專利名稱：治療哮喘及其它炎癥或免疫性疾病的具有ccr3拮抗活性的2-苯氧基-和2-苯基磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物制劑的活性成分的苯磺酰胺衍生物。本發(fā)明的苯磺酰胺衍生 物具有CCR3 (CC型趨化因子受體幻拮抗活性，并可用于預(yù)防及治療與CCR3活性相關(guān)的疾 病，特別用于治療哮喘、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎及其它炎癥/免疫性疾病。
背景技術(shù)：
趨化因子是主要功能為將表面表達相關(guān)趨化因子受體的炎癥細胞遷移至炎癥部 位并激活炎癥細胞的趨化細胞因子。有兩類趨化因子，C--X-CC alpha.)和C--C (i)，取決 于前兩個半胱氨酸是由單個氨基酸分離(C--X-C)的或是鄰位的(C-C)。嗜酸細胞活化趨化因子(Eotaxin)，趨化因子C-C家族成員之一，是分子量為 8.4kDa(74個氨基酸)的多肽，單獨與CCR3受體高親和力結(jié)合。無論在體外還是在體內(nèi)， 嗜酸細胞活化趨化因子都引起表達CCR3的炎癥細胞的趨化現(xiàn)象[Eisner J. ,Hochstetter R. , Kimming D.禾口 Kapp Α. Human eotaxin represents a potent activator of therespiratory burst of human eosinophils ( A^MMM^itl^itiS^^^A^MM 胞呼吸爆發(fā)的有效活化劑).Eur. J. Immunol. ,26 :1919-1925，1996]。趨化因子受體CCR3是一種G蛋白-偶合的、與已知配體結(jié)合的7個跨膜域的受體 (GPCR)，已知的配體除嗜酸細胞活化趨化因子外還包括eotaxin-2 (CCL24) ,RANTES (CCL5)、 MCP-3 (CCL7)和MCP-4(CCL13)。CCR3表達在與慢性哮喘病理有關(guān)的炎癥細胞上。這樣 的炎癥細胞包括嗜酸細胞[Sabroe I.，Conroy D. M.，Gerard N. P.，Li Y.，Collins P. D. , Post Τ. W. , Jose P. J. , Williams Τ. J. , Gerard C. J. , Ponath P. D. J. Immunol. 161 6139-6147,1998][Uguccioni M. ， MackayC. R. ， Ochensberger B. ， Loetscher P. , Rhis S. , LaRosa G. J. , Rao P. , PonathP. D. , Baggiolini Μ. , Dahinden C. A. J. Clin. Invest. 100 :1137-1143,1997]> Th2 細胞[Sallusto F.，Mackay C. R.，Lanzavecchia A. Science. 277 :2005_2007，1997]、肺泡巨噬細胞[Park I. W.，Koziel H.，Hatch W.，Li X.，Du B. , Groopman J. E.Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20 :864_71，1999]及肥大細胞 [Oliveira S. H.和 Lukacs N. W. Inflamm. Res. 50 :168-174. 2001] 還有報道 BEAS-2B，一 種上皮細胞系，經(jīng) TNF-α 及 IFN-Y 刺激后表達 CCR3[Stellato C.，Brummet Μ. E.，Plitt J. R. , ShahabuddinS. , Baroody F. M. , Liu M. , Ponath P. D.,及 Beck L. A. J. Immunol. , 166 1457-1461,2001]。在動物模型中，嗜酸細胞活化趨化因子-敲除的小鼠在抗原攻擊后表現(xiàn)的嗜酸細 胞增多現(xiàn)象減輕[Rothenberg Μ. Ε. , MacLean J. A. , Pearlman Ε. , Luster A. D.禾口 Leder P. J. Exp. Med. , 185 :785-790，1997]。在IL_5/嗜酸細胞活化趨化因子-雙敲除的小鼠中對抗原攻擊不出現(xiàn)嗜酸細胞增多或AHR的反應(yīng)[Foster P. S.，Mould Α. W.，Ymg Μ.， Mackenzie J.，Mattes J.，Hogan S. P.，Mahalingam S.，Mckenzie Α. N. J.，Rothenberg Μ. Ε. , Young I. G.，Matthaei K. I.和 Webb D. C. Immunol. Rev.，179，173-181，2001]。臨 床上，觀察到特應(yīng)性哮喘的肺組織中嗜酸細胞活化趨化因子及CCR3的mRNA及蛋白質(zhì) 的表達與AHR、減少的冊乂1及肺嗜酸細胞增多相關(guān)[Ying S.，Robin D. S.，Meng Q.， Rottman J.，Kennedy R.，Ringler D. J.，Mackay C. R.，Daugherty B. L，Springer Μ. S.， Durham S. R. , Williams Τ. J.