專利名稱：：雌激素受體β選擇性配體用于治療急性肺損傷的用途的制作方法雌激素受體(3選擇性配體用于治療急性肺損傷的用途本申請要求2007年1月31日提交的美國臨時專利申請系列號no.60/887,400的優(yōu)先權，其全文經此引用并入本文。發(fā)明領域本申請部分涉及ERP選^^性配體或其組合物用于治療急性肺損傷，如由膿毒癥過程中的腹膜炎引起的急性肺損傷、由膿毒癥過程中的靜脈菌血癥引起的急性肺損傷、由煙塵吸入引起的急性肺損傷、在表面活性物質不足的早產兒中出現的急性肺損傷、由氧中毒引起的急性肺損傷或由來自機械通風的氣壓傷引起的急性肺損傷的用途。在一些實施方案中，該ER(3選擇性配體口服或靜脈內給藥。在一些實施方案中，該ERf3選擇性配體是非子宮增重(non-uterotrophic)、非催乳、或非子宮增重和非催乳的。在一些進一步的實施方案中，所用的ER(3選擇性配體是2-(3-氟-4-鞋基苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗜唑-5-酚或3-(3-氟-4-羥基-笨基)-7-羥基-萘-l-腈或其可藥用鹽。本發(fā)明進一步涉及ER(3選擇性配體或其組合物用于預防急性肺損傷的用途。發(fā)明背景本發(fā)明涉及ER(3選擇性配體用于治療急性肺損傷，如由膿毒癥過程中的腹膜炎引起的急性肺損傷、由膿毒癥過程中的靜脈菌血癥引起的急性肺損傷、由煙塵吸入引起的急性肺損傷、在表面活性物質不足的早產兒中出現的急性肺損傷、由氧中毒引起的急性肺損傷或由來自機械通風的氣壓傷引起的急性肺損傷的用途。雌激素在哺乳動物組織中的多效性效應已在文獻中充分證明，且現在認識到，雌激素影響許多器官系統(tǒng)[Mendelsohn和Karas,NewEnglandJournalofMedicine340:1801-1811(1999)、Epperson等人，PsychosomaticMedicine61:676-697(1999)、Crandall，JournalofWomensHealth&GenderBasedMedicine8:1155-1166(1999)，Monk和Brodaty,Dementia&GeriatricCognitiveDisorders11:1-10(2000)、Hurn和Macrae,JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism20:631-652(2000)、Calvin,Maturitas34:195-210(2000)、Finking等人，ZeitschriftfurKardiologie89:442-453(2000),Bri歸t，Maturitas35:107-117(2000)、Al畫Azzawi,PostgraduateMedicalJournal77:292-304(2001)]。雌激素可以以幾種方式對組織施加影響，且最充分表征的作用機制是它們與雌激素受體的相互作用，造成基因轉錄中的變動。雌激素受體(ER)是配體活化的轉錄因子并屬于核激素受體超家族。該家族的其它成員包括黃體酮、雄激素、糖皮質激素和鹽皮質激素受體。在結合配體上，這些受體二聚并且可以通過直接結合到DNA上的特異性序列(被稱作響應要素)上或通過與其它轉錄因子(如APl,其和Orphanides,EMBOReports2:775-781(2001)、Hall等人，JournalofBiologicalChemistry276:36869-36872(2001)、McDonnell,PrinciplesOfMolecularRegulation.第351-361頁(2000)]。一類"輔調，，蛋白也可以與配體結合受體相互作用并進一步調節(jié)其轉錄活性[McKenna等人EndocrineReviews20:321-344(1999)]。也已經表明，雌激素受體可以以配體依賴性和非依賴性方式抑制NFKB-介導的轉錄[Quaedackers等人，Endocrinology142:1156-1166(2001)、Bhat等人，JournalofSteroidBiochemistry&MolecularBiology67:233-240(1998)、Pelzer等人，Biochemical&BiophysicalResearchCommunications286:1153-7(2001)]。雌激素受體也可以通過磷酸化來激活。這種磷酸化由生長因子(如EGF)介導并在不存在配體的情況下造成基因轉錄中的改變[Moggs和Orphanides,EMBOReports2:775-781(2001)、Hall等人，JournalofBiologicalChemistry276:36869-36872(2001)]。雌激素可能影響細胞的較不充分表征的方式是通過所謂的膜受體。這種受體的存在是爭議性的，但文獻已充分證明，雌激素可以引起細胞的非常迅速的非基因組響應。尚未確定地分離出負責轉導這些效應的分子實體，但有證據表明，其至少涉及雌激素受體的核形式[Levin,JournalofAppliedPhysiology91:1860-1867(2001)、Levin,TrendsinEndocrinology&Metabolism10:374-377(1999)]。迄今已經發(fā)現兩種雌激素受體。在大約15年前克隆出第一雌激素受體且如今被稱作ERa[Green等人，Nature320:134-9(1986)]。較最近發(fā)現第二形式的雌激素受體并被稱作ER|3[Kuiper等人，ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica93:5925-5930(1996)]。關于ER(3的早期研究集中于確定其對各種配體的親合力，且確實看到與ERa的一些差別。已經很好地繪制出嚙齒動物中的ER(3組織分布圖，其與ERa不一致。小鼠和大鼠子宮之類的組織主要表達ERa,而小鼠和大鼠肺主要表達ERP[Couse等人，Endocrinology138:4613-4621(1997)、Kuiper等人，Endocrinology138:863-870(1997)]。即使在相同器官中，ERa和ER(3的分布也可以被隔開。例如，在小鼠卵巢中，ER(3在粒膜細胞中高度表達，而ERa局限于泡膜和基質細胞[Sar和Welsch,Endocrinology140:963-971(1999)、Fitzpatrick等人，Endocrinology140:2581-2591(1999)]。但是，在一些實例中，這些受體被共表達，并且有來自體外研究的證據表明，ERa和ER卩可以形成異二聚體[Cowley等人，JournalofBiologicalChemistry272:19858-19862(1997)]。已經描述了模擬或阻斷17(3-雌二醇活性的許多化合物。具有與np-雌二醇(最有潛力的內源性雌激素)大致相同的生物效應的化合物被稱作"雌激素受體激動劑"。在與17(3-雌二醇聯用時阻斷其效應的那些被稱作"雌激素受體拮抗劑"。實際上，在雌激素受體激動劑和雌激素受體拮抗劑活性之間存在交集，且確實有一些化合物在一些組織中充當雌激素受體激動劑并在另一些組織中充當雌激素受體拮抗劑。具有混合活性的這些化合物被稱作選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERMS)并且是治療上有用的試劑(例如EVISTA)[McDonnell,JournaloftheSocietyforGynecologicInvestigation7:S10-S15(2000),Goldstein等人，HumanReproductionUpdate6:212-224(2000)]。尚未闡型和/或輔調蛋白環(huán)境中的差異。已知一段時間的是，雌激素受體在結合配體時采取不同構型。但是，僅僅最近才揭示出這些改變的后果和微妙區(qū)別。已經通過與各種配體共結晶來解析ERa和ER(3的三維結構并清楚顯示在雌激素受體拮抗劑存在下螺旋12的重新定位，該拮抗劑位阻了受體-輔調蛋白相互作用所需的蛋白質序列[Pike等人，Embo18:4608-4618(1999)、Shiau等人，Cell95:927-937(1998)]。此外，已經使用噬菌體展示技術17識別在不同配體存在下與雌激素受體相互作用的肽[Paige等人，ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica96:3999-4004(1999)]。例如，識別出區(qū)分結合到完整雌激素受體激動劑np-雌二醇和二乙基己烯雌酚上的ERa的肽。不同的肽據顯示區(qū)分結合到ERa和ER(3上的克羅米酚。這些數據表明，各配體可能使受體處于可能具有截然不同的生物活性的獨特和不可預測的構型。雌激素已經表明在許多臨床前模型中具有抗炎性[VegetoE等人ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica2003;100(16):9614-9619;HarnishDC等人，AmericanJournalofPhysiologyGastrointestinal&LiverPhysiology2004;286(1):G118-G125]。雌激素可以抑制NFkB活性，NFKB是對炎癥級聯而言主要的轉錄因子[Tzagarakis-FosterC等人，JournalofBiologicalChemistry2002;277(47):44772畫44777;EvansMJ等人，CirculationResearch2001;89(9):823-830]并且可能在粘膜炎中起到一定作用。關于ER(3的組織分布的早期研究表明，其是良好的藥物靶并且關于其臨床效用存在最初的樂觀期[NilssonS等人，TrendsinEndocrinology&Metabolism1998;9(10):387-395]。最近已經通過ERa和ER(3選擇性激動劑的體內模型推進理解ERa和ER(3對雌激素生理學的相對貢獻[HarrisHA等人，Endocrinology2002;143(11):4172-4177;HarrisHA等人，Endocrinology2003;144(10):4241-9]。這些研究清楚表明，ERa介導雌激素對子宮、骨骼和血管舒縮不穩(wěn)定性的影響。但是，ERP選擇性激動劑在炎癥的一些臨床前模型中是活性的并對結腸上皮具有顯著的正面作用。另外，最近已經表明，ER(3是口腔粘膜中的主要受體形式。[ValimaaH等人，JEndocrinol.2004;180(l):55-62]。不僅肺主要表達ER|3,ER(3在男性和女性的肺中以類似水平表達[FascoMJ等人，"gender-dependentexpressionofalphaandbetaestrogenreceptorsinhumannontumorandtumorlungtissue，"MolCellEndocrinol.2002,188:125-40]。如上所述，雌激素影響整個生物過程。在已經描述了性別差異(例如，疾病發(fā)生頻率、對攻擊的反應等)的一些情況下，解釋可能涉及男性與女性之間的雌激素水平差異。在男性和女性中都以類似水平在18相同組織或器官中表達雌激素受體特定亞型(如ERP)的情況下，這類雌激素受體特定亞型的調節(jié)在男性和女性中具有相同效果。ERp選擇性配體被本領域技術人員已知為是與ERa相比優(yōu)先結合到ER(3上的化合物。在美國專利No.6,794,403和WO03/050095(各自全文經此引用并入本文)中描述了某些示例性ER(3選擇性配體，包括2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-l，3-苯并嗜唑-5-酚(ERB-041)的制備。另一些ER(3選擇性配體[例如，3-(3-氟-4-羥基-苯基)-7-羥基-萘-1-腈]包括美國專利No.6,794,403、美國專利No.6，914,074;和2004年12月17日提交的美國專利申請系列號No60/637,144(它們各自全文經此引用并入本文)中闡述的化合物。此外，在2006年2月14日提交的美國專利申請系列號No60/773,028(其全文經此引用并入本文)中描述了含ERp選擇性配體的一些藥物組合物。雌激素受體P(ERP)在男性和女性肺兩者中以類似水平表達。在結合到其配體上時，ER-(3介導許多胞液和轉錄效應，它們可能保護處于促炎狀況下的宿主[Cristofaro,P.A.等人,"WAY-202196,aselectiveestrogenreceptor-betaagonist,protectsagainstdeathinexperimentalsepticshock,"CritCareMed2006第34巻，第2188-93頁；Hsieh，Y,C,，"upregulationofmitochondrialrespiratorycomplexIVbyestrogenreceptor隱piscriticalforinhibitingmitochondrialapoptoticsignalingandrestoringcardiacfunctionsfollowingtrauma—hemorrhage,"JournalofMolecularandCellularCardiology,41(2006),511-521]。促炎狀況的一些實例包括急性肺損傷，如由膿毒癥過程中的腹膜炎引起的急性肺損傷、由膿毒癥過程中的靜脈菌血癥引起的急性肺損傷、由煙塵吸入引起的急性肺損傷、在表面活性物質不足的早產兒中出現的急性肺損傷、由氧中毒引起的急性肺損傷或由來自機械通風的氣壓傷引起的急性肺損傷。全身感染以及氣道感染肺炎鏈球菌后的肺炎球菌膿毒癥在美國仍是發(fā)病率和死亡率的主因。爿伊^遂承離—在美國仍是嚴重的社區(qū)獲得性肺炎的最常見原因，盡管有效的抗菌療法和肺炎球菌接種已有幾十年。死亡率保持在15-25%范圍內。[TheNationalHeart,LungandBloodInstituteAcuteRespiratoryDistressSyndromeClinicalTrialsNetwork.NEnglJMed2006;354:2564-2575.]在并發(fā)血栓前事件、降低的溶纖維蛋白活性、組織損傷和器官功能喪失的細菌性肺炎中存在顯著和持久的聚合和全身炎癥反應。多年來尋求輔助策略以助于管理肺炎球菌肺炎。膿毒癥的發(fā)病機理涉及復雜的細胞活化過程，其導致促炎性介質(如細胞因子)的釋放、中性白細胞、單核細胞和孩t血管內皮細胞的活化、牽涉神經內分泌反射、以及補體、凝結和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的活化。["TheLast100YearsofSepsis,"Vincent,J-L等人，AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine第173巻,第256-263頁，2006]與膿毒癥相關的急性肺損傷(ALI)中的肺部和血管損傷主要由活化的白血球(MurakamiK,OkajimaK，UchibaM等人，"ActivatedproteinCattenuatesendotoxininducedpulmonaryvascularinjurybyinhibitingactivatedleukocytesinrats";5/ood，.1996;87:642—647)以及氣道和肺部微脈管結構中的纖維蛋白形成介導(GuntherA，MosaviP，HeinemannS等人；"Alveolarfibrinformationcausedbyenhancedprocoagulantanddepressedfibrinolyticcapacitiesinseverepneumonia:Comparisonwiththeacuterespiratorydistresssyndrome";爿m/Wes/ZrCn7Ca"2000;161:454—462)。