專利名稱：用于治療bcl-2蛋白相關(guān)疾病的abt-263晶體形式和溶劑化物的制作方法
用于治療BCL-2蛋白相關(guān)疾病的ABT-263晶體形式和溶劑化物本申請(qǐng)要求2009年9月20日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)61/244，051的優(yōu)先權(quán)權(quán)益。交叉引用包括與本申請(qǐng)相關(guān)的主題的下列未決美國申請(qǐng)系列號(hào)12/770，112，標(biāo)題“凋亡促進(jìn)劑的液體制劑(Lipid formulation of apoptosis promoter)” ；系列號(hào)12/770，174,標(biāo)題“凋亡促進(jìn)劑的穩(wěn)定化液體制劑(Stabilized lipid formulation ofapoptosis promoter)”；系列號(hào) 12/770，205，標(biāo)題“ABT-263 的固體口服制劑(Solid oralformulation of ABT-263)”;和系列號(hào)12/770，299，標(biāo)題“用于凋亡促進(jìn)劑口服施用的制劑(formulation for oral administration of apoptosis promoter)，，,它們都于 2010 年 4月29日提交。將上面每個(gè)申請(qǐng)的全部公開內(nèi)容并入本文中作為參考。 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及凋亡-促進(jìn)劑ABT-263、其固態(tài)形式及包含這種固態(tài)形式和/或用這種固態(tài)形式制備的制劑、和其用于治療疾病的方法，該疾病以抗凋亡Bcl-2家族蛋白的超表達(dá)為特征。更特別地，本發(fā)明涉及ABT-263的晶體形式，例如，在制備用于給予需要其的受試者ABT-263的藥物組合物中用作活性藥物組分(API)。
背景技術(shù)：
凋亡的逃避是癌癥的特點(diǎn)(Hanahan & Weinberg (2000) CeU 100:57-70)。癌細(xì)胞必須克服由細(xì)胞應(yīng)激所造成的連續(xù)沖擊，例如，會(huì)導(dǎo)致正常細(xì)胞經(jīng)歷凋亡的DNA損傷、癌基因活化、異常細(xì)胞周期進(jìn)程和苛刻的微環(huán)境。癌細(xì)胞通過其逃避凋亡的一種主要方法是通過上調(diào)Bcl-2家族的抗凋亡蛋白。已經(jīng)描述了占據(jù)Bcl-2蛋白的BH3結(jié)合溝的化合物，例如，Bruncko等人(2007) J.Med. Chem. 50:641-662。這些化合物包括N-(4-(4-((4'-氯 _(1，1'-聯(lián)苯基)-2_基)甲基)哌嗪-I-基)苯甲?；?-4-(((IR)-3-( 二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)_3_硝基苯-磺酰胺,其另外稱為ABT-737,其具有下式
權(quán)利要求
1.固態(tài)晶體形式的化合物N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-ニ甲基-1-環(huán)己-1-烯-I-基)甲基)哌嗪-I-基)苯甲?；?-4-(((IR)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基-3_ ((三氟甲基)磺?；?苯磺酰胺(ABT-263游離堿)。
2.權(quán)利要求I的化合物，其中所述晶體形式是形式IABT-263游離堿，其特征至少為在下列位置的任何ー個(gè)或多個(gè)的粉末X射線衍射峰6. 21，6. 72，12. 17，18. 03和20. 10°2Θ，± O. 2。2 Θ。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中所述晶體形式是形式IABT-263游離堿，其特征至少為在所述位置的每ー個(gè)的粉末X射線衍射峰。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中所述晶體形式是形式IABT-263游離堿，其特征至少為在下列位置的每ー個(gè)的粉末X射線衍射峰6. 21，6.72，9.66，10.92，11.34，12.17，14.28，16.40，16.95，17.81，18.03，18.47，19.32，20. 10 和 21.87。2 Θ , ±0.2。2 Θ。
5.權(quán)利要求I的化合物，其中所述晶體形式是形式IIABT-263游離堿，其特征至少為在下列位置的任何ー個(gè)或多個(gè)的粉末X射線衍射峰5. 79，8.60，12.76，15. 00和20.56° 2 Θ，± O. 2° 2 Θ。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中所述晶體形式是形式IIABT-263游離堿，其特征至少為在所述位置的每ー個(gè)的粉末X射線衍射峰。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中所述晶體形式是形式IIABT-263游離堿，其特征至少為在下列位置的每ー個(gè)的粉末X射線衍射峰5. 79，8.60，9.34，10.79，11.36，11.59，12.76，13.23，13.73，14.01，14.72，15.00，16.28，17.07，17.48，18.75，19.34，19.71，20. 56 和 21. 35。2 Θ，± O. 2。2Θ。
