP2C1 P和P2代表羧基保護基，該方法包括以式3所示的碳青霉烯母核 其中Pi代表羧基保護基， 和式4a所示的厄他培南側(cè)鏈 其中，Np代表 p2代表羧基保護基，為原料進行縮合反應(yīng)，其特征在于反應(yīng)完后，將反應(yīng)液倒入酸的水溶液中。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述酸選自無機酸、有機酸或其任意組合， 它們以任何合適的濃度存在。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述酸選自鹽酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、乙二酸、氯乙酸、三氯 乙酸、三氟乙酸。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、磷酸二氫鈉、 乙酸、對甲苯磺酸。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述酸是鹽酸。
10.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述酸是硫酸。
11.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述酸是磷酸。
12.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于酸的水溶液濃度為pH2 6、優(yōu)選pH2 5、更優(yōu)選pH 2. 5 4. 5、進一步更優(yōu)選pH 2. 5 4、最優(yōu)選pH 3 4。
13.一種組合物，所述組合物包括至少95%、至少96%、至少97%、至少98%的如權(quán)利 要求1中所述的式2a所示的厄他培南中間體和余量的雜質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式2a所示的厄他培南中間體及其制備方法，其中，Np代表或P1和P2代表羧基保護基。通過本發(fā)明方法制得的化合物2a固體形態(tài)為無定形。本發(fā)明還涉及一種包括至少95％的式2a所示的厄他培南中間體的組合物。
文檔編號C07D477/06GK101875665SQ20101017398
公開日2010年11月3日 申請日期2010年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月30日
發(fā)明者于秀芹, 史穎, 呂健, 李坤, 謝贊, 趙學(xué)斌 申請人:石藥集團中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司