[Maybauer,M.O.等人，"recombinanthumanactivatedproteinCimprovespulmonaryfunctioninovineacutelunginjuryresultingfromsmokeinhalationandsepsis";Crit.CareMed.,2006,第34巻，No.9,第2432-38頁]嚴重的煙塵吸入通常造成急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，其通常與重復感染相聯系，造成急性肺損傷嚴重性的進一步加劇。經常在煙塵吸入后觀察到綠嚴/皮卓/《,肺炎，且肺炎是這些患者中的膿毒癥的常見原因[Maybauer,M.O.等人,"recombinanthumanactivatedproteinCimprovespulmonaryfunctioninovineacutelunginjuryresultingfromsmokeinhalationandsepsis";Crit.CareMed.，2006,第34巻，No.9，第2432-38頁]。從呼吸角度看，分娩的時間使早產兒處于不利地位。與表面活性物質生成受損相聯系的肺不成熟造成廣泛的肺膨脹不全和換氣/灌注不均#f?？赡芡ㄟ^未成熟的中樞驅動和高度順應的胸壁來補償滿足這種提高的呼吸工作的能力。需要提高水平的補氧和輔助通氣以保持充足的充氧。這促進了提高炎性變化的宿主反應，其伴隨著血小板、嗜中性白細胞和肺泡巨噬細胞的活化。除氧自由基、彈性蛋白酶和纖連蛋白外，還釋放出促炎細胞因子(TNF、1L-1、1L6)、類二十烷酸(eiconsanoids)、趨化因子(1L8，巨噬細胞炎性蛋白)。細胞內抗氧化劑體系的不成熟和彈性蛋白酶-a1-蛋白酶抑制劑體系的失衡造成進一步肺損傷。隨后接著修復過程，其中通過反饋回路和抗炎介質含量的變動抑制炎癥級聯[Kennedy,J.D.;"lungfunctionoutcomeinchildrenofprematurebirth";J.Paediatr.ChildHealth(1999)35,516-521.]。早產兒的主要長期呼吸并發(fā)癥是最初由Northway等人描述的支氣管肺發(fā)育異常(BPD)[NorthwayWHJr等人，"pulmonarydiseasefollowingrespiratortherapyofhyaline-membranedisease.Bronchopulmonarydysplasia";N.Engl.J.Med.1967;276:357—68.]。Tooley引入了術語慢性肺病(CLD)且如今意味著在36周的校正年齡只于才卜氧的需要[Tooley,W.H.,"epidemiologyofbronchopulmonarydysplasia,"J.Pediatr.1979,95:851—8;和ShennanA.T.等人，"abnormalpulmonaryoutcomesinprematureinfants:Predictionfromoxygenrequirementintheneonatalperiod,"Pediatrics,1988，82:527-32.]由于不斷尋求治療如急性肺損傷之類的醫(yī)療癥狀的新型和改進的方法，本發(fā)明實現這種和其它重要的目標。發(fā)明概述在一些實施方案中，本發(fā)明提供了治療有需要的對象的急性肺損傷的方法，包括對該對象施用治療有效量的ER(3選擇性配體或其藥物組合物。在一些實施方案中，該急性肺損傷是由膿毒癥過程中的腹膜炎引起的急性肺損傷、由膿毒癥過程中的靜脈菌血癥引起的急性肺損傷、由煙塵吸入引起的急性肺損、在表面活性物質不足的早產兒中出現的急性肺損傷、由氧中毒引起的急性肺損傷或由來自機械通風的氣壓傷引起的急性肺損傷。在一些實施方案中，該急性肺損傷是由膿毒癥過程中的腹膜炎引起的急性肺損傷或由膿毒癥過程中的靜脈菌血癥引起的急性肺損傷。在一些實施方案中，該急性肺損傷是由煙塵吸入引起的急性肺損傷。在一些實施方案中，該急性肺損傷是在表面活性物質不足的早產兒中21出現的急性肺損傷。在一些實施方案中，該急性肺損傷是由氧中毒引起的急性肺損傷或由來自機械通風的氣壓傷引起的急性肺損傷。在一些實施方案中，該急性肺損傷是在表面活性物質不足的早產兒中出現的由氧中毒引起的急性肺損傷，或在表面活性物質不足的早產兒中出現的由來自機械通風的氣壓傷引起的急性肺損傷。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了治療有需要的對象的至少一種急性肺損傷癥狀的方法，包括對所述對象施用治療有效量的ER(3選擇性配體或其藥物組合物。在一些實施方案中，該至少一種癥狀選自肺出血、透明膜形成和肺損害。在一些實施方案中，該至少一種癥狀選自肺水肺和肺部炎癥。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了預防對象的急性肺損傷或至少一種急性肺損傷癥狀的方法，包括對所述對象施用治療有效量的ER|3選擇性配體或其藥物組合物，其中所述對象被懷疑有急性肺損傷危險。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了預防被懷疑有急性肺損傷危險的對象的急性肺損傷的方法。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了預防被懷疑有急性肺損傷危險的對象的至少一種急性肺損傷癥狀的方法。在一些實施方案中，預防該對象的急性肺損傷或至少一種急性肺損傷癥狀的方法包括識別被懷疑有急性肺損傷危險的對象。在一些進一步的實施方案中，識別被懷疑有急性肺損傷危險的對象包括診斷該對象。在一些實施方案中，被懷疑有急性肺損傷危險的對象選自被懷疑有膿毒癥危險的對象、被懷疑有嚴重膿毒癥危險的對象、被懷疑有膿毒性休克危險的對象、表面活性物質不足的早產兒、被懷疑有有害煙霧吸入危險的對象、被懷疑有燒傷危險的對象、被懷疑有大量輸血危險的對象、被懷疑有急性胰腺炎危險的對象和被懷疑有服藥過量危險的對象。在一些實施方案中，該至少一種癥狀選自肺出血、透明膜形成、肺浸潤、肺水胂、肺部炎癥、提高的血管周圍流體通量、提高的跨血管流體通量、流行性(prevalent)間質水胂、肺泡塌陷和提高的呼吸速率。在一些實施方案中，口服該ER(3選4奪性配體或其藥物組合物。在一些實施方案中，該ERP選擇性配體或其藥物組合物靜脈內給藥。在各前述實施方案的一些中，該ER(3選擇性配體是非子宮增重、非催乳、或非子宮增重和非催乳的。在前述方法的一些實施方案中，該對象是人。發(fā)明詳述在一些實施方案中，本發(fā)明提供了治療有需要的對象的急性肺損傷的方法，包括對該對象施用治療有效量的ER(3選擇性配體或其藥物組合物。"急性肺損傷"是指由伴有不歸因于左心室高血壓的雙側肺浸潤的急性低氧血性呼吸衰竭構成的危急疾病癥狀。[參見例如，RubenfeldGD等人,"incidenceandoutcomesofacutelunginjury,"N.Engl.J.Med.2005,逛1685-93.]。"急性肺損傷"也是指在不存在已知肺病(如肺氣腫、支氣管炎或慢性阻塞性肺疾病)的情況下威脅生命的進行性肺動脈瓣閉鎖不全或低氧血性呼吸衰竭的癥狀，通常在全身損傷如手術或嚴重外傷之后。在本發(fā)明的方法的一些實施方案中，該急性肺損傷由肺病以外的其它疾病或失調引起。在本發(fā)明的方法的一些實施方案中，該急性肺損傷是由肺外來源造成/引起的肺損傷，如重度CNS(中樞神經系統(tǒng))外傷繼發(fā)的神經性肺損傷。在本發(fā)明的方法的一些實施方案中，該急性肺損傷是由肺外疾病引起的急性肺損傷。在本發(fā)明的方法的一些實施方案中，該急性肺損傷是來自外傷、膿毒癥和其它失調癥(如急性胰腺炎、服藥過量)的間接肺損傷。在本發(fā)明的方法的一些實施方案中，該急性肺損傷是由有毒煙霧吸入、燒傷或大量輸血引起的急性肺損傷。在本發(fā)明的方法的一些實施方案中，該急性肺損傷是由膿毒癥過程中的腹膜炎引起的急性肺損傷、由膿毒癥過程中的靜脈菌血癥引起的急性肺損傷、由煙塵吸入引起的急性肺損傷、在表面活性物質不足的早產兒中出現的急性肺損傷、由氧中毒引起的急性肺損傷或由來自機械通風的氣壓傷引起的急性肺損傷。在一些實施方案中，該急性肺損傷是由膿毒癥過程中的腹膜炎引起的急性肺損傷，或由膿毒癥過程中的靜脈菌血癥引起的急性肺損傷。在一些實施方案中，該急性肺損傷是由煙塵吸入引起的急性肺損傷。在一些實施方案中，該急性肺損傷是在表面活性物質不足的早產兒中出現的急性肺損傷。在一些實施方案中，該急性肺損傷是由氧中毒引起的急性肺損傷或由來自機械通風的氣壓傷引起的急性肺損傷。在一些實施方案中，該急性肺損傷是在表面活性物質不足的早產兒中出現的由氧中毒引起的急性肺損傷，或在表面活性物質不足的早產兒中出現的由來自機械通風的氣壓傷引起的急性肺損傷。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了治療有需要的對象的至少一種急性肺損傷癥狀的方法，包括對所述對象施用治療有效量的ERI3選擇性配體或其藥物組合物。在一些實施方案中，該至少一種癥狀選自肺出血、透明膜形成和肺損害。在一些實施方案中，該至少一種癥狀選自肺水腫和肺部炎癥。在一些實施方案中，該至少一種癥狀選自提高的跨血管流體通量、流行性間質水肺和肺泡塌陷。在一些實施方案中，該至少一種癥狀選自流行性間質水胂和肺泡塌陷。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了預防一對象的急性肺損傷或至少一種急性肺損傷癥狀的方法，包括對所述對象施用治療有效量的ERP選擇性配體或其藥物組合物，其中所述對象被懷疑有急性肺損傷危險。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了預防被懷疑有急性肺損傷危險的對象的急性肺損傷的方法。在一些實施方案中，被懷疑有急性肺損傷危險的對象選自被懷疑有膿毒癥危險的對象、被懷疑有嚴重膿毒癥危險的對象、被懷疑有膿毒性休克危險的對象、表面活性物質不足的早產兒、被懷疑有有害煙霧吸入危險的對象、被懷疑有燒傷危險的對象、被懷疑有大量輸血危險的對象、被懷疑有急性胰腺炎危險的對象和被懷疑有服藥過量危險的對象。在一些實施方案中，被懷疑有急性肺損傷危險的對象選自被懷疑有膿毒癥危險的對象、被懷疑有嚴重膿毒癥危險的對象、被懷疑有膿毒性休克危險的對象和表面活性物質不足的早產兒。在一些實施方案中，被懷疑有急性肺損傷危險的對象選自之前已被診斷為膿毒癥、嚴重膿毒癥或膿毒性休克的對象。在一些實施方案中，被懷疑有急性肺損傷危險的對象是早產兒。在一些實施方案中，被懷疑有急性肺損傷危險的對象是被施以補氧、輔助通氣或補氧和輔助通氣的早產兒。在一些實施方案中，被懷疑有急性肺損傷危險的對象是表面活性物質不足的早產兒。在一些實施方案中，被懷疑有急性肺損傷危險的對象是被施以補氧、輔助通氣或補氧和輔助通氣的表面活性物質不足的早產兒。在一些實施方案中，被懷疑有急性肺損傷危險的對象選自被懷疑有有害煙霧吸入、燒傷、大量輸血、急性胰腺炎或服藥過量危險的對象。在一些實施方案中，被懷疑有急性肺損傷危險的對象選自被懷疑有有害煙霧(如火災中的煙霧)吸入危險的對象。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了預防被懷疑有急性肺24損傷危險的對象的至少一種急性肺損傷癥狀的方法。在一些實施方案中，該至少一種癥狀選自肺出血、透明膜形成、肺浸潤、肺水腫、肺部炎癥、提高的血管周圍流體通量、提高的跨血管流體通量、流行性間質水腫、肺泡塌陷和提高的呼吸速率.在一些實施方案中，口服該ER(3選擇性配體或其藥物組合物。在一些實施方案中，該ERP選擇性配體或其藥物組合物靜脈內給藥。在一些實施方案中，該ERP選擇性配體或其藥物組合物經靜脈內注射給藥。在各前述實施方案的一些中，該ER(3選擇性配體是非子宮增重、非催乳或非子宮增重和非催乳的。在各前述實施方案的一些中，該ERf3選擇性配體是ER|3激動劑(即ERp選擇性激動劑)。在前述方法的一些實施方案中，該對象是人。在前述方法的一些實施方案中，該ER(3選擇性配體與ER(3的結合親合力是其與ERa的結合親合力的至少大約20倍高。在另一些實施方案中，該ER(3選擇性配體與ERP的結合親合力是其與ERa的結合親合力的至少大約50倍高。在前述方法的一些進一步的實施方案中，該ERP選4奪性配體造成的濕子宮重量的增加小于在測量子宮增重活性的標準藥理學試驗程序(例如本文所述的子宮增重試驗程序)中對于17(3-雌二醇的最大有效劑量觀察到的值的大約25%。在前述方法的一些進一步的實施方案中，該ER(3選擇性配體造成的防御素P1mRNA的增加小于在測量催乳活性的標準藥理學試驗程序(例如本文所述的乳腺終蕾試驗程序)中對于17(3-雌二醇的最大有效劑量觀察到的值的大約25%。在前述方法的一些進一步的實施方案中，該ER(3選4奪性配體造成的濕子宮重量的增加小于在測量子宮增重活性的標準藥理學試驗程序中對于17(3-雌二醇的最大有效劑量觀察到的值的大約10%。在一些進一步的實施方案中，該ER(3選4奪性配體造成的防舉卩素(31mRNA的增加小于在測量催乳活性的標準藥理學試驗程序中對于17(3-雌二醇的最大有效劑量觀察到的值的大約10%。在一些實施方案中，使用SEQIDNO:l、SEQIDNO:2或SEQIDNO:3中的一種或多種檢測防雄卩素P1mRNA。在前述方法的一些進一步的實施方案中，該ERP選擇性配體與沒有子宮增重活性的對照物相比，沒有顯著(p〉0.05)增加濕子宮重量，并且與沒有催乳活性的對照物相比沒有顯著(p〉0.05)增加防御素(31mRNA。在前述方法的一些實施方案中，該ER(3選擇性配體具有式I:或是其可藥用鹽，其中Ri是氫、羥基、鹵素、l-6個碳原子的烷基、l-6個碳原子的三氟烷基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、l-6個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子的三氟烷氧基、1-6個碳原子的硫代烷基、l-6個碳原子的硫氧代(sulfoxo)烷基、l-6個碳原子的砜代(sulfono)烷基、6-10個碳原子的芳基、具有1至4個各自獨立地選自O、N或S的雜原子的5-或6陽元雜環(huán)、-N02、-NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、2-7個碳原子的炔基、或2-7個碳原子的烯基；其中該烷基或烯基部分任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、肌5116或N(Rs)COR6取代；R2和Rh各自獨立地是氫、羥基、卣素、l-6個碳原子的烷基、1—4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、或2-7個碳原子的炔基、l-6個碳原子的三氟烷基、或l-6個碳原子的三氟烷氧基；其中該烷基或烯基部分任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；R3、R^和R4各自獨立地是氫、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、l-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基、或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中該烷基或烯基部分任選被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；R5、116各自獨立地是氬、l-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基；X是O、S或NR;R是氫、l-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、-COR:-C02R^-S02R5。