8.權(quán)利要求I的化合物，其中所述晶體形式是包含用有機(jī)溶劑溶劑化的ABT-263游離堿的溶劑化物。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中所述溶劑化物選自こ醇/こ酸こ酯混合物、I-丙醇、2-丙醇、甲醇、苯、甲苯、ニ噁焼/己烷混合物、こ酸甲酷/己烷混合物、氯仿、こ酸こ酷、こ酸異丙酯、こ酸甲酷、吡啶、苯甲醚和三氟甲苯溶劑化物。
10.藥物組合物，其包含權(quán)利要求I的化合物以及ー種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
11.用于制備ABT-263的藥物溶液組合物的方法，包括將晶體ABT-263游離堿溶于藥學(xué)上可接受的溶劑或溶劑混合物中。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述晶體ABT-263游離堿包含形式IABT-263游離堿。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述晶體ABT-263游離堿包含形式IIABT-263游離堿。
14.用于治療以凋亡功能障礙和/或抗凋亡Bcl-2家族蛋白的超表達(dá)為特征的疾病的方法，包括給患有該疾病的受試者施用治療有效量的(a)晶體ABT-263游離堿或(b)包含晶體ABT-263游離堿以及ー種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述晶體ABT-263游離堿包含形式IABT-263游離堿。
16.權(quán)利要求14的方法，其中所述晶體ABT-263游離堿包含形式IIABT-263游離堿。
17.權(quán)利要求14的方法，其中所述晶體ABT-263游離堿包含含有用有機(jī)溶劑溶劑化的ABT-263游離堿的溶劑化物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述溶劑化物選自こ醇/こ酸こ酯混合物、I-丙醇、2-丙醇、甲醇、苯、甲苯、ニ噁烷/己烷混合物、こ酸甲酷/己烷混合物、氯仿、こ酸こ酷、こ酸異丙酷、こ酸甲酷、吡啶、苯甲醚和三氟甲苯溶劑化物。
19.權(quán)利要求14的方法，其中所述晶體ABT-263游離堿或藥物組合物通ロ服、腸胃外、舌下、口腔、鼻內(nèi)、肺部、局部、透皮、皮內(nèi)、眼睛、耳部、直腸、陰道、胃內(nèi)、顱內(nèi)、滑膜內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)途徑施用。
20.權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病是腫瘤病。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述腫瘤病選自癌癥，間皮瘤，膀胱癌，胰腺癌，皮膚癌，頭或頸癌，皮膚或眼內(nèi)的黑素瘤，卵巣癌，乳腺癌，子宮癌，輸卵管癌，子宮內(nèi)膜癌，宮頸癌，陰道癌，外陰癌，骨癌，結(jié)腸癌，直腸癌，肛區(qū)癌，胃癌，胃腸(胃、結(jié)腸直腸和/或十二指腸)癌，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，急性淋巴細(xì)胞性白血病，食道癌，小腸癌，內(nèi)分泌系統(tǒng)癌，甲狀腺癌，甲狀旁腺癌，腎上腺癌，軟組織肉瘤，尿道癌，陰莖癌，睪丸癌，肝細(xì)胞(肝臟和/或膽管)癌，原發(fā)性或繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，原發(fā)性或繼發(fā)性腦腫瘤，霍奇金淋巴瘤，慢性或急性白血病，慢性髓樣白血病，淋巴細(xì)胞性淋巴瘤，成淋巴細(xì)胞性白血病，濾泡性淋巴瘤，T細(xì)胞或B細(xì)胞來源的淋巴惡性腫瘤，黑素瘤，多發(fā)性骨髄瘤，口腔癌，非小-細(xì)胞肺癌，前列腺癌，小細(xì)胞肺癌，腎和/或輸尿管癌，腎細(xì)胞癌，腎盂癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的瘤，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,脊椎軸腫瘤,腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤,垂體腺瘤，腎上腺皮質(zhì)癌，膽囊癌，脾癌，膽管上皮癌，纖維肉瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和其組合。
22.權(quán)利要求20的方法，其中所述腫瘤病是淋巴惡性腫瘤。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述淋巴惡性腫瘤是非霍奇金淋巴瘤。