禾口 Kay Α. B. :Enhancedexpression of eotaxin and CCR3 mRNA and protein in atopic asthma. Association with airway hyperresponsiveness and predominantcolocalization of eotaxin mRNA to bronchial epithelial and endothelialcells (特應(yīng)性哮喘中嗜酸細胞活化趨化因子及CCR3的mRNA及蛋白質(zhì)的增 強表達氣道高反應(yīng)性與嗜酸細胞活化趨化因子對支氣管上皮及內(nèi)皮細胞的主要共區(qū)域化 的聯(lián)系)· Eur. J. Immunol.，27，3507-3516，1997 ;Lamkhioued Renzi P. Μ.，AbiYounes S.， GarciaZepada Ε. Α.，Allakhverdi Ζ.，Ghaffar 0.，Rothenberg M. D.，Luster A. D.禾口 Hamid Q. Increased expressions of eotaxin in bronchoaIveoIar lavage and airways ofasthmatics contributes to the chemotaxis of eosinophils to the site of inflammation (哮喘支氣管肺泡灌洗及氣道中嗜酸細胞活化趨化因子表達的增加促使嗜 酸細胞趨向炎癥部位).J. Immunol.，159 :4593-4601，1997 Jahnz-Royk K.，Plusa T.和 Mierzejewska J. :Eotaxin inserum of patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease -relationship with eosinophil cationic protein and lung function(哮喘或慢性阻塞性肺病患者血清中嗜酸細胞活化趨化因子嗜酸細胞陽離子蛋 白與肺功能的關(guān)系).Mediators of Inflammation (炎癥介質(zhì))，9 175-179，2000]。此外， 在變應(yīng)性鼻炎中，表達CCR3的Th2淋巴細胞與鼻息肉內(nèi)近似于表達嗜酸細胞活化趨化因子 細胞的嗜酸細胞相互集中[Gerber B. 0.，Zanni M. P.，Uguccioni M.，Loetscher M.，Mackay C. R. , Pichler W. J. , Yawalkar N. , Baggiolini M.禾口 Moser B. :Functionalexpression of the eotaxin receptor CCR3 in T lymphocytes co-localiζingwith eosinophils(在 與嗜酸細胞相互集中的T淋巴細胞中嗜酸細胞活化趨化因子受體CCR3的功能性表達) CURRENT BIOLOGY 7:836-843,1997]。而且，已知是哮喘危險因素的病毒感染(RSV，流 感病毒)導(dǎo)致肺組織內(nèi)與組織嗜酸細胞增多相關(guān)的嗜酸細胞活化趨化因子表達增加 [Matsukura S. , Kokubo F. , Kubo H. , Tomita Τ. , Tokunaga H. , Kadokura Μ. , Yamamoto Τ. , Kuroiwa Y. , Ohno Τ. , Suzaki H.禾口 AdachiM. :Expression of RANTES by normal airway epithelial cells afterinfluenza virus A infection (在 A 型流感病毒感染 后正常氣道上皮細胞 RANTES 的表達).Am. J.Respir. Cell and Mol. Biol.，18 :255_264， 1998 ；Saito Τ. , Deskin R. W. , Casola Α. , Haeberle H. , Olszewska B. , Ernest P. B., Alam R. , Ogra P. L.禾口 Garofalo R. !Selective regulation of chemokine production in human epithelial cells (人上皮細胞中趨化因子產(chǎn)生的選擇性調(diào)節(jié)).J. Infec. Dis.， 175:497-504,1997]。因此，CCR3與相關(guān)趨化因子(包括嗜酸細胞活化趨化因子)的結(jié) 合成為炎癥及免疫調(diào)節(jié)紊亂和疾病的重要介質(zhì)，這些疾病包括哮喘、鼻炎及變應(yīng)性疾病， 和自身免疫性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Grave' s病及動脈粥樣硬化。CCR3與相關(guān)趨 化因子的結(jié)合還是病毒(包括HIV)感染[(Marone G, dePaulis A, Florio G, PetraroliA, Rossi F, Triggiani M. :Int Arch AllergyImmunol 2001 Jun ； 125 (2)/89-95), (Li Y et al. ， =Blood 2001 Jun 1 ；97(11) :3484-90)，禾口 (Marone G, Florio G, Petraroli A, Triggiani M, de Paulis A =Trends Immunol 2001 May ；22 (5) :229-32)]、肺肉芽腫(Ruth JH, LukacsNW, Warmington KS, Polak TJ, Burdick Μ, Kunkel SL, Strieter RM, Chensue Sff :J Immunol 1998 Oct 15 ；161 (8) :4276-82)及阿爾茨海默氏病(Xia MQ, Qin SX,Wu LJ, Mackay CRjPHyman BT :Am J Pathol 1998 Jul ；153(1) :31-37)的重要因素。因此，CCR3是重要靶位而拮抗CCR3在治療這樣的炎癥及免疫調(diào)節(jié)紊亂和疾病中 可能有效。WO 2000/76514及WO 2000/76513公開了趨化因子受體包括CCR3活性的環(huán)戊基調(diào)