在前述方法的一些實施方案中，該ER(3選擇性配體具有式II:或是其可藥用鹽，其中Rj是2-7個碳原子的烯基；其中該烯基部分任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NRsR6或N(Rs)COR6取代；R2和R^各自獨立地是氫、羥基、卣素、l-6個碳原子的烷基、1—4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟烷基、或l-6個碳原子的三氟烷氧基；其中該烷基、烯基或炔基部分任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；R3和Rh各自獨立地是氬、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、l-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基、或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中該烷基、烯基或炔基部分任選被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；R5、R6各自獨立地是氫、l-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基；X是O、S或NR;R7是氫、l-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、-COR5、-C02R^-S02R5。在該ERP選擇性配體具有式II或是其可藥用鹽的一些實施方案中，X是O。27在該ERP選擇性配體具有式II或是其可藥用鹽的一些實施方案中，R!是2-3個碳原子的烯基，其任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代。在一些進一步的實施方案中，R!是2個碳原子的烯基(即乙烯基)，其任選被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代。在再進一步的實施方案中，Ri是任選被-CN或卣素取代的乙烯基。在更進一步的實施方案中，R4是乙烯基。在該ER(3選擇性配體具有式II或是其可藥用鹽的一些實施方案中，X是O,且R!是2-3個碳原子的烯基，其任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代。在一些進一步的實施方案中，Ri是2個碳原子的烯基(即乙烯基)，其任選被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代。在再進一步的實施方案中，Ri是任選被-CN或卣素取代的乙烯基。在更進一步的實施方案中，Ri是乙烯基。在該ERP選擇性配體具有式II或是其可藥用鹽的一些實施方案中，R2和R^各自獨立地是氫、l-6個碳原子的烷基、或鹵素。在一些進一步的實施方案中，R2和Rh各自是氫。在更進一步的實施方案中，X是O,且R2和R2a各自獨立地是氳、l-6個碳原子的烷基、或卣素。在再進一步的實施方案中，X是O,且R2和R2a各自是氫。在該ER(3選擇性配體具有式II或是其可藥用鹽的一些實施方案中，R3和R3a各自獨立地是氳或鹵素。在一些進一步的實施方案中，R3和R^各自是氫。在更進一步的實施方案中，X是O,且R3和Rsa各自獨立地是氫或卣素。在再進一步的實施方案中，X是O,且113和R^各自是氬。在前述方法的一些優(yōu)選實施方案中，該ER(3選擇性配體是具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>或其可藥用鹽(化合物2或其可藥用鹽)。式I和II的化合物，包括2-(3-氟-4-羥苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嚅唑-5-酚(ERB-041,化合物2)的制備描述在美國公開專利申請2003/0199562(2002年12月4日提交的美國專利申請?zhí)朜o.10/309,699)、美國專利No.6,794,403和2002年12月2日提交的PCT/US2002/038513中，它們各自全文經此引用并入本文。在前述方法的一些實施方案中，該ER(3選擇性配體具有式III:m或其可藥用鹽，其中Rii、R12、Ri3和Ri4各自獨立地選自氫、羥基、l-6個碳原子的烷基、l-6個碳原子的烷氧基、或卣素；R15、R16、R17、R18、1119和R2Q各自獨立地是氫、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、苯基、或具有1至4個各自獨立地選自O、N或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；其中1115、R16、R17、R18、Rw或R2。的烷基或烯基部分任選被羥基、CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、N02或苯基取代；其中R!s、R16、Rn、R18、1119或1120的苯基部分任選被1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、l-6個碳原子的烷氧基、CN、-N02、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、每個烷基有l(wèi)-6個碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫?；?、1-6個碳原子的烷基磺?；?、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的烷基羰基或苯甲?；鶈?、二-或三-取代；其中Ru、R12、Rn、RM、Rn、Ris、R19或R20的至少一個是羥29基。在一些這樣的實施方案中，該ER(3選擇性配體具有式IV:或其可藥用鹽，其中Rn和Ru各自獨立地選自氫、羥基、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、和2-7個碳原子的炔基、l-6個碳原子的烷氧基、或卣素；R15、R16、R17、1118和1119各自獨立地是氫、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、l-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟曱基、7-12個碳原子的苯基烷基、苯基、或具有1至4個各自獨立地選自O、N或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；其中R15、R16、R17、1118或Rw的烷基或烯基部分可任選被羥基、-CN、閨素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；其中R15、R16、R17、1118或R19的苯基部分可任選被1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、l-6個碳原子的烷氧基、-CN、-N02、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、每個烷基有l(wèi)-6個碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、1-6個碳原子的烷基磺?；?-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的烷基羰基或苯甲?；鶈?、二-或三-取代；其中1115或R19的至少一個不是氫。在一些這樣的實施方案中，該ERP選擇性配體具有式V:V或是其可藥用鹽，其中Rn和R!2各自獨立地選自氫、羥基、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、l-6個碳原子的烷氧基、或卣素；R15、R16、R17、Ru和Rw各自獨立地是氫、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、卣素、l-6個碳原子的烷、-CN、-CHO、三氟甲基、7-12個碳原子的苯基烷基、苯基、或1至4個各自獨立地選自O、N或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R15、R16、R17、1118或Ri9的烷基或烯基部分可任選一皮羥基、CN、、三氟烷基、三氟烷氧基、N02或苯基取代；其中R15、R16、R17、1118或R9的苯基部分可任選被1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、l-6個碳原子的烷氧基、CN、-N02、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、每個烷基有l(wèi)-6個碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫?；?-6個碳原子的烷基磺?；?、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的烷基羰基或苯曱酰基單—、二-或三-取代；其中1115或1119的至少一個不是氫。在該ER(3選擇性配體具有式V的前述方法的一些實施方案中，Rn和Ru各自獨立地選自氫和卣素。在一些進一步的實施方案中，Rn和1112各自是氫。在該ERP選擇性配體具有式V的前述方法的一些實施方案中，1115和1119各自獨立地是氫、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、-CN、-CHO、三氟甲基;其中1115或1119的各烷基或烯基部分可任選#皮羥基、-CN、卣素、三氟基有中素t具其卣烷基、三氟烷氧基、-:^02或苯基取代。在一些進一步的實施方案中，Ru是l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、-CN、-CHO或三氟曱基，其中各烷基或烯基部分可任選被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、^02或苯基取代。在更進一步的實施方案中，R!5是-CN。在該ERP選擇性配體具有式V的前述方法的一些實施方案中，R19是氫、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、-CN、-CHO或三氟曱基，其中各烷基或烯基部分任選被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代。在一些進一步的實施方案中，Rw是氫、-CN或鹵素。在更進一步的實施方案中，R!5是-CN,且1119是氫或卣素。在該ER(3選擇性配體具有式V的前述方法的一些實施方案中，R16、Rn和1118各自獨立地是氫、l-6個碳原子的烷基、或卣素。在一些進一步的實施方案中，R16、Rn和R!8各自獨立地是氫或卣素。在該ER(3選擇性配體具有式V的一些實施方案中，該具有1至4個各自獨立地選自O、N或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)是呋喃、噢吩或吡咬，且1115、R16、R17、Rw和Rw各自獨立地是氫、面素、-CN或2-7個碳原子的炔基。在一些這樣的實施方案中，R16、1117和1118是氬。在前述方法的一些進一步的實施方案中，該ERP選擇性配體是化合物3-(3-氟-4-羥基-苯基)-7-羥基-萘-l-腈(化合物l)，其具有下式或其可藥用鹽。式III、IV和V的化合物的制備描述在美國公開專利申請2003/0181519、美國專利No.6,914,074和2002年12月2日提交的PCT/US02/39883中，它們各自全文經此引用并入本文。在前述方法的一些進一步的實施方案中，該ER(3選^f^生配體具有式VII:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>或其可藥用鹽或N-氧化物，其中A和A，各自獨立地是OH或OP;P是烷基、烯基、千基、?；⒎减；⑼檠趸驶?、磺?；蛄柞；?；Ri和R2各自獨立地是H、卣素、C廣Q烷基、CVC7烯基或d-C6烷氧基；R3是H、鹵素、或d-C6烷基；R4是H、卣素、C廣C6烷基、CVC7烯基、C2-C7炔基、C3-C環(huán)烷基、Q-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基或雜芳基；R5和R6各自獨立地是H、卣素、C廣C6烷基、CVC7烯基、C2-C7炔基、C3-C7環(huán)烷基、d-C6烷氧基、-CN、-CHO、?；?、苯基、芳基或雜芳基，條件是R4、115和W的至少一個是鹵素、d-C6烷基、C2-Cy烯基、C2-C炔基、C3-C7環(huán)烷基、C廣C6烷氧基、-CN、-CHO、?；?、苯基、芳基或雜芳基；其中R4、115或W的烷基或烯基部分可以任選被卣素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；其中R4、115或116的炔基部分可以任選被卣素、-CN、-CHO、?；?、三氟烷基、三烷基曱硅烷基或任選取代的苯基取代；其中Rs或116的苯基部分可以任選被囟素、d-C6烷基、C2-C7烯基、OH、d-Q烷氧基、-CN、-CHO、-N02、氨基、C廣&烷基氨基、二-(d-C6)烷基氨基、硫醇或C廣C6烷硫基單-、二-或三-取代；條件是當R4、R5和R6各自是H、C廣Qs烷基、C2-C烯基或d-C6烷氧基時，則W和W的至少一個是囟素、d-C6烷基、C2-C7烯基或C廣C6烷氧基；條件是R"和R6的至少一個不同于H。在該ER(3選擇性配體具有式VII的前述方法的一些實施方案中，33A與A'的至少一個是OH。在一些進一步的實施方案中，A和A'各自是0H。在該ER(3選^f性配體具有式VII的前述方法的一些實施方案中，R1、112和RS各自獨立地是H或鹵素。在一些進一步的實施方案中，W和RS的至少一個是鹵素。在該ER)3選擇性配體具有式VII的前述方法的一些實施方案中，R4是H、卣素、C廣C6烷基、CVC7烯基、CVC7炔基、-CN、-CHO或?；?。在一些進一步的實施方案中，W是卣素、d-C6烷基、CrC7烯基、C2-C7炔基或-CN。在更進一步的實施方案中，W是卣素、C2-C7炔基或-CN。在該ER(3選擇性配體具有式VII的前述方法的一些實施方案中，RS是H、卣素或CN。在一些進一步的實施方案中，RS是H。