24.權(quán)利要求14的方法，其中所述晶體ABT-263游離堿或藥物組合物以約50至約1000mg ABT-263毎日的劑量以約3小時(shí)至約7天的平均治療間隔ロ服施用。
25.權(quán)利要求14的方法，其中所述晶體ABT-263游離堿或藥物組合物以約200至約400mg ABT-263游離堿當(dāng)量每日的劑量每日一次ロ服施用。
26.用于治療以凋亡功能障礙和/或抗凋亡Bcl-2家族蛋白的超表達(dá)為特征的疾病的方法，包括將晶體ABT-263游離堿溶于藥學(xué)上可接受的溶劑或溶劑混合物中、和給患有該疾病的受試者施用治療有效量的得到的溶液。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述晶體ABT-263游離堿包含形式IABT-263游離堿。
28.權(quán)利要求26的方法，其中所述晶體ABT-263游離堿包含形式IIABT-263游離堿。
29.權(quán)利要求26的方法，其中所述晶體ABT-263游離堿包含含有用有機(jī)溶劑溶劑化的ABT-263游離堿的溶劑化物。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述溶劑化物選自こ醇/こ酸こ酯混合物、I-丙醇、2-丙醇、甲醇、苯、甲苯、ニ噠烷/己烷混合物、こ酸甲酷/己烷混合物、氯仿、こ酸こ酷、こ酸異丙酷、こ酸甲酷、吡啶、苯甲醚和三氟甲苯溶劑化物。
31.權(quán)利要求26的方法，其中所述溶液通過ロ服、腸胃外、舌下、口腔、鼻內(nèi)、肺部、局部、透皮、皮內(nèi)、眼睛、耳部、直腸、陰道、胃內(nèi)、顱內(nèi)、滑膜內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)途徑施用。
32.權(quán)利要求26的方法，其中所述疾病是腫瘤病。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述腫瘤病選自癌癥，間皮瘤，膀胱癌，胰腺癌，皮膚癌，頭或頸癌，皮膚或眼內(nèi)的黑素瘤，卵巣癌，乳腺癌，子宮癌，輸卵管癌，子宮內(nèi)膜癌，宮頸癌，陰道癌，外陰癌，骨癌，結(jié)腸癌，直腸癌，肛區(qū)癌，胃癌，胃腸(胃、結(jié)腸直腸和/或十二指腸)癌，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，急性淋巴細(xì)胞性白血病，食道癌，小腸癌，內(nèi)分泌系統(tǒng)癌，甲狀腺癌，甲狀旁腺癌，腎上腺癌，軟組織肉瘤，尿道癌，陰莖癌，睪丸癌，肝細(xì)胞(肝臟和/或膽管)癌，原發(fā)性或繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，原發(fā)性或繼發(fā)性腦腫瘤，霍奇金淋巴瘤，慢性或急性白血病，慢性髓樣白血病，淋巴細(xì)胞性淋巴瘤，成淋巴細(xì)胞性白血病，濾泡性淋巴瘤，T細(xì)胞或B細(xì)胞來源的淋巴惡性腫瘤，黑素瘤，多發(fā)性骨髄瘤，口腔癌，非小-細(xì)胞肺癌，前列腺癌，小細(xì)胞肺癌，腎和/或輸尿管癌，腎細(xì)胞癌，腎盂癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的瘤，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,脊椎軸腫瘤,腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤,垂體腺瘤，腎上腺皮質(zhì)癌，膽囊癌，脾癌，膽管上皮癌，纖維肉瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和其組合。
34.權(quán)利要求32的方法，其中所述腫瘤病是淋巴惡性腫瘤。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述淋巴惡性腫瘤是非霍奇金淋巴瘤。
36.權(quán)利要求26的方法，其中所述溶液以約50至約1000mg ABT-263每日的劑量以約3小時(shí)至約7天的平均治療間隔ロ服施用。
37.權(quán)利要求26的方法，其中所述溶液以約200至約400mg ABT-263游離堿當(dāng)量每日的劑量每日一次ロ服施用。
全文摘要
ABT-263游離堿和其晶體形式是藥物組合物的合適的活性藥物組分，用于治療以一種或多種抗凋亡Bcl-2家族蛋白的超表達(dá)為特征的疾病，例如癌癥。
文檔編號(hào)C07D295/155GK102695702SQ201080041775
公開日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2010年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月20日
發(fā)明者N.D.卡特倫, P.J.布雷克邁爾, T.B.博爾查德特, 張光中 申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司