節(jié)劑，以該通式表示
權(quán)利要求
1.種式(I)的苯磺酰胺衍生物，它的互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式，或其鹽
2.權(quán)利要求1所要求的式(I)的苯磺酰胺衍生物，它的互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式，或其鹽其中 R4表示
3.權(quán)利要求1的苯磺酰胺衍生物，它的互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式，或其鹽， 其中所述衍生物具有式(i-b)
4.權(quán)利要求3的苯磺酰胺衍生物，它的互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式，或其鹽 其中R1表示氟代、氯代或溴代； R2表示氟代、氯代或溴代； R3表示氰基； R4表示
5.一種藥物，它包含作為活性成分的權(quán)利要求1要求的式(I)苯磺酰胺衍生物、它的互 變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式或其鹽，其中所述鹽是生理學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求5要求的藥物，它還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
7.權(quán)利要求5要求的藥物，其中所述式(I)苯磺酰胺衍生物、它的互變異構(gòu)或立體異構(gòu) 形式或其生理學(xué)上可接受的鹽是CCR3拮抗劑。
8.權(quán)利要求5要求的藥物，它用于治療和/或預(yù)防CCR3相關(guān)的炎性紊亂或疾病。
9.權(quán)利要求8要求的藥物，其中所述炎性紊亂或疾病選自哮喘、鼻炎、變應(yīng)性疾病及自 身免疫性疾病。
10.權(quán)利要求8要求的藥物，它用于治療或預(yù)防選自HIV、肺肉芽腫及阿爾茨海默氏病 的疾病。
11.權(quán)利要求6的藥物，其中所述賦形劑是惰性物質(zhì)。
12.權(quán)利要求11的藥物，其中所述惰性物質(zhì)選自載體、稀釋劑、調(diào)味劑、甜味劑、潤滑 劑、增溶劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑和包囊物質(zhì)。
13.權(quán)利要求1至4中任一要求的苯磺酰胺衍生物、它的互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式或其 鹽在治療或預(yù)防選自以下的CCR3相關(guān)的紊亂或疾病的藥物制備中的用途炎癥或免疫調(diào) 節(jié)紊亂或疾病，其中所述鹽是生理學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求13的用途，其中所述紊亂或疾病選自哮喘、鼻炎、變應(yīng)性疾病及自身免疫 性疾病。
15.權(quán)利要求13的用途，其中所述紊亂或疾病選自HIV、肺肉芽腫及阿爾茨海默氏病。
16.權(quán)利要求13的用途，其中所述苯磺酰胺衍生物、它的互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式或 其生理學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑一起配制。
17.權(quán)利要求16的用途，其中所述賦形劑是惰性物質(zhì)。
18.權(quán)利要求17的用途，其中所述惰性物質(zhì)選自載體、稀釋劑、調(diào)味劑、甜味劑、潤滑 劑、增溶劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑和包囊物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)苯磺酰胺衍生物，其可用作藥物制劑的活性成分。本發(fā)明的苯磺酰胺衍生物具有CCR3(CC型趨化因子受體)拮抗活性，并可用于預(yù)防和治療與CCR3活性相關(guān)的疾病，特別用于治療哮喘、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎及其它炎癥/免疫性疾病。在所述結(jié)構(gòu)式中，X表示O或S；R4表示式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)，其它取代基如權(quán)利要求1所定義。
文檔編號C07D403/04GK102146053SQ20111003096
公開日2011年8月10日 申請日期2004年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月24日
發(fā)明者H·蘇吉莫托, K·厄巴恩斯, K·哈斯莫托, K·巴康, K·弗庫斯馬, M·馬魯莫, N·努納米, N·尤斯達, N·特蘇諾, T·莫里瓦基, Y·李 申請人:阿克西金藥品公司