在該ER(3選4奪性配體具有式VII的前述方法的一些實施方案中，R6是H、卣素、d畫C6烷基、C2-C烯基、C2-C7炔基、-CN、-CHO、酰基或任選取代的苯基。在一些進一步的實施方案中，R^是H、卣素、CrQ烷基、CVC7烯基、CVC7炔基、-CN或任選取代的苯基。在更進一步的實施方案中，116是卣素、C2-C7炔基或-CN。在該ERP選4奪性配體具有式VII的前述方法的一些實施方案中，114和W各自獨立地是卣素、C2-C7炔基或-CN。在該ER(3選擇性配體具有式VII的前述方法的一些實施方案中，A和A'各自是OH;且R1、R2和R3各自獨立地是H或面素。在該ERP選4奪性配體具有式VII的前述方法的一些實施方案中，A和A'各自是OH;且R5是H、卣素或CN。在該ER(3選擇性配體具有式VII的前述方法的一些實施方案中，A和A'各自是OH;R4是H、卣素、C-C6烷基、(:2-07烯基、C2-C7炔基、-CN、-CHO或?；?；R6是H、卣素、Q-Q烷基、C2-C烯基、C2-C7炔基、-CN、-CHO、酰基或任選取代的苯基；且RS是H、鹵素或CN。在該ERP選4奪性配體具有式VII的前述方法的一些實施方案中，A和A'各自是OH;114是卣素、C廣C6烷基、CVC7烯基、C2-C7炔基或-CN;且R6是H、卣素、C廣C6烷基、C2-C烯基、(:2《7炔基、-CN或任選取代的苯基。在一些進一步的實施方案中，RS是H、鹵素或cn。在該ER(3選擇性配體具有式VII的前述方法的一些實施方案中，a和a'各自是oh;且W和112的至少一個是卣素。在該ER(3選擇性配體具有式VII的前述方法的一些實施方案中，a和a'各自是oh;且114和W各自獨立地是卣素、C2-C7炔基或-cn。在一些進一步的實施方案中，rS是h。在前述方法的一些實施方案中，該ER(3選擇性配體具有式X:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>x或是其可藥用鹽或前藥，其中&和R2各自獨立地選自氫、羥基、l-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、l-6個碳原子的烷氧基、或鹵素；其中R!或R2的烷基或烯基部分可以任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；且條件是Ri或R2的至少一個是羥基；R3、R4、R5、116和R7各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、鹵素、l-6個碳原子的烷氧基、-CN、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、-CHO、苯基或具有1至4個各自獨立地選自O、N或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；其中R4、R5、116或R的烷基或烯基部分可以任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；其中114或Rs的苯基部分可以任選被1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、卣素、羥基、l-6個碳原子的烷氧基、-CN、-N02、氨基、l-6個碳原子的烷基氨基、每個烷基有l(wèi)-6個碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫?；-6個碳原子的烷基磺?；?、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的烷基羰基或苯曱?；鶈?、二-或三-取代。在該ERJ3選^^性配體具有式X的前述方法的一些實施方案中，是氫、羥基、或鹵素。在一些進一步的實施方案中，&是羥基。在該ERP選擇性配體具有式X的前述方法的一些實施方案中，R2是氫、羥基或鹵素。在該ERP選擇性配體具有式X的前述方法的一些實施方案中，R3是氬、羥基或卣素。在該ERf3選擇性配體具有式X的前述方法的一些實施方案中，R!、R2和R2各自獨立地選自氫、羥基和囟素。在一些進一步的實施方案中，R!是羥基。在該ERf3選擇性配體具有式X的前述方法的一些實施方案中，R4和Rs各自獨立地是氫、l-6個碳原子的烷基、囟素、l-6個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、或-CN、呋喃基或噻吩基。在該ER卩選擇性配體具有式X的前述方法的一些實施方案中，R4不同于氫。在一些進一步的實施方案中，R4是l-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、-CN或2-7個碳原子的烯基。在更進一步的實施方案中，R4是-CN或2-7個碳原子的烯基。在再進一步的實施方案中，R4是-CN。在該ER(3選擇性配體具有式X的前述方法的一些實施方案中，R6和R7各自獨立地是氫或卣素。在該ERP選擇性配體具有式X的前述方法的一些實施方案中，R6和R7各自獨立地是氫或卣素；且R4和Rs各自獨立地是氬、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、鹵素、2-7個碳原子的烯基、-CN、呋喃基或噻吩基。在一些進一步的實施方案中，Ri、R2和R2各自獨立地選自氫、羥基和鹵素。在更進一步的實施案中，R4不同于氫。在再進一步的實施方案中，Ri是羥基，且R4是-CN或2-7個碳原子的烯基。在前述方法的一些進一步的實施方案中，該ERP選擇性配體是具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>CN或可藥用鹽。具有式VII的ER卩選擇性配體的制備描述在美國專利申請10/846,216、2005年1月13日公開的美國公開申請US2005/0009784和WO04/103973中。具有式X的ER卩選擇性配體的制備描述在2003年9月18日公開的美國公開申請US2003/0176491(2002年12月11日提交的美國專利申請No.10/317163)、美國專利No,6,723,747和2002年12月12日提交的PCTUS02/39802中。前述專利和申請各自全文經此引用并入本文。本發(fā)明還提供了包含治療有效量的ERP選擇性配體和用于本文所述的急性肺損傷的傳統(tǒng)干預劑(mediation)的組合物。在一些實施方案中，該ER(3選擇性配體局部施用。在一些進一步的實施方案中，該ER(3選擇性配體是非子宮增重、非催乳或非子宮增重和非催乳的。治療方法治療或預防急性肺損傷的方法
技術領域：
：本發(fā)明提供了治療有需要的對象的急性肺損傷的方法，包括對該對象施用治療有效量的ER(3選纟奪性配體或其藥物組合物。該方法包4舌向該對象提供有效量的一種或多種，優(yōu)選一種ER(3選擇性配體。在一些實施方案中，口服該ERp選擇性配體。在一些實施方案中，該ERP選擇性配體靜脈內注射給藥。在一些進一步的實施方案中，該ER(3選擇性配體是非子宮增重、非催乳或非子宮增重和非催乳的。在一些實施方案中，該對象是人。本文所用的術語"治療"、"處理"和類似術語是指獲得所需藥理和/或生理作用。該作用可以就部分或完全穩(wěn)定或治愈疾病和/或可歸因于該疾病的不利影響而言是治療性的。本文所用的"治療"包括對象(特別是人)的疾病的任何治療，并包括(a)抑制該疾??；例如在經歷或表現出該疾病、狀況或失調癥的病理學或癥狀學的個體中抑制該疾病(包括其一種或多種癥狀)、狀況或失調癥(即阻止該病理學和/或癥狀學的進一步發(fā)展；或緩解該疾病癥狀，即，使該疾病或癥狀減退)；和(b)改善該疾??；例如，改善在經歷或表現出該疾病、狀況或失調癥的病理學或癥狀學的個體中改善該疾病(包括其一種或多種癥狀)、狀況或失調癥(即逆轉該病理學和/或癥a犬學)。本文所用的術語"預防"、"防治"、"防止"和類似術語是指獲^f尋就完全或部分防止疾病或其癥狀而言可能是預防性的所需藥理和/或生理作用。本文所用的"預防疾病"或"疾病的預防"包括在可能容易患上該疾病、狀況或失調癥但尚未經歷或表現出該疾病的病理學和/或癥狀學的個體中預防該疾病(包括其一種或多種癥狀)、狀況或失調癥。在一些實施方案中，"預防疾病"進一步包括識別可能容易患上該疾病、狀況或失調癥但尚未經歷或表現出該疾病的病理學和/或癥狀學的個體的步驟。在一些實施方案中，識別可能容易患上該疾病、狀況或失調癥但尚未經歷或表現出該疾病的病理學和/或癥狀學的個體包4舌診斷該個體。術語"個體"、"對象"、"宿主"和"患者"可互換使用并且是指需要診斷、處理或治療的任何對象，特別是人。其它對象可能包括牛、狗、貓、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、馬等。在一些優(yōu)選實施方案中，該對象是人。本文所用的"急性肺損傷，，是指由伴有不歸因于左心室高血壓的雙側肺浸潤的急性低氧血性呼吸衰竭構成的危急疾病癥狀。"急性肺損傷"也是指在不存在已知肺病(如肺氣腫、支氣管炎或慢性阻塞性肺衰竭的癥狀:通常在全身損傷如手術或A重外"之后:、在二發(fā)明的;法的一些實施方案中，該急性肺損傷由肺病以外的其它疾病或失調引起。在本發(fā)明的方法的一些實施方案中，該急性肺損傷是由肺外來源造成/引起的肺損傷，如重度CNS外傷繼發(fā)的神經性肺損傷。在本發(fā)明的方法的一些實施方案中，該急性肺損傷是由肺外疾病引起的急性肺損傷。在本發(fā)明的方法的一些實施方案中，該急性肺損傷是來自外傷、膿毒癥和其它失調癥(如急性胰腺炎、服藥過量)的間接肺損傷。在本發(fā)明的方法的一些實施方案中，該急性肺損傷是由有毒煙霧吸入、燒傷或大量輸血引起的急性肺損傷。在本發(fā)明的方法的一些實施方案中，該急性肺損傷是由膿毒癥過程中的腹膜炎引起的急性肺損傷、由膿毒癥過程中的靜脈菌血癥引起的急性肺損傷、由煙塵吸入引起的急性肺損傷、在表面活性物質不足的早產兒中出現的急性肺損傷、由氧中毒引起的急性肺損傷或由來自機械通風的氣壓傷引起的急性肺損傷。在本發(fā)明的方法的一些實施方案中，該急性肺損傷是早產兒中的由氧中毒或來自機械通風的氣壓傷引起的急性肺損傷。在本發(fā)明的方法的一些實施方案中，該急性肺損傷是表面活性物質不足的早產兒中的由氧中毒或來自機械通風的氣壓傷引起的急性肺損傷。本文所用的術語"菌血癥，，是指存在在血液中循環(huán)的活細菌。發(fā)燒、發(fā)冷、心動過速和呼吸急促是菌血癥的常見急性表現。大多數菌血癥狀況出現在已住院的患者中，其大多數具有使他們的血流易被侵入的基礎疾病或先兆(procedures)。本文所用的術語"氣壓傷"是指在壓力變化后的損傷；包括肺損傷。本文所用的術語"施用"或"提供"是指直接施用該ER(3選擇性配體或施用在體內形成有效量的該ER(3選4奪性配體的該ER(3選擇性配體的前藥、書f生物或類似物。該術語包括全身(例如經由注射，如l爭力永注射，以片劑、丸劑、膠嚢或可用于藥物全身施用的其它劑型形式口服，等等，如下文所述)和局部(例如乳霜、溶液和類似物，包括用于局部口腔施用的溶液，如漱口水)施用途徑。本文所用的術語"有需要"和類似術語是指已被確定為需要治療疾病，如急性肺損傷，優(yōu)選由膿毒癥過程中的腹膜炎引起的急性肺損傷、由膿毒癥過程中的靜脈菌血癥引起的急性肺損傷、由煙塵吸入引起的急性肺損傷、在表面活性物質不足的早產兒中出現的急性肺損傷、由氧中毒引起的急性肺損傷或由來自機械通風的氣壓傷引起的急性肺損傷的對象。這種確定可以是醫(yī)療診斷的結果。此外，"需要"本發(fā)明的方法的對象包括已知或被懷疑之前已被診斷為急性肺損傷、膿毒癥、嚴重膿毒癥或膿毒性休克的那些對象。ER(3選擇性配體被本領域技術人員已知為是與ERa相比優(yōu)先結合到ER(3上的化合物。在美國專利No.6,794,403和WO03/050095(各自全文經此引用并入本文)中描述了某些示例性ER(3選擇性配體，包括式I和II的那些，如2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并哺唑-5-酚(ERB-041)的制備。在一些實施方案中，ER(3選擇性配體包括美國專利No.6,794,403、WO03/050095、2002年12月11日提交并在2003年9月25日作為US20030181519公開的美國專利申請系列號No.10/316,640;和2004年12月17日提交的美國專利申請系列號No60/637,144和PCT申請no.US2005/045375(它們各自全文經此引用并入本文)中闡述的化合物。在一些實施方案中，該ER(3選擇性配體是2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并^唑-5-酚，其具有下式在一些實施方案中，該ERp選擇性配體是3-(3-氟-4-羥基苯基)-7-羥基-l-萘曱腈，其具有下式在一些實施方案中，該ERP選擇性配體是2,8-二羥基-6H-二苯并[c,h]苯并吡喃-12-腈，其具有下式本文所用的術語"ER(3選擇性配體"是指與ERa相比優(yōu)先結合到ER(3上的化合物[即在測量與ER[3和ERa的結合親合力的標準藥理學試驗程序中，該配體與ER(3的結合親合力(通過ICso測得)大于其與ERa的結合親合力]。在一些優(yōu)選實施方案中，在測量與ER(3和ERa的結合親合力的標準藥理學試驗程序中，該配體與ER卩的結合親合力(通過IC5o測得，其中17(3-雌二醇的IC5o在ERa和ER(3之間的差異不大于3倍)是其與ERa的結合親合力的至少大約IO倍高。該ER(3選擇性配體與ER(3的結合親合力優(yōu)選是其與ERa的結合親合力的至少大約20倍高。該ER(3選擇性配體與ER卩的結合親合力更優(yōu)選是其與ERa的結合親合力的至少大約50倍高。進一步優(yōu)選地，該ERP選擇性配體是非子宮增重和非催乳的。在一些實施方案中，本發(fā)明的方法所用的ER(3選擇性配體是ER卩選擇性激動劑。此外，ER(3選擇性配體與ER(3受體的結合親合力小于大約100nM,大約50nM，大約40nM，大約30nM，大約20nM，10nM，大約5nM或大約2nM。在一些實施方案中，本文所述的該ER(3選擇性配體與ER(3受體的結合親合力小于大約50nM,大約40nM,大約30nM,大約20nM，10nM，大約5nM或大約2nM。根據本發(fā)明使用的術語"非子宮增重"是指在標準藥理學試驗程序產生的濕子宮重量增加小于在相同程序中對于正對照物的最大有效劑量觀察到的子宮重量增加的大約50%。在一些優(yōu)選實施方案中，測量子宮增重活性的標準藥理學試驗程序是HarrisHA等人，Endocrinology2002;143(11):4172-4177中公開的藥理學試驗程序，下文稱作"子宮增重試驗程序"。在一些實施方案中，正對照物是17p-雌二醇、17a-乙炔基(ethinyl)-17(3-雌二醇或二乙基己烯雌酚(DES)。濕子宮重量增加優(yōu)選小于對正對照物見察到的值的大約25%,濕子宮重量增加更優(yōu)選小于對正對照物觀察到的值的大約10%。最優(yōu)選地，如使用最小顯著差試驗通過差異分析所確定，該非子宮增重性ER(3選擇性配體與沒有子宮增重活性的對照物(例如賦形劑)相比沒有顯著提高濕子宮重量(p>0.05)。正對照物的最大有效劑量隨許多因素而變，包括但不限于具體檢測方法、正對照物的性質、賦形劑的量和性質等。在一些實施方案中，正對照物是17j3-雌二醇且最大有效劑量為0.1|ig/kg至lOOpg/kg,優(yōu)選1.0jug/kg至30pg/kg;更優(yōu)選3ng/kg和30|ig/kg;更優(yōu)選10pg/kg和20pg/kg。