專利名稱：丙酮酸激酶m2調(diào)節(jié)劑、治療組合物和相關(guān)使用方法
丙酮酸激酶M2調(diào)節(jié)劑、治療組合物和相關(guān)使用方法
背景技術(shù)：
癌細(xì)胞主要依賴糖酵解來產(chǎn)生用于脂質(zhì)和核苷酸的生物合成的細(xì)胞能量和生物化學(xué)中間體，同時(shí)成年組織中的大部分“正?！奔?xì)胞利用有氧呼吸作用。癌細(xì)胞和正常細(xì)胞之間的細(xì)胞代謝的該基本差異(稱為Warburg作用)已經(jīng)被開發(fā)用于診斷目的，但是仍未開發(fā)用于治療益處。丙酮酸激酶(PK)是在糖酵解過程中將磷酸烯醇丙酮酸酯轉(zhuǎn)化為丙酮酸酯的代謝酶。在哺乳動(dòng)物中存在四種I3K同工型L和R同工型在肝臟和紅細(xì)胞中表達(dá)，Ml同工型在大部分成年組織中表達(dá)，并且M2同工型是在胚胎發(fā)育過程中表達(dá)的Ml的剪接變體。所有腫瘤細(xì)胞專門地表達(dá)胚胎M2同工型。PK的Ml和M2同工型之間的已知差別是M2是低活性酶，其通過上游糖酵解中間體果糖-1，6-雙磷酸酯(FBP)依賴別構(gòu)激活，而Ml本質(zhì)上是活性酶。所有腫瘤細(xì)胞專門地表達(dá)丙酮酸激酶的胚胎M2同工型，表明PKM2是癌癥療法是潛在靶點(diǎn)。PKM2也在脂肪組織和激活的T-細(xì)胞中表達(dá)。因此，PKM2的調(diào)節(jié)(例如抑制或激活)可有效地用于治療例如肥胖癥、糖尿病、自身免疫病癥和增殖依賴性疾病，例如良性前列腺增生(BPH)。丙酮酸激酶的目前調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)不是選擇性的，從而使得難以治療和丙酮酸激酶功能相關(guān)的疾病。另外，磷酸酪氨酸肽結(jié)合PKM2導(dǎo)致FBP從PKM2的離解，并且PKM2從活性四聚體形式至非活性形式的構(gòu)型改變。結(jié)合PKM2并且確認(rèn)將酶鎖定為活性的化合物將導(dǎo)致PKM2(其是使來自糖酵解的生物化學(xué)中間體改變至核苷酸和脂質(zhì)的生物合成方向所需要的)的變構(gòu)失去控制。因此，PKM2的激活還可以抑制癌細(xì)胞、激活的免疫細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的生長和增殖。持續(xù)需要疾病例如癌癥、糖尿病、肥胖癥、自身免疫病癥、增殖依賴性疾病(例如， BPH)、以及和丙酮酸激酶(例如，PKM2)功能有關(guān)的其他疾病的新型療法。發(fā)明概述本文描述調(diào)節(jié)丙酮酸激酶M2 (PKM2)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物和水合物，例如調(diào)節(jié)PKM2的化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明的化合物的組合物和藥物試劑盒，以及這些組合物和試劑盒在治療相關(guān)于丙酮酸激酶功能(例如，PKM2功能)的疾病和病癥的方法中的用途，包括例如癌癥、糖尿病、肥胖癥、自身免疫病患和良性前列腺增生 (BPH)。在一個(gè)方面，本發(fā)明的特征為式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.選自式(Ia)-(Iff)中的一種的化合物:
2.選自式(II)的化合物
3.選自式(VI)的化合物
4.選自式(VII)的化合物
5.選自式(Va)的化合物
6.式(I)的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療癌癥的藥物中的用途
7.權(quán)利要求6所述的用途，其中所述化合物是式(II)的化合物
8.權(quán)利要求6所述的用途，其中所述化合物是式(III)的化合物
9.權(quán)利要求6所述的用途，其中所述化合物是式(IV)的化合物
10.權(quán)利要求6所述的用途，其中所述化合物是式(V)的化合物
11.權(quán)利要求6所述的用途，其中所述化合物是式(VI)的化合物
12.式(VII)的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療癌癥的醫(yī)用藥物中的用途
13.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求6所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽。
14.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求12所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽。
15.一種治療癌癥的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效量的式(I)的化合物
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是式(II)的化合物
17.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是式(III)的化合物
18.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是式(IV)的化合物
19.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是式(V)的化合物
20.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是式(VI)的化合物
21. 一種治療癌癥的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效量的式(VII)的化合物
全文摘要
本文描述了包含調(diào)節(jié)丙酮酸激酶M2(PKM2)的化合物的組合物。此外，本文還描述使用調(diào)節(jié)PKM2的化合物在治療癌癥中的方法。
文檔編號(hào)C07D409/04GK102448951SQ201080022958
公開日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2010年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月6日
發(fā)明者F·G·薩利圖如, J·O·撒德斯 申請(qǐng)人:安吉奧斯醫(yī)藥品有限公司