5位取代的4,4-二氟-3,5-二羥基羧酸及其金屬鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明一種5位取代的4，4-二氟-3，5-二羥基羧酸及其金屬鹽的制備方法，通過醛和溴二氟乙酸乙酯的反應(yīng)得到3位取代的3-羥基-2，2-二氟-羧酸乙酯；在二異丙基氨基鋰作用下，3位取代的3-羥基-2，2-二氟-羧酸乙酯與乙酸叔丁酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到5位取代的5-羥基-4，4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯；再經(jīng)硼氫化鈉還原得到5位取代的3，5-二羥基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯；先將5位取代的3，5-二羥基-4，4-二氟-羧酸叔丁酯與金屬氫氧化物反應(yīng)得5位取代的4，4-二氟-3，5-二羥基-羧酸金屬鹽，再通過鹽酸酸化處理得5位取代的4，4-二氟-3，5-二羥基-羧酸。本發(fā)明的方法反應(yīng)步驟少，收率高。
【專利說明】5位取代的4,4-二氟-3,5-二羥基羧酸及其金屬鹽的制備 方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種他汀類衍生物，具體來說是一種5位取 代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸及其金屬鹽的制備方法。
[0002]

【背景技術(shù)】
[0003] 大量研究表明HMG-CoA還原酶抑制劑有很多方面的應(yīng)用。其中最著名的HMG-CoA 還原酶抑制劑當(dāng)屬氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀等他汀類有機(jī)小分子化合物，它們已 成為家喻戶曉的降血脂良藥。
[0004] 5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸及其金屬鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種5位取代的4,4-二氟-3, 5-二輕基羧酸金屬鹽的制備方法，其特征在于包含如 下步驟： (1) 一個制備3位取代的3-羥基-2, 2-二氟-羧酸乙酯的步驟，在所述的制備3位取 代的3-羥基-2, 2-二氟-羧酸乙酯的步驟中，分別稱取醛、溴二氟乙酸乙酯和鋅粉，所述的 醛、溴二氟乙酸乙酯和鋅粉的摩爾比為1: 21 : 21，通過醛和溴二氟乙酸乙酯的瑞福馬 斯基反應(yīng)得到3位取代的3-羥基-2, 2-二氟-羧酸乙酯，所述的醛的結(jié)構(gòu)式為
、或者
，其中R3為脂肪族鏈狀烷基、環(huán)烷基、或者芳香基團(tuán)； (2) -個制備5位取代的5-羥基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步驟，在所述 的制備5位取代的5-羥基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步驟中，分別稱取3位取代 的3-羥基-2, 2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二異丙基氨基鋰，所述的3位取代的3-羥 基-2,2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二異丙基氨基鋰的摩爾比為1: 2~4 : 2~4,在二異 丙基氨基鋰作用下，3位取代的3-羥基-2, 2-二氟-羧酸乙酯與乙酸叔丁酯進(jìn)行克萊森酯 縮合反應(yīng)，得到5位取代的5-輕基-4,4-二氟_3_撰基-羧酸叔丁酯； (3) -個制備5位取代的3, 5-二羥基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯的步驟，在所述的制備5 位取代的3, 5-二羥基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯的步驟中，分別稱取5位取代的5-羥基-4， 4_二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯和硼氫化鈉，所述的5位取代的5-羥基-4,4-二氟-3-羰 基-羧酸叔丁酯和硼氫化鈉的摩爾比為1: 2~3，5位取代的5-羥基-4,4-二氟-3-羰 基-羧酸叔丁酯經(jīng)硼氫化鈉還原得到5位取代的3, 5-二羥基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯； (4) 一個制備5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基-羧酸金屬鹽的步驟，在所述的制 備5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基-羧酸金屬鹽的步驟中，稱取5位取代的3, 5-二羥 基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯和金屬氫氧化物，所述的3, 5-羥基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯和 金屬氫氧化物的摩爾比為1 : 3飛，先將5位取代的3, 5-二羥基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯 與金屬氫氧化物反應(yīng)得5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基-羧酸金屬鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸金屬鹽的制備方 法，其特征在于：所述的脂肪族鏈狀烷基為甲基、乙基、異丙基或叔丁基。