在一些實施方案中，正對照物是17a-乙炔基-17(3-雌二醇且最大有效劑量為0.1pg/kg至100pg/kg,優(yōu)選1.0嗎/kg至30|ag/kg;更優(yōu)選3pg/kg至30pg/kg;更優(yōu)選10(xg/kg至20pg/kg。在一些實施方案中，正對照物是DES且最大有效劑量為0.1|xg/kg至100(ag/kg，優(yōu)選1.0|ag/kg至30嗎/kg;更優(yōu)選3jxg/kg至30|ag/kg;更優(yōu)選10pg/kg至20叫/kg。本文所用的術語"非催乳"是指不會刺激乳腺發(fā)育的化合物。在一些實施方案中，"非催乳"是指在標準藥理學試驗程序產生的防-卸素(31mRNA增加小于在相同程序中對于最大有效劑量的17f3-雌二醇(與黃體酮聯合給藥)觀察到的防御素pimRNA增加的大約50%。在一些實施方案中，測量催乳活性的該標準藥理學試驗程序是乳腺終蕾試驗程序。在一些實施方案中，防雄卩素(31mRNA的增加優(yōu)選小于對正對照物觀察到的值的大約25%,防雄卩素(31mRNA的增加更優(yōu)選小于乂寸正對照物觀察到的值的大約10%。最優(yōu)選地，該非催乳性ERP選擇性配體與沒有催乳活性的對照物(例如賦形劑)相比沒有顯著增加防御素PImRNA(p>0.05)。在一些實施方案中，可以-使用用于測量防雄卩素|31水平的檢測法，包括但不限于，RT-PCR、RNA印跡、原位雜交、免疫組織化學(IHC)和蛋白質印跡識別"非催乳"化合物。在一些實施方案中，可以使用組織學，例如通過證實不存在乳腺發(fā)育的身體指征來確定"非催乳"化合物。在一些實施方案中，指征包括但不限于，導管伸長(ductalelongation)和出現小葉肺泡(lobulo-alveolar)終蕾(endbuds)。本發(fā)明還提供了預防被懷疑有急性肺損傷危險的對象的急性肺損傷的方法。在一些實施方案中，本發(fā)明的方法進一步包括識別被懷疑有急性肺損傷危險的對象。在一些進一步的實施方案中，識別被懷疑有急性肺損傷危險的對象包括診斷該對象。在一些實施方案中，被懷疑有急性肺損傷危險的對象選自被懷疑有膿毒癥、嚴重膿毒癥或膿毒性休克危險的對象，和表面活性物質不足的早產兒。在一些實施方案中，被懷疑有急性肺損傷危險的對象選自之前已被診斷為膿毒癥、嚴重膿毒癥或膿毒性休克的對象。在一些實施方案中，被懷疑有急性肺損傷危險的對象是早產兒。在一些實施方案中，；故懷疑有急性肺損傷危險的對象是被施以補氧、輔助通氣或補氧和輔助通氣的早產兒。在一些實施方案中，被懷疑有急性肺損傷危險的對象是表面活性物質不足的早產兒。在一些實施方案中，被懷疑有急性肺損傷危險的對象是被施以補氧、輔助通氣或補氧和輔助通氣的表面活性物質不足的早產兒。在一些實施方案中，被懷疑有急性肺損傷危險的對象選自被懷疑有有害煙霧吸入危險、燒傷、大量輸血、急性胰腺炎或服藥過量危險的對象。在一些實施方案中，被懷疑有急性肺損傷危險的對象選自被懷疑有有害煙霧(如火災中的煙霧)吸入危險的對象。治療或預防急性肺損傷癥狀的方法
技術領域：
：本發(fā)明進一步提供治療至少一種急性肺損傷癥狀的方法。該方法包括向該對象提供有效量的ER(3選擇性配體或其藥物組合物。在一些實施方案中，該至少一種癥狀選自肺出血和透明膜形成。在一些實施方案中，該至少一種癥狀選自肺浸潤。在一些實施方案中，該至少一種癥狀選自提高的呼吸速率。在一些實施方案中，該至少一種癥狀選自肺水肺和肺部炎癥。在一些實施方案中，該至少一種癥狀選自^是高的血管周圍流體通量、提高的跨血管流體通量、流-f亍性間質水肺和肺泡塌陷。在一些實施方案中，該至少一種癥狀選自流行性間質水肺和肺泡塌陷。在一些實施方案中，口服該ER(3選擇性配體。在一些實施方案中，該ERP選擇性配體靜脈內給藥。在一些實施方案中，該ER(3選擇性配體經注射如靜脈注射給藥。在一些進一步的實施方案中，該ER(3選擇性配體是非子宮增重、非催乳或非子宮增重和非催乳的。本發(fā)明還提供了預防被懷疑有急性肺損傷危險的對象的至少一種急性肺損傷癥狀的方法。該方法包括向該對象提供有效量的ER(3選擇性配體或其藥物組合物。在一些進一步的實施方案中，該方法包括識別被懷疑有急性肺損傷危險的對象。在一些進一步的實施方案中，識別被懷疑有急性肺損傷危險的對象包括診斷該對象。在一些進一步的實施方案中，識別被懷疑有急性肺損傷危險的對象包括診斷。在一些進一步的實施方案中，被懷疑有急性肺損傷危險的對象選自被懷疑有膿毒癥危險的對象、被懷疑有嚴重膿毒癥危險的對象、被懷疑有膿毒性休克危險的對象、表面活性物質不足的早產兒、被懷疑有有害煙霧吸入危險的對象、被懷疑有燒傷危險的對象、被懷疑有大量輸血危險的對象、被懷疑有急性胰腺炎危險的對象和被懷疑有服藥過量危險的對象。在一些進一步的實施方案中，該至少一種癥狀選自肺出血、透明膜形成、肺浸潤、肺水腫、肺部炎癥、提高的血管周圍流體通量、提高的跨血管流體通量、流行性間質水腫、肺泡塌陷和提高的呼吸速率。本文所用的術語"烷基"是指直鏈或支鏈的飽和烴基。烷基的實例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)等等。烷基可以含有1至大約20、1至大約10、1至大約8、l至大約6、1至大約4或1至大約3個碳原子。在一些實施方案中，如下所述，烷基可以被最多四個取代基取代。本文所用的術語"低碳烷基"是指具有最多六個碳原子的烷基。本文所用的"烯基"是指具有一個或多個碳碳雙鍵的烷基。烯基可以含有2至大約20、2至大約10、2至大約8、2至大約6、2至大約4或2至大約3個碳原子。烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等等。在一些實施方案中，如下所述，烯基可以被最多四個取代基取代。本文所用的"炔基，，是指具有一個或多個碳碳三鍵的烷基。炔基可以含有2至大約20、2至大約10、2至大約8、2至大約6、2至大約4或2至大約3個碳原子。炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等等。在一些實施方案中，如下所述，炔基可以被最多四個取代基取代。本文所用的"環(huán)烷基"是指非芳族的碳環(huán)基團，包括環(huán)化烷基、烯基和炔基。環(huán)烷基可以是單環(huán)(例如，環(huán)己基)或多環(huán)(例如2、3或4個稠環(huán)、橋連或螺環(huán)一價飽和烴部分)，其中碳原子位于該環(huán)體系的內部或外部。環(huán)烷基可以具有3至大約20個碳原子、3至大約14個碳原子、3至大約10個碳原子、3至7個碳原子、3至大約6個碳原子、3至大約5個碳原子、3至4個碳原子或4至大約7個碳原子。環(huán)烷基可以進一步具有O、1、2或3個雙4建和/或0、l或2個三鍵。環(huán)烷基部分的任何合適的環(huán)位置可以共價連接到指定化學結構上。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚三烯基、降水片基、降蒎烷基(Norpinyl)、降蒈烷基(Norcarnyl)、金剛烷基、螺[4.5]癸基(deanyl)、同系物、異構體等等。環(huán)烷基的定義中還包括具有一個或多個稠合(即，具有與之共有的鍵)到該環(huán)烷基環(huán)上的芳環(huán)的部分，例如環(huán)戊烷的苯并衍生物(茚滿基)、環(huán)己烷的苯并衍生物(四氫萘基)等等。在一些實施方案中，如下所述，環(huán)烷基可以被最多四個取代基取代。本文所用的"羥基(hydroxy)"或"羥基(hydroxyl)"是指OH。本文所用的"卣代"或"卣素"包括氟、氯、溴和碘。本文所用的"氰基"是指CN。本文所用的"烷氧基"是指-O-烷基。烷氧基的實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基等等。烷氧基可以含有1至大約20、1至大約10、l至大約8、l至大約6、1至大約4或1至大約3個碳原子。在一些實施方案中，如下所述，烷氧基可以被最多四個取代基取代。本文所用的"全氟烷氧基"是指式-O-全氟烷基的基團。本文所用的"卣烷基"是指具有一個或多個囟素取代基的烷基。鹵烷基的實例包括CF3、C2F5、CHF2、CC13、CHC12、C2C"等等。其中所有氫原子都被卣素原子替代的烷基可以被稱作"全卣代烷基"。全鹵代烷基的實例包括CF3和C2F5。本文所用的"卣代烷氧基"是指-O-卣代烷基。本文所用的"芳基"是指芳族碳環(huán)基，包括單環(huán)或多環(huán)芳烴，例如苯基、l-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等等。在一些實施方案中，芳基具有6至大約20個碳原子或6至大約10個碳原子。在一些實施方案中，如下所述，芳基可以被最多四個取代基取代。本文所用的"雜環(huán)，，是指具有5至10個環(huán)原子并含有l(wèi)-3個各自獨立地選自O、N和S的雜環(huán)原子的單環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系。在一些實施方案中，一個或多個環(huán)氮原子可以帶有如本文所述的取代基。在一些實施方案中，一個或多個環(huán)碳原子可以帶有如本文所述的取代基。在一些實施方案中，如下所述，雜環(huán)基團可以被最多四個取代基取代。5-6元雜環(huán)的實例包括呋喃、噻吩、吡咯、異吡咯、吡哇、咪唑、三唑、二硫雜環(huán)戊二烯、氧硫雜環(huán)戊烯(oxathiole)、異嗜唑、嚅哇、p塞峻、異p塞哇氧雜二峻(isothiazolemoxadiazole)、吹咱、哺三唑、二喝唑、氧雜p塞哇、四峻、p比喃、p比口定、p達嗪、嘧口定、p比。秦、三嗪、嗜、"秦、氧雜噻。秦和氧雜二溱。在一些實施方案中，雜環(huán)的實例包括呋喃、p塞吩和p塞哇。本文所用的"芳基烷基"或"芳烷基"是指式-烷基-芳基的基團。該芳基烷基的烷基部分優(yōu)選是低碳烷基，即Q-6烷基，更優(yōu)選是Cw烷基。該芳基烷基的芳基部分可以具有6至大約20個碳原子或6至大約10個碳原子。芳烷基的實例包括節(jié)基和萘曱基。在一些實施方案中，如下所述，芳基烷基可以被最多四個取代基取代。合適的取代基的實例(對于烷基、烯基、炔基、烷氧基、雜環(huán)、環(huán)烷基、芳基和芳基烷基而言)包括羥基、CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、N02、苯基、任選取代的苯基、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、氨基、l-6個碳原子的烷基氨基、每個烷基有l(wèi)-6個碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、1-6個碳原子的烷基磺?；?-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的烷基羰基、苯曱?；?、-CHO、羰基、?；?、三烷基甲硅烷基和任選取代的苯基。任選取代的苯基的實例包括任選被l、2、3、4或5個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、CN、-N02、氨基、l-6個碳原子的烷基氨基、每個烷基有l(wèi)-6個碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6個碳原子的烷硫基、l-6個碳原子的烷基亞硫?；?、1-6個碳原子的烷基磺?；?、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的烷基羰基和苯甲酰基。在一些實施方案中，對于烷基或烯基而言，取代基的實例包括羥基、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、N02和苯基。在一些實施方案中，對于芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)而言，取代基的實例包括l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、CN、-N02、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、每個烷基有1-6個碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫?；?、l-6個碳原子的烷基磺酰基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的烷基羰基和苯甲?；?。在一些實施方案中，對于烯基或炔基而言，取代基的實例包括鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、?；?、三氟烷基、三烷基曱硅烷基和任選取代的苯基。在本說明書中的各個地方，以集合或以范圍形式公開本發(fā)明的化合物的取代基。本發(fā)明明確地旨在包括這些集合和范圍內的成員的各個和每個獨立的子組合。例如，術語"CL6烷基"或"l-6個碳原子的烷基"明確地旨在獨立地公開曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基等。給藥和藥物組合物該ER(3選擇性配體激動劑可以單獨給藥或可以與其它藥物，如重組人活化蛋白C混合給藥[Maybauer,M.O.等人，"recombinanthumanactivatedproteinCimprovespulmonaryfunctioninovineacutelunginjuryresultingfromsmokeinhalationandsepsis";Crit.CareMed.,2006:第34巻、No.9,第2432-38頁]，以治療急性肺損傷。在一些實施方案中，普通給藥載體(例如丸劑、片劑、植入體、注射液等)可以含有ER(3選擇性配體和附加的一種或多種治療劑。因此，本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的ER(3選擇性配體以及其一種或多種可藥用載體和任選其它治療成分的醫(yī)療用藥物組合物。根據本發(fā)明，治療也可以包括聯合療法。本文所用的"聯合療法"是指與本發(fā)明的ER(3選擇性配體一起給予需要治療的患者用于該疾病的另一藥物或治療形式。這種聯合療法可以是序貫治療(其中首先用一種然后用另一種治療該患者)，或同時給予兩種或更多種治療形式。優(yōu)選地，與該ER(3選擇性配體聯合施用的治療形式不干擾該ER(3選擇性配體的治療活性。當為了治療或抑制特定病狀或失調癥而給藥時，要理解的是，有效劑量可以隨所用的特定化合物、給藥模式、該狀況及其嚴重程度、被治療的癥狀、以及與^L治療的個體相關的各種物理因素而變。預計到，本發(fā)明的化合物的有效給藥可以以大約5ng/kg至大約100mg/kg的日口服劑量給予。所設計的日劑量預計隨給藥途徑和所施用的化合物的性質而變。在一些實施方案中，本發(fā)明的方法包括向該對象施用遞增劑量的ERP選擇性配體。在一些實施方案中，口服該ERP選擇性配體。在一些實施方案中，該ER(3選擇性配體經注射，如靜脈注射給藥。在一些進一步的實施方案中，該ER(3選擇性配體是非子宮增重、非催乳或非子宮增重和非催乳的。這些劑量可以以可用于將本文的活性化合物導入受體血流的任何方式給藥，包括口服，經植入體、腸道外(包括靜脈內、腹膜內和皮下注射劑)、關節(jié)內、經直腸、鼻內、眼內、陰道內或經皮。