專利名稱：三氟甲基芳基锍鹽在金屬引發(fā)下對雜環(huán)化合物的三氟甲基化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在還原性金屬的引發(fā)下，三氟甲基芳基锍鹽對芳香雜環(huán)化合物進行三 氟甲基化的一種新方法。
背景技術(shù)：
芳香雜環(huán)化合物由于具有較強的生物活性而倍受藥物化學(xué)家和生物化學(xué)家關(guān) 注。目前已知的用于臨床的藥物絕大多數(shù)都是含雜原子的。將三氟甲基引入芳香雜環(huán)化 合物后，由于氟原子的特殊穩(wěn)定性和較強的親酯性，使得芳香雜環(huán)化合物表現(xiàn)出更強的 生物活性(Modern Fluoroorganic Chemistry :Synthesis, Reactivity, Applications, ffiley-VCH,2004 ；Chem. Soc. Rev.，2008，37，320)。因此采用簡便有效的方法制備三氟甲基 取代的芳香雜環(huán)化合物有利于篩選更多高活性的分子。然而，芳香雜環(huán)化合物的三氟甲基 化一直是困惑我們的一個科學(xué)問題。除了少數(shù)雜環(huán)化合物能在特殊條件下直接實現(xiàn)三氟甲 基化以外，大多數(shù)雜環(huán)底物是很難成功的。目前向有機分子中引入三氟甲基的方法主要有以下三種親電三氟甲基化，親核 三氟甲基化和自由基引發(fā)的三氟甲基化(Chem. Rev.，1996，96，1757 J. Fluorine Chem.， 2007，128，975)。親電三氟甲基化是利用親電三氟甲基化試劑，如三氟甲基芳基锍鹽，三氟 甲基芳基碘鹽，對富電子體系進行直接的三氟甲基化(J.Am. Chem. Soc. , 1993,115, 2156)； 而親核三氟甲基化則是利用能產(chǎn)生三氟甲基負離子的前體，如HCF3, FSO2CF2CO2CH3, TMSCF3 等，經(jīng)引發(fā)在特定條件下對缺電子體系進行加成或取代，從而實現(xiàn)三氟甲基化(J.Org. Chem.，1991，56，2 J. Chem. Soc.，Chem. Commun.，1989，705 ；Chem. Rev.，1997，97，757)。它 們雖然對非雜環(huán)體系能取得較好的效果，但是對含雜原子的芳環(huán)，尤其是含氮原子的芳環(huán)， 是很難實現(xiàn)三氟甲基化的。自由基引發(fā)的三氟甲基化常常由于其較差的反應(yīng)選擇性，較高 的反應(yīng)溫度或較強的UV引發(fā)能而很少被采用。因此，發(fā)展一種新的方法對芳香雜環(huán)化合物 進行三氟甲基化是非常有意義的。經(jīng)過探索，我們發(fā)現(xiàn)三氟甲基芳基锍鹽在還原性金屬的作用下產(chǎn)生的三氟甲基金 屬配合物，與鹵素取代的雜環(huán)化合物反應(yīng)，可以溫和地生成三氟甲基取代的雜環(huán)化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備三氟甲基取代的雜環(huán)化合物的方法。本發(fā)明通過拓展三氟甲基芳基锍鹽的新用途，制備三氟甲基取代的雜環(huán)化合物。本發(fā)明提供了一條對雜環(huán)化合物進行三氟甲基化的新方法。該方法利用金屬還原 三氟甲基芳基锍鹽產(chǎn)生的三氟甲基金屬配合物，與鹵素取代的雜環(huán)化合物反應(yīng)，生成三氟 甲基化的雜環(huán)化合物。本發(fā)明所述的方法，其特征是所述的三氟甲基芳基锍鹽在金屬引發(fā)下對雜環(huán)化合 物進行的三氟甲基化反應(yīng)是在極性有機溶劑中，除水除氧或不除水不除氧的條件下進行
4的，所述的金屬與锍鹽的投料比推薦為(0.1 5) 1，所述的锍鹽與鹵素取代的雜環(huán)化合 物的摩爾比推薦為(1 5) 1，反應(yīng)溫度推薦為0 120°C，反應(yīng)時間推薦為2 30h。本發(fā)明所述的金屬推薦為Cu，Zn，Mg，Ni，Mn，F(xiàn)e，Hg、Cd、Pd，Ag，所述的三氟甲基
權(quán)利要求