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸金屬鹽的制備方 法，其特征在于：所述的環(huán)烷基為環(huán)己基、環(huán)戊基、螺[5,5]十一烷基或脫氫萘環(huán)基。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸金屬鹽的制備 方法，其特征在于：所述的芳香基團(tuán)為含取代的苯基、吡啶基、苯并呋喃基、吲哚、或者喹 啉。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸金屬鹽的制備方 法，其特征在于：所述的金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氫氧化鋰。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸金屬鹽的制備方 法，其特征在于：在所述的制備3位取代的3-羥基-2, 2-二氟-羧酸乙酯的步驟中，稱取 活化過的鋅粉，按照每mmol鋅粉中加入l~3ml的四氫呋喃比例稱取無水四氫呋喃，將鋅粉 和四氫呋喃加入到一反應(yīng)容器中，在攪拌下，加熱回流，使鋅粉懸浮于四氫呋喃上，隨后冷 卻至室溫，向反應(yīng)體系中滴加采用無水四氫呋喃稀釋的二氟溴乙酸乙酯，滴加完畢后充分 攪拌，繼續(xù)滴加四氫呋喃溶解的醛，滴加完畢后加熱回流反應(yīng)，TLC點(diǎn)板追蹤顯示反應(yīng)完全， 加入飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，反應(yīng)后的混合液倒入布氏漏斗抽濾，去除鋅粉，用乙酸乙酯潤洗 濾餅，濾液用乙酸乙酯萃取，加入飽和食鹽水洗滌，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后，旋除溶 齊U，用層析柱分離，得到黃色油狀液體，即為3位取代的3-羥基-2, 2-二氟-羧酸乙酯。
7. 如權(quán)利要求1所述的一種5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸金屬鹽的制備方 法，其特征在于：在所述的制備5位取代的5-羥基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步 驟中，在N 2保護(hù)下，在-KTC向第二個反應(yīng)容器中加入二異丙基氨基鋰，然后將溫度降 至-6(T-4(TC，加乙酸叔丁酯，加完后降溫至-70°C ~_85°C，繼續(xù)加用四氫呋喃溶解的3位 取代的3-羥基-2,2-二氟-羧酸乙酯，-701^-851：下反應(yīng)廣211，11(：點(diǎn)板跟蹤顯示反應(yīng) 完全，加入氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用飽和鹵水洗，無水硫酸鈉干 燥，過濾，旋除溶劑，快速柱層析后得到5位取代的5-羥基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁 酯。
8. 如權(quán)利要求1所述的一種5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸金屬鹽的制備方 法，其特征在于：在所述的制備5位取代的3, 5-二羥基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯的步驟中， 在-70°C ~_60°C下，將NaBH4W入四氫呋喃中，按照每mmol NaBH4中加入0. 3~lml四氫呋喃 的比例稱取四氫呋喃，再滴加5位取代的5-羥基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯與甲醇 和四氫呋喃，每mmol 5位取代的5-羥基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯中需要配合加 入l~3ml甲醇和0. 6~2ml四氫呋喃，攪拌l~2h，TLC點(diǎn)板追蹤顯示反應(yīng)完全，加飽和NaHCO3 溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，水相用飽和食鹽水洗，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，旋除 溶劑后，快速柱層析得到5位取代的3, 5-二羥基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯。
9. 如權(quán)利要求1所述的一種5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸金屬鹽的制備方 法，其特征在于：在所述的制備5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基-羧酸金屬鹽的步驟中， 室溫下，將5位取代的3, 5-二羥基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯溶于甲醇中，每mmol 5位取代 的3,5-二羥基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯中加入2(T40ml的甲醇，攪拌后加入0. 5~1. 5mol/ L的金屬氫氧化物，1~3小時后，TLC點(diǎn)板跟蹤顯示反應(yīng)完全，旋除溶劑，加乙酸乙酯萃取，取 水相，旋蒸掉水得到5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸金屬鹽。