含有本發(fā)明的活性化合物的口服制劑可以包含任何傳統(tǒng)上使用的口服形式，包括片劑、膠嚢、含服劑型(buccalforms)、圓錠劑(troches)、菱形錠劑(lozenges)和口服液體、懸浮液或溶液。膠嚢可以含有該活性化合物與惰性填料和/或稀釋劑的混合物，所述惰性填料和/或稀釋劑例如可藥用淀粉(例如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味劑、粉狀纖維素(如結晶和微晶纖維素)、面粉、明膠、樹膠等等?？捎玫钠瑒┲苿┛梢酝ㄟ^傳統(tǒng)的壓實、濕法造?；蚋煞ㄔ炝７ㄖ频?，并使用可藥用稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、助懸或穩(wěn)定劑，包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、褐藻酸、阿拉伯樹膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸4丐、乳糖、高呤土、甘露醇、氯化鈉、滑石、干淀粉和糖粉。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子型和陰離子型表面改性劑。表面改性劑的代表性實例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、鯨蠟硬脂醇(Cetostearlalcohol)、Cetomacrogol乳化蠟、失水山梨糖醇酯、膠態(tài)二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。本文中口服制劑可以使用標準延釋或緩釋制劑以改變活性化合物的吸收。該口服制劑還可以包括在按需要含有適當增溶劑或乳化劑的水或果汁中施用該活性成分。在一些情況下，可能合意的是將該化合物以氣溶膠形式直接施加到氣道中。本發(fā)明的化合物也可以腸道外給藥(如直接給入關節(jié)間隙)或腹膜內給藥?？梢栽诤线m地與表面活性劑(如羥丙基纖維素)混合的水中制備游離堿或可藥用鹽形式的這些活性化合物的溶液或懸浮液。也可以制備在甘油、液態(tài)聚乙二醇和它們在油中的混合物中的分散體。在普通儲存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物生長。適合注射用的藥物形式包括無菌水溶液或分散體和用于臨時制備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況下，該劑型必須無菌且必須在存在易注射性的程度上流動。其必須在制造和儲存條件下穩(wěn)定且必須防止微生物(如細菌和真菌)的污染作用。載體可以是溶劑或分散介質，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、它們的合適混合物和植物油。在一些實施方案中，本發(fā)明的方法經由該ERf3選^^性配體的靜脈內給藥(例如靜脈內注射)進行。適用于靜脈內給藥的含有該ER(3選擇性配體的組合物可以例如選自2006年2月14日提交的美國專利申請系列號No60/773,028(其全文經此引用并入本文)中所述的含有ER(3選擇性配體的水性藥物組合物。在一些實施方案中，有利地經由靜脈注射施用該ERP選擇性配體，尤其是在口服困難或對該對象而言不實際時。對于本公開，經皮給藥被理解為包括在身體皮膚和身體通路內襯(包括上皮和粘膜組織)表面上的所有給藥。這類給藥可以采用本化合物或其可藥用鹽，以洗液、乳霜、泡沫、貼劑、懸浮液、溶液和栓劑(直腸和陰道)形式進行?？梢酝ㄟ^使用含有該活性化合物和對該活性化合物呈惰性、對皮膚無毒并且能夠輸遞經皮全身吸收到血流中的藥劑的載體的透皮貼劑實現透皮給藥。該載體可以呈現許多形式，如乳霜和油膏、軟膏、凝膠和封堵器。乳霜和油膏可能是水包油或油包水型粘性液體或半固態(tài)乳狀液。由分散在含有該活性成分的石油或親水石油中的吸收性粉末構成的軟膏也可能是合適的?？梢允褂酶鞣N封堵器將活性成分釋放到血流中，如覆蓋容納帶或不帶載體的活性成分的儲器或含活性成分的基質的半透膜。其它封堵器是文獻中已知的。栓劑可以由傳統(tǒng)材料(包括可可油)在添加或不添加蠟(用以改變栓劑熔點)和甘油的情況下制造。也可以使用水溶性栓劑基料，如各種分子量的聚乙二醇。適合與本發(fā)明的固體分散體聯用的其它許多各種賦形劑、劑型、分散劑等是本領域中已知的并描述在例如Re,7zg""^尸/mrmacew"'ca/第17版，MackPublishingCompany,Eastern,Pa.，1985中，其全文經此引用并入本文。試劑盒在一些實施方案中，提供了包含一種或多種可用于治療本文所述的疾病或失調癥的ER(3選擇性配體的試劑盒。在一些進一步的實施方案中，該試劑盒包含一種或多種可用于治療本文所述的疾病或失調癥的ER(3選擇性配體和說明書，該說明書包含如何施用這類用于治療本文所述的疾病或失調癥的ER(3選擇性配體的指示。在一些實施方案中，該試劑盒包含容器和在該容器上或與該容器相連的標簽或包裝插頁。合適的容器包括例如瓶子、管瓶、注射器等。該容器可以由各種材料如玻璃或塑料形成。該容器容納或含有能有效治療所選疾病或失調癥的組合物并且可具有無菌獲取口(例如該容器可以是具有可被皮下注射針刺入的塞子的靜脈注射液袋或管瓶)。該組合物中的至少一種活性劑是ERP選擇性配體。該標簽或包裝插頁指示該組合物用于治療患有或易患急性肺損傷的患者，例如由膿毒癥過程中的腹膜炎引起的急性肺損傷、由膿毒癥過程中的靜脈菌血癥引起的急性肺損傷、由煙塵吸入引起的急性肺損傷、在表面活性物質不足的早產兒中出現的急性肺損傷、由氧中毒引起的急性肺損傷或由來自機械通風的氣壓傷引起的急'性肺損傷。該制品可以進一步包括具有可藥用稀釋緩沖劑(如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸鹽緩沖鹽水、林格氏溶液和葡萄糖溶液)的第二容器。其可以進一步包括從商業(yè)和使用者角度看合意的其它材料，包括其它緩沖劑、稀釋劑、過濾器、針和注射器。該試劑盒可以任選含有其它組分，包括但不限于，用于治療本文所述的疾病或失調癥的傳統(tǒng)藥劑。可以使用本領域技術人員已知的許多方法測試ER(3選擇性配體。這類方法包括，例如，測量與ER卩和ERot的相對結合親合力并在公知檢測法中評估一種或多種活性。下面通過具體實施例更詳細描述本發(fā)明。以舉例說明為目的提供下列實施例且不是要以任何方式限制本發(fā)明。本領域技術人員容易認識到可以改變或修改以產生基本相同結果的各種非關鍵參數。實施例^滋舞/,'力￡7^弄五7^的潛會^合力的/使用ER(3和ERot評測化合物的與17(3-雌二醇竟爭的能力。該試驗程序提供了測定對ERP或ERa的相對結合親合力的方法。所用程序如HarrisHA等人，Steroids2002;67(5):379畫384中所描述?？梢愿鶕鏗arrisHA等人，Endocrinology2002;143(11):4172-4177中所公開的標準藥理學試驗程序測量受試化合物的子宮增重活性。為簡要起見，Harris等人所公開的標準藥理學試驗程序被稱作"子宮增重試驗程序"。^滋夢/3z/乙》,烀,試-發(fā)^^^^伊^y雌激素是乳腺管的充分導管伸長和分支以及隨后在黃體酮影響下的小葉肺泡終蕾發(fā)育所必需的。在該試驗程序中，可以如下評測ER(3選擇性化合物的催乳活性。將幾周大的C57/bl6小鼠(TaconicFarms,Germantown,NY)切除卵巢并休息大約九天。動物在12小時明/暗周期下生活并伺以酪蛋白基PurinaLaboratoryRodentDiet5K96(Purina,Richmond,IN)和隨意取用的水。然后給予小鼠賦形劑、17(3-雌二醇(ljug/kg,在50%DMSO/50%lxDulbecco，s磷酸鹽緩沖鹽水的賦形劑中皮下給藥)或ER(3選擇性配體(各種劑量，在2%Tween-80/0.5。/。曱基纖維素的賦形劑中口服)7天。在最后四天，也皮下給予小鼠黃體酮(30mg/kg，在50%DMSO/50%lxDulbecco，s磷酸鹽緩沖鹽水中皮下給藥)。在第七天，使小鼠安樂死并切除4或9號腹股溝乳腺和下方的脂肪墊。分析脂肪墊的防御素1(3mRNA表達作為終蕾增殖的指征。獨立地由各乳腺制備總RNA。使用Polytron勻漿器PT3100(Brinkmann;Westbury,NY)將各樣品在2毫升QIAzol溶菌試劑(Qiagen;Valencia,CA)中勻漿15-25秒。在用0.2毫升氯仿萃取1毫升這種勻漿并在4。C性下離心15分鐘后，收集大約0.5毫升水相。然后使用QiagenRNeasy試劑盒根據制造商規(guī)程提純來自水相的RNA。在RNA提純過程中通過柱上RNase-FreeDNase處理除去RNA樣品中的痕量基因組DNA。將RNA濃度調節(jié)至0.05毫克/毫升以便檢測。在ABIPRISM7700序列檢測系統(tǒng)上根據制造商規(guī)程(AppliedBiosystemsInc;FosterCityCA)使用實時定量-PCR分析信使RNA表達。防雄卩素P1序列是本領域技術人員已知的并包括例如，GenBank登錄號BC024380(小鼠)和NM_005218(人)。用于防御素plmRNA檢測的引物和標記探針的序列如下正向引物，5，-AATGCCTTCAACATGGAGGATT匿3(SEQIDNO:l);反向引物，5，-TTACAGGTTCCCTGTAGTTTGGTATTAG-3，(SEQIDNO:2);探針，5'FAM-TGTCTCCGCTCCAGCTGCCCA-TAMRA-3，(SEQIDNO:3)。為了比較樣品之間的mRNA表達，使用來自用于18SmRNA檢測的AppliedBiosystemsTaqMan核糖體RNA對照試劑盒(VIC探針)的引物和標記探針將防御素(31mRNA表達正規(guī)化至18SRNA表達。預期結果在于，17P-雌二醇和黃體酮的組合明顯上調防御素l31mRNA,但單獨的任一化合物并未如此。然后評測受試化合物在這種情況下取代17(3-雌二醇的能力。豸滋辦心毫;^W^P-i^V努^(^PSCX^/U06iVA^OT//7//9.7詐含^"70毫^i/老并必合務/W^^翔^/^觀備1.將l.O克3-(3-氟-4-羥基-苯基)-7-羥基-萘-1-腈(化合物1)稱入配衡容器。2.稱出15.00克HPBCD并轉移到該容器中。3.向該容器中加入82.35克注射用無菌水。4.向該容器中加入6.25克(6毫升)1NNaOH。5.通過連續(xù)攪拌，混合容器內容物以溶解固體。完全溶解化合物1可能需要最多30分鐘。6.當溶解完成時，證實pH值為9.0-9.3。7.然后經MilliporeMillex-GV0.22uPVDF過濾器過濾溶液。8.然后再證實最終pH值為9.1。該制劑的組成顯示在下表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>最終溶液的密度為1.046g/mL^r滋辨5,^,,#應毒癥^篇存#"應潛^#^^c丄尸；模剪^^都乂律濃,f傳-"遂凈^邀動Wf^合參7j鼠科盲腸結扎穿孔是膿毒癥的公認模型并根椐之前公開的規(guī)程進行[Opal等人,"evaluationofthesafetyofrecombinantP-selectinglycoproteinligand-immunoglobulinGfusionproteininexperimentalmodelsoflocalizedandsystemicinfection,"Shock2001;15:285-90]。當在CLP誘導時開始施用時，該化合物1在該模型中提供了存活優(yōu)點[Cristofaro等人，CriticalCareMedicine2006;34:2188-2193]。急性肺損傷是這種腹膜炎誘導的膿毒癥的經文獻證明的組成，并且已經使用該模型研究其它藥劑對膿毒癥中的急性肺損傷的效果[Tsujimoto等人，Shock2005;23:39-44;和Singleton等人，AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol(2007年1月18日)]。在CLP并用賦形劑或化合物1治療后48小時將小鼠安樂死，這兩種治療都在CLP時開始?；衔?在雄性和磁性BALB/c小鼠中在CLP后0、24和48小時以一定范圍的劑量口服。評估存活率、炎性指征、肺組織病理學和微生物參數。從8個賦形劑治療和8個化合物1治療的動物的尸體解剖中獲取多個肺樣本并由不知道治療組編號的獨立病理學家評測。用化合物1的治療與用賦形劑的治療相比減輕了肺損害(如肺水腫和肺部炎癥)(4匕合物1:1.0+/-0.76vs.貝武形劑3.08+/-0.74，pO.001)。4吏用才示準計分方案0:正常，1:輕度水腫，發(fā)炎，2:中度發(fā)炎，3:明顯分節(jié)(markedsegmental),4:顯著擴散的發(fā)炎和損傷。^滋辨5a..^mC丄尸模剪^^^"逸織差^^^為了進一步確定化合物1在鼠科CLP中的活性，在CLP誘導手術的同時用賦形劑或化合物1靜脈內治療小鼠的隨體組。對另一組小鼠(假手術組)施以麻醉和剖腹術，調整但不結扎盲腸，然后縫上腹部。由于mCLP產生進行性膿毒癥狀況，動物變得極其病重并在mCLP后48-72小時之間開始死亡。因此，這些動物在48小時被安樂死并收集肺組織樣品進行基因表達分析。通過標準技術制備信使RNA，并在含有45,037個非對照:探針組的Mouse430—2Affymetrix商業(yè)陣列上加工樣品。對于任意群中的至少一個樣品，通過Affymetrix檢測算法列出被命名的探針組，并且對于相同群，也具有大于50的平均正規(guī)化Affymetrix信號值(穩(wěn)定探針組)。A^0:尸-謬^^應"#癥^發(fā)'##^炎^探#逸經由t試驗推導在與假手術的動物相比時由于CLP誘導的膿毒癥模型而顯著改變的探針組。IV群產生一組3747個探針組，它們在顯著水平(p<0.05)下有差別地表達。為了識別與CLP誘導的膿毒癥的發(fā)作相關聯的探針組，使兩個群組相交以便只留下兩個分析組共有的具有相同的倍率改變(foldchange)方向的顯著探針組。在使用IngenuityPathwaysAnalysis(IPA)產生的369個4罙4f組名單中，369個探針組中的211個適合產生路徑。這種分析表明，在該數據中明顯過度表達三個路徑。這些路徑顯示在表2中。路徑顯著性(p-值)IL-10信號傳遞2.73E-03補體和凝結級聯5.99E-03硫代謝6.12E-03^2,遞d差于單逸歡哞^M69個貞著源蘆^探#逸尹^"7個^/WW""/*PW/w""爿"fl/"/s(XP々，WCX戶模型哞效貞過產《這W三個潛徑另外，IPA表明，在該數據中過度表達許多機能。這些包括細胞死亡、細力包周期、一申經疾病、炎癥、免疫響應、血液病和癌癥。<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>總之，在經受CLP的小鼠的肺中，化合物1顯著減少多個發(fā)炎前路徑。與急性肺損傷相關的這些基因轉錄的減少與在化合物1治療的動物中看出的組織損傷的減少和提高的存活率一致。,滋辦6:^梯梯拃W靜脈力義l并麥邀發(fā)'漠f#一*難濃傳-"逸脊^^動浙("^合參7,狒狒中的膿毒癥靜脈內大腸桿菌注入模型在膿毒癥研究中已使用許多年[TaylorFBCritCareMed2001;29:S78-89],其具有急性肺損傷作為其病理生理學特征之一fSabharwalAK等人,AmJRespCritCare1995;151:758-67]。