一種對雜環(huán)化合物進行三氟甲基化的方法，其特征是利用金屬還原三氟甲基芳基锍鹽產(chǎn)生三氟甲基金屬配合物，然后與鹵素取代的雜環(huán)化合物反應(yīng)2～30h生成三氟甲基化的雜環(huán)化合物；所述的三氟甲基化反應(yīng)是在極性有機溶劑中和0～120℃，除水除氧或不除水不除氧的條件下進行的；所述的金屬與锍鹽的摩爾比為(0.1～5)∶1；所述的锍鹽與鹵代雜環(huán)化合物的摩爾比為(1～5)∶1；所述的金屬選自Cu、Zn、Mg、Ni、Mn、Fe、Hg、Cd、Pd或Ag；所述的三氟甲基芳基锍鹽為或其中R1和R2分別選自H、F、Cl、CH3、OCF3、NO2或OCH3；X為SbF6或OTf；R1和R2分別位于硫原子的鄰位或?qū)ξ?，并且?dāng)R1、R2為NO2時，R1和R2位于硫原子的間位；R3和R4分別選自H、NO2或[SO3] ，Y為BF4或OTf；R5為苯基或環(huán)丙基；Tf為三氟甲磺酰基。FSA00000257256500011.tif,FSA00000257256500012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的極性有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺， N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺或1，4_ 二 氧六環(huán)中的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的鹵素取代的雜環(huán)化合物是由相應(yīng)的雜 環(huán)化合物經(jīng)鹵化反應(yīng)制備的，所用的鹵化試劑為I2、Br2、ICl、NIS、NBS、KI或者HIO3與KI ； 鹵化反應(yīng)所用的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈或1， 4-二氧六環(huán)中至少一種，鹵化反應(yīng)所用的溫度為-20 100°C，所用的雜環(huán)化合物與鹵化試 劑的投料比為1 (1 5)，反應(yīng)時間為0. 1 30h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項所述的方法，其特征是所述的雜環(huán)化合物為含雜原子的 五到十二元雜環(huán)化合物或取代基R6取代的含雜原子的五到十二元雜環(huán)化合物，所述的雜原 子為N、0、S、P、As、Se或B，所述的取代基R6是上述含雜原子的五到十二元雜環(huán)化合物的 芳香環(huán)上的單取代、二取代、三取代或四取代的如下基團鹵素、苯基、苯并基、三苯基甲基、 C1 C6的烷基、C1 C4的烷氧基或COOCMe3,取代基R6位于上述含雜原子的五到十二元雜 環(huán)化合物的芳香環(huán)上任意的H的位置。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征是所述的雜環(huán)化合物為ArH，所述的鹵素取代的 雜環(huán)化合物為ArX ；X為碘原子或溴原子；所述的三氟甲基化的雜環(huán)化合物為ArCF3 ；所述的Ar代表如下基團或取代基R6取代的如下基團
6.據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是所述的Ar代表-
全文摘要
本發(fā)明涉及一種三氟甲基芳基锍鹽對雜環(huán)化合物進行三氟甲基化的新方法。該方法利用金屬還原三氟甲基芳基锍鹽產(chǎn)生三氟甲基金屬配合物，然后與含鹵素的雜環(huán)化合物反應(yīng)，最終生成三氟甲基化的雜環(huán)產(chǎn)物。采用該方法對雜環(huán)化合物進行三氟甲基化，不僅操作簡單，反應(yīng)條件溫和，而且?guī)缀跄芤远康漠a(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。
文檔編號C07D249/08GK101973829SQ20101027275
公開日2011年2月16日 申請日期2010年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月2日
發(fā)明者張成潘, 肖吉昌 申請人:中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所