在義應^f,激發(fā)之前5分鐘，然后在其后2、24、48、72和96小時，在狒狒中以10mg/kg的劑量靜脈內給予化合物1(在0、24和48小時以一定范圍的劑量給予)。評估存活率、炎性指征、肺組織病理學和微生物參數。在狒狒研究中，在垂死時或在7天實驗最后，在動物的安樂死時檢查肺。給予動物賦形劑和化合物1義應Yf,激發(fā)。由不知道治療組編號的獨立病理學家評測肺樣本。如通過與基線值相比呼吸速率的變化百分比測得的那樣，化合物1削弱狒狒模型中肺損傷的臨床體征，并且如化合物1治療的動物中降低的肺內出血和不存在透明膜形成所示，組織病理學檢查揭示出降低的肺損傷。,滋辦6a,^梯梯哞W/「法義應^f象濃發(fā)',婁為V^f^i襲f冷l邀和差^脊錄使用膿毒癥的狒狒模型研究外周血單核細胞(PBMC)的血漿蛋白質組和基因轉錄以評測化合物l對疾病進展的影響。該研究包括三個治療組-假治療、賦形劑和化合物1-各有三個狒狒。在不同時間點(0、0.5、1、2、3、4、6、24、48和168小時)從各個狒狒上提取血液樣品。由分離自0、1、6和24小時血液樣品的外周血單核細胞(PBMC)制備NuGen增強的RNA。然后使用檢查52,865個轉錄的Affymetrix獼猴基因芯片測量RNA水平。有意義的是在研究過程中這些轉錄中的一個或多個的表達水平在三個治療組之間是否不同。爿.鍵^/"才法使用AffymetrixMAS5軟件加工基因芯片數據以計算檢測p-值和信號(表達)值。使用檢測p-值以產生AffymetrixAbsent、Marginal或Present信號(calls)(p-值20.065:Absent;0.05^p畫值<0.065:Marginal;p-值<0.05:Present)。通過標準MAS5程序將信號值正規(guī)化。進行轉錄的初始標稱過濾以消除沒有樣品具有Present信號的那些轉錄。這種過濾將用于進一步分析的轉錄數降至43,181。為了調節(jié)動物之間在基線表達值方面的差異，分析與基線表達值相比的變動。使用1og2轉化的信號值計算與基線表達值相比的變動。對于各個轉錄，從相同動物在各后繼取樣時間的log2信號值上減去動物在0小時(基線)取樣時間的1og2信號值，以產生該動物在l、6和24小時時與基線值相比的變動。使用重復測量方差分析(ANOVA)比較治療組中在各取樣時間點與基線表達值相比的變化(1og2-轉化)。ANOVA模型包括治療組和取樣時間項，和治療組與時間之間的相互作用項。該才莫型也包括化合物對稱協方差參數以解釋相同動物在不同取樣,S的測量之間的任何動物內相互關系。對于各轉錄，運行分離的ANOVA。對于所有時間上的平均濃度以及對于分離的各時間點，計算治療組之間的逐對比較。這些逐對比較基于雙側(two-sided)t-試驗，且該t-試-險的誤差項基于來自ANOVA的總誤差項。由于所進行的統(tǒng)計試驗的相當大的數量，使用假發(fā)現率(FDR)調節(jié)來自F-試驗和t-試驗的原始p-值以進行多重比較。計算FDR以通過針對各組比較(例如在特定取樣時間的各個逐對比較)單獨計算轉錄中的FDR來控制族誤差(family-wiseerror)水平。A潛^ANOVA提供了治療組之間在對大量轉錄的PBMC表達水平方面的統(tǒng)計相關差異的證據?？梢允褂毛@自ANOVA和/或逐對比較試驗或通過使用FDR(由于進行大量統(tǒng)計試驗的事實，由該FDR進行調節(jié))獲得的原始p-值判斷統(tǒng)計相關性。如果使用原始p-值，應該使用相對嚴格的標準，如p0.001，以補償進行大量試驗的事實。對于在ANOVA中的"treatment-by-time，，相互作用F-試驗，通過首先僅分出具有小p-值或FDR的那些轉錄，可以提供額外的統(tǒng)計"保護"。使用<0.001的原始p-值標準，存在1130個這樣的轉錄；<0.05的FDR標準產生1538個轉錄。在衍生自外周血的PBMC中檢測與急性肺損傷相關的三個基因轉錄。它們包括早期生長響應3(EGR-3)、核受體亞科4，A組，成員3(NR4A3)、缺氧誘導因子-2Alpha(HIF2-ALPHA)。通過血管內皮生長因子(VEGF)調節(jié)前兩者，HIF-Alpha調節(jié)VEGF。三者都在大腸桿菌注入后1至6小時出現，但化合物1的治療與賦形劑治療的動物相比將三者都降低24小時。在急性肺損傷中激活VEGF和HIF路徑并被認為是保護性補償響應?？紤]到如減少的組織損傷和換氣率的正常化所示的由化合物1造成的肺損傷的減輕，我們推斷，損傷狀態(tài)的改善減小了對這種保護性路徑的需要，因此基因表達水平下降。分析如上所述收集的血漿樣品，且隨著大腸桿菌激發(fā)，MIP-1a和MCP-1(與急性肺損傷相關的兩種趨化因子)最初增加，但通過用化合物1治療，它們顯著減少。豸滋辨7;^/究存^0^'模f詐^^/VA合參7和/A合參2在鼠科肺炎模型中評估最初以3mg/kgIV給藥的化合物1和化合物2[2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嚅唑-5-酚或ERB-041]對7天存活率、微生物清除率和減輕侵入性肺炎球菌肺炎在肺組織和遠距離器官中的急性和慢性促炎性影響的作用。[MohlerJ等人IntensiveCareMed2003;29:808-816。]測試化合物1和化合物2以測定它們調節(jié)嚴重感染的病理生理學和由嚴重細菌性肺炎引起的局部和全身炎癥的死亡率的能力?；衔镌诮臃N肺炎鏈球菌后24和48小時以LD9o劑量給藥IV。莫西沙星在6、24和48小時給藥。動物變成菌血癥的并在初4妾種后48和72小時之間產生致命的肺部和全身感染。賦形劑治療的所有動物到80小時(3天8小時)時死亡，而在7天時，20%的化合物1治療的動物仍活著，且60%的化合物2治療的動物存活。本文列出的材料、方法和實施例意在舉例說明，且不是要限制本發(fā)明的范圍。本文提到的所有出版物，包括專利申請、專利、Genbank登錄號(accession)記錄和其它參考文獻均全文經此引用并入本文。權利要求1.治療需要治療的對象的急性肺損傷的方法，包括對所述對象施用治療有效量的ERβ選擇性配體或其藥物組合物。2.權利要求1的方法，其中所述急性肺損傷包括由膿毒癥過程中的腹膜炎引起的急性肺損傷、由膿毒癥過程中的靜脈菌血癥引起的急性肺損傷、由煙塵吸入引起的急性肺損傷、在表面活性物質不足的早產兒中出現的急性肺損傷、由氧中毒引起的急性肺損傷或由來自機械通風的氣壓傷引起的急性肺損傷。3.權利要求1的方法，其中所述急性肺損傷包括由膿毒癥過程中的腹膜炎引起的急性肺損傷或由膿毒癥過程中的靜脈菌血癥引起的急性肺損傷。4.權利要求1的方法，其中所述急性肺損傷包括由煙塵吸入引起的急性肺損傷。5.權利要求1的方法，其中所述急性肺損傷包括在表面活性物質不足的早產兒中出現的急性肺損傷。6.權利要求1的方法，其中所述急性肺損傷包括由氧中毒引起的7.權利5要求1的方法，其中所述急性肺損傷包括在表面活性物質不足的早產兒中出現的由氧中毒引起的急性肺損傷，或在表面活性物傷Z、、、',、'、8.治療需要治療的對象的至少一種急性肺損傷癥狀的方法，包括向所述對象施用治療有效量的ER(3選擇性配體或其藥物組合物。9.權利要求8的方法，其中該至少一種癥狀選自肺出血、透明膜形成、肺浸潤、肺水腫、肺部炎癥、提高的血管周圍流體通量、提高的跨血管流體通量、流行性間質水腫、肺泡塌陷和提高的呼吸速率。10.權利要求8的方法，其中該至少一種癥狀選自肺水腫和肺部炎癥。11.預防對象的急性肺損傷或至少一種急性肺損傷癥狀的方法，包括向所述對象施用治療有效量的ERP選擇性配體或其藥物組合物，其中所述對象被懷疑有急性肺損傷危險。12.權利要求11的方法，其中所述被懷疑有急性肺損傷危險的對象選自被懷疑有膿毒癥危險的對象、被懷疑有嚴重膿毒癥危險的對象、被懷疑有膿毒性休克危險的對象、表面活性物質不足的早產兒、被懷疑有有害煙霧吸入危險的對象、被懷疑有燒傷危險的對象、被懷疑有大量輸血危險的對象、被懷疑有急性胰腺炎危險的對象和被懷疑有服藥過量危險的對象。13.權利要求11或12的方法，其中該至少一種癥狀選自肺出血、透明膜形成、肺浸潤、肺水腫、肺部炎癥、提高的血管周圍流體通量、提高的跨血管流體通量、流行性間質水腫、肺泡塌陷和提高的呼吸速率。14.權利要求1至13任一項的方法，其中口服該ER(3選擇性配體或其藥物組合物。15.權利要求1至13任一項的方法，其中該ERP選擇性配體或其藥物組合物靜脈內給藥。16.權利要求1至15任一項的方法，其中該ER(3選擇性配體是非子宮增重和非催乳的。17.權利要求1至16任一項的方法，其中該ER(3選擇性配體與ER(3的結合親合力是其與ERoc的結合親合力的至少大約20倍高。18.權利要求1至18任一項的方法，其中所述對象是人。19.權利要求1至18任一項的方法，其中該ERP選擇性配體具有式I:<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>或是其可藥用鹽，其中Ri是氫、羥基、鹵素、l-6個碳原子的烷基、l-6個碳原子的三氟烷基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、l-6個碳原子的烷氧基、l-6個碳原子的三氟烷氧基、1-6個碳原子的硫代烷基、1-6個碳原子的硫氧代烷基、l-6個碳原子的砜代烷基、6-10個碳原子的芳基、具有1至4個各自獨立地選自O、N或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)、-N02、-NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、2-7個碳原子的炔基、或2-7個碳原子的烯基；其中該烷基或烯基部分任選被羥基、-CN、囟素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；R2和R^各自獨立地是氫、羥基、卣素、l-6個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、或2-7個碳原子的炔基、l-6個碳原子的三氟烷基、或l-6個碳原子的三氟烷氧基；其中該烷基或烯基部分任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(Rs)COR6取代；R3、R^和R4各自獨立地是氬、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、囟素、l-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基、或l-6個碳原子的三氟烷氧基；其中該烷基或烯基部分任選被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；R5、R6各自獨立地是氫、l-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基；X是O、S或NR7;R7是氫、l-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、-COR5、-032115或-802115;或該ER(3選擇性配體具有式II:或是其可藥用鹽，其中Ri是2-7個碳原子的烯基；其中該烯基部分任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、戰(zhàn)116或N(R5)COR6取代；R2和R^各自獨立地是氫、羥基、鹵素、l-6個碳原子的烷基、1—4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟烷基、或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中該烷基、烯基或炔基部分任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；R3和Rh各自獨立地是氫、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、l-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基、或l-6個碳原子的三氟烷氧基；其中該烷基、烯基或炔基部分任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(Rs)COR6取代；R5、R6各自獨立地是氫、l-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基；X是O、S或NR;R7是氫、l-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、-COR5、-C02R^-S02R5;或該ERP選擇性配體具有式III:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或是其可藥用鹽，其中Rii、R12、Ri3和Ri4各自獨立地選自氬、羥基、l-6個碳原子的烷基、l-6個碳原子的烷氧基、或鹵素；R15、R16、R17、R18、Rw和R2。各自獨立地是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、苯基、或具有1至4個各自獨立地選自O、N或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；其中Ru、R16、R17、R18、Rw或R2o的烷基或烯基部分可任選被羥基、CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、N02或苯基取代；其中Ris、Ri6、Rn、Ris、R19或R20的苯基部分可任選被1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、l-6個碳原子的烷氧基、CN、-N02、氨基、l-6個碳原子的烷基氨基、每個烷基有l(wèi)-6個碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫?；?-6個碳原子的烷基磺?；?、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的烷基羰基或苯曱?；鶈?、二-或三-取;其中Ru、R12、R13、R14、R17、R18、Rw或1120的至少一個是羥基，或其可藥用鹽；或該ER卩選擇性配體具有式IV:或是其可藥用鹽，其中Rn和Ru各自獨立地選自氫、羥基、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、和2-7個碳原子的炔基、l-6個碳原子的烷氧基、或卣素；R15、R16、R17、1118和Rw各自獨立地是氫、l-6個石友原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、l-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟曱基、7-12個碳原子的苯基烷基、苯基、或具有1至4個各自獨立地選自O、N或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；其中R15、R16、R17、1118或1119的烷基或烯基部分任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、->^02或苯基取代；其中R15、R16、R17、Ru或1119的苯基部分可任選被l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、-CN、-N02、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、每個烷基有1-6個碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫?；-6個碳原子的烷基磺?；?、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的烷基羰基或苯曱?；鶈?、二-或三-取代；其中1115或R19的至少一個不是氫；或該ER(3選4f性配體具有式V:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>V或是其可藥用鹽，其中Rn和R42各自獨立地選自氫、羥基、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、和2-7個碳原子的炔基、l-6個碳原子的烷氧基、或卣素；R15、R16、R17、1118和R^各自獨立地是氫、l-6個石友原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、l-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟曱基、7-12個碳原子的苯基烷基、苯基、或具有1至4個各自獨立地選自O、N或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；其中1115、R16、R17、1118或Rw的烷基或烯基部分可任選被羥基、CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、N02或苯基取代；其中R15、R16、R17、1118或R9的苯基部分可任選被1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、l-6個碳原子的烷氧基、CN、-N02、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、每個烷基有1-6個碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫?；?、l-6個碳原子的烷基磺?；?、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的烷基羰基或苯甲酰基單-、二-或三-取代；其中1115或1119的至少一個不是氫；或該ERP選擇性配體具有式VII:R5R4VII或是其可藥用鹽或其N-氧化物，其中A和A，各自獨立地是OH或OP;P是烷基、烯基、千基、酰基、芳酰基、烷氧基羰基、磺酰基或磷?；籛和R2各自獨立地是H、面素、C廣C6烷基、CVC7烯基或d-C6烷氧基；R3是H、卣素、或C廣C6烷基；R4是H、卣素、C廣C6烷基、CVC7烯基、C2-C7炔基、Cs-C7環(huán)烷基、d-Q烷氧基、-CN、-CHO、?；螂s芳基；R5和R6各自獨立地是H、卣素、C廣C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7環(huán)烷基、d-C6烷氧基、-CN、-CHO、?；?、苯基、芳基或雜芳基，條件是R4、W和W的至少一個是卣素、d-C6烷基、CVC7烯基、C2-C7炔基、C3-C7環(huán)烷基、C廣C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或雜芳基；其中R4、115或RS的烷基或烯基部分可以任選被鹵素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；其中R4、115或116的炔基部分可以任選被卣素、-CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基曱硅烷基或任選取代的苯基取代；其中115或W的苯基部分可以任選被卣素、C廣C6烷基、C2-C烯基、OH、d-Q烷氧基、-CN、-CHO、-N02、氨基、d-Q烷基氨基、二-(d-C6)烷基氨基、硫醇或d-C6烷硫基單-、二-或三-取代；條件是當R4、R5和R6各自是H、C廣C6烷基、C2-C7烯基或d-C6烷氧基時，則W和W的至少一個是閨素、CrQ烷基、C2-C烯基或d-C6烷氧基；條件是R"和R6的至少一個不同于H;或該ER(3選4爭性配體具有式X:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或是其可藥用鹽或前藥，其中Rj和R2各自獨立地選自氫、羥基、l-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、l-6個碳原子的烷氧基、或囟素；其中&或R2的烷基或烯基部分可以任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、^02或苯基取代；且條件是&或R2的至少一個是羥基；R3、R4、R5、116和R7各自獨立地是氫、l-6個-友原子的烷基、囟素、l-6個碳原子的烷氧基、-CN、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、-CHO、苯基或具有1至4個各自獨立地選自O、N或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；其中R4、R5、116或R的烷基或烯基部分可以任選被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；其中114或115的苯基部分可以任選被1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、l-6個碳原子的烷氧基、-CN、-N02、氨基、l-6個碳原子的烷基氨基、每個烷基有l(wèi)-6個碳原子的二烷基氨基、疏代、l-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫?；?、l-6個碳原子的烷基磺酰基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的烷基羰基或苯曱?；鶈?、二-或三-取代。20.權利要求1至18任一項的方法，其中該ERP選4奪性配體具有式II:或是其可藥用鹽，其中Ri是2-7個碳原子的烯基；其中該烯基部分任選被羥基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NRsR6或N(Rs)COR6取代；R2和Rh各自獨立地是氫、羥基、鹵素、l-6個碳原子的烷基、l-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟烷基、或1-6個碳原子的三氟烷氧基；其中該烷基、烯基或炔基部分任選被羥基、-CN、面素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；R3和Rh各自獨立地是氫、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、卣素、l-4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟烷基、或l-6個碳原子的三氟烷氧基；其中該烷基、烯基或炔基部分任選被羥基、-CN、囟素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；R5、R6各自獨立地是氬、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基；X是O、S或NR7;且R7是氫、l-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳基、-COR5、-C02R5或-S02R5。21.權利要求20的方法，其中X是O,且Ri是2-3個碳原子的烯基，其任選被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代。22.權利要求20的方法，其中該ERP選擇性配體具有下式Rl5IV或是其可藥用鹽，其中Rn和1112各自獨立地選自氫、羥基、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、和2-7個碳原子的炔基、l-6個碳原子的烷氧基、或卣素；R15、R16、R17、1118和1119各自獨立地是氫、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、l-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、7-12個碳原子的苯基烷基、苯基、或具有1至4個各自獨立地選自O、N或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；其中R15、R16、R17、1118或Rw的烷基或烯基部分可任選被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、^02或苯基取代；其中R15、R16、Rn、Rm或Rw的苯基部分可任選被卜6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、l-6個碳原子的烷氧基、-CN、-N02、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、每個烷基有1-6個碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫酰基、l-6個碳原子的烷基磺?；?、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的烷基羰基或苯曱酰基單-、二-或三-取代；和其中1115或R19的至少一個不是氫。23.<image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>24.權利要求1至18任一項的方法，其中該ERp選擇性配體具有式V:v或其可藥用鹽，其中Ru和Ri2各自獨立地選自氫、羥基、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、和2-7個碳原子的炔基、l-6個碳原子的烷氧基、或鹵素；Ris、Ri6、Rn、Ris和Ri9各自獨立地是氫、l-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、卣素、l-6個碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟曱基、7-12個碳原子的苯基烷基、苯基、或具有1至4個各自獨立地選自O、N或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；其中R15、R16、R17、R!8或1119的烷基或烯基部分可任選被羥基、CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、N02或苯基取代；其中R15、R16、R17、1118或R9的苯基部分可任選被1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、l-6個碳原子的烷氧基、CN、-N02、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、每個烷基有l(wèi)-6個碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞硫?；-6個碳原子的烷基磺?；?、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的烷基羰基或苯曱?；鶈?、二—或三—取代；和其中1115或1119的至少一個不是氫。25.權利要求24的方法，其中該具有1至4個各自獨立地選自O、N或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)是呋喃、噻吩或吡啶，且Ri5、Ri6、R17、1118和1119各自獨立地是氬、囟素、-CN或2-7個碳原子的炔基。26.權利要求25的方法，其中1116、1117和1118是氫。27.權利要求24的方法，其中該ER(3選擇性配體是具有下式的化合物式Xx或是其可藥用鹽或前藥，其中R!和R2各自獨立地選自氫、羥基、l-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的烷氧基、或鹵素；其中Ri或R2的烷基或烯基部分可以任選被羥基、-CN、面素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；且條件是&或R2的至少一個是羥基；R3、R4、R5、116和R7各自獨立地是氫、l-6個石友原子的烷基、鹵素、l-6個碳原子的烷氧基、-CN、2-7個碳原子的烯基、2-7個碳原子的炔基、-CHO、苯基或具有1至4個各自獨立地選自O、N或S的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；其中R4、R5、R6或R7的烷基或烯基部分可以任選被羥基、-CN、鹵素、三氟烷基、三氟烷氧基、-N02或苯基取代；其中R4或Rs的苯基部分可以任選被1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烯基、鹵素、羥基、l-6個碳原子的烷氧基、-CN、-N02、氨基、l-6個碳原子的烷基氨基、每個烷基有l(wèi)-6個碳原子的二烷基氨基、硫代、l-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞疏?；?、l-6個碳原子的烷基磺?；?、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的烷基羰基或苯曱?；鶈?、二-或三-取代。28.<image>imageseeoriginaldocumentpage14</image>29.權利要求28的方法，其中該ERj3選擇性配體是具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>或其可藥用鹽全文摘要本發(fā)明提供了使用ERβ選擇性配體，如2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-乙烯基-1，3-苯并唑-5-酚或3-(3-氟-4-羥基-苯基)-7-羥基-萘-1-腈治療急性肺損傷，如由膿毒癥過程中的腹膜炎引起的急性肺損傷、由膿毒癥過程中的靜脈菌血癥引起的急性肺損傷、由煙塵吸入引起的急性肺損傷、在表面活性物質不足的早產兒中出現的急性肺損傷、由氧中毒引起的急性肺損傷或由來自機械通風的氣壓傷引起的急性肺損傷的方法。本發(fā)明進一步涉及ERβ選擇性配體或其組合物在有急性肺損傷危險的對象中預防急性肺損傷的用途。文檔編號A61K31/343GK101600421SQ200880003813公開日2009年12月9日申請日期2008年1月30日優(yōu)先權日2007年1月31日發(fā)明者G·P·弗拉蘇克,J·C·小基斯申請人:惠氏公司