10. -種5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸的制備方法，其特征在于包含如下步 驟： (1) 一個制備3位取代的3-羥基-2, 2-二氟-羧酸乙酯的步驟，在所述的制備3位取 代的3-羥基-2, 2-二氟-羧酸乙酯的步驟中，分別稱取醛、溴二氟乙酸乙酯和鋅粉，所述的 醛、溴二氟乙酸乙酯和鋅粉的摩爾比為1: 21 : 21，通過醛和溴二氟乙酸乙酯的瑞福馬 斯基反應(yīng)得到3位取代的3-羥基-2, 2-二氟-羧酸乙酯，所述的醛的結(jié)構(gòu)式為 I
、或者
其中R3為脂肪族鏈狀烷基、環(huán)烷基、或者芳香基團(tuán)； (2) -個制備5位取代的5-羥基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步驟，在所述 的制備5位取代的5-羥基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步驟中，分別稱取3位取代 的3-羥基-2, 2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二異丙基氨基鋰，所述的3位取代的3-羥 基-2, 2-二氟-羧酸乙酯、乙酸叔丁酯和二異丙基氨基鋰的摩爾比為1 : 2?4 : 2?4,在二 異丙基氨基鋰作用下，3位取代的3-羥基-2, 2-二氟-羧酸乙酯與乙酸叔丁酯進(jìn)行克萊森 酯縮合反應(yīng)，得到5位取代的5-羥基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯； (3) -個制備5位取代的3, 5-二羥基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯的步驟，在所述的制備5 位取代的3, 5-二羥基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯的步驟中，分別稱取5位取代的5-羥基-4， 4_二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯和硼氫化鈉，所述的5位取代的5-羥基-4,4-二氟-3-羰 基-羧酸叔丁酯和硼氫化鈉的摩爾比為1: 2~3，5位取代的5-羥基-4,4-二氟-3-羰 基-羧酸叔丁酯經(jīng)硼氫化鈉還原得到5位取代的3, 5-二羥基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯； (4) 一個制備5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基-羧酸金屬鹽的步驟，在所述的制 備5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基-羧酸金屬鹽的步驟中，稱取5位取代的3, 5-二羥 基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯、金屬氫氧化物和鹽酸，所述的3, 5-羥基-4,4-二氟-羧酸叔 丁酯、金屬氫氧化物和鹽酸的摩爾比為1 : 3飛：5~7,先將5位取代的3, 5-二羥基-4， 4_二氟-羧酸叔丁酯與金屬氫氧化物水解反應(yīng)得5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基-羧 酸金屬鹽，再通過稀鹽酸酸化處理得5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基-羧酸。
11. 如權(quán)利要求10所述的一種5位取代的4,4-二氟-3,5-二羥基羧酸的制備方法，其 特征在于：所述的脂肪族鏈狀燒基為甲基、乙基、異丙基或叔丁基。
12. 如權(quán)利要求10所述的一種5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸的制備方法，其 特征在于：所述的環(huán)烷基為環(huán)己基、環(huán)戊基、螺[5, 5]十一烷基或脫氫萘環(huán)基。
13. 如權(quán)利要求10所述的一種5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸的制備方法，其 特征在于：所述的芳香基團(tuán)為含取代的苯基、吡啶基、苯并呋喃基、吲哚、或者喹啉。
14. 如權(quán)利要求10所述的一種5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸的制備方法，其 特征在于：所述的金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氫氧化鋰。
15. 如權(quán)利要求10所述的一種5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸的制備方法，其 特征在于：在所述的制備3位取代的3-羥基-2, 2-二氟-羧酸乙酯的步驟中，稱取活化過 的鋅粉，按照每_〇1鋅粉中加入l~3ml的四氫呋喃比例稱取無水四氫呋喃，將鋅粉和四氫 呋喃加入到一反應(yīng)容器中，在攪拌下，加熱回流，使鋅粉懸浮于四氫呋喃上，隨后冷卻至室 溫，向反應(yīng)體系中滴加采用無水四氫呋喃稀釋的二氟溴乙酸乙酯，滴加完畢后充分?jǐn)嚢瑁^ 續(xù)滴加四氫呋喃溶解的醛，滴加完畢后加熱回流反應(yīng)，TLC點(diǎn)板追蹤顯示反應(yīng)完全，加入飽 和氯化銨淬滅反應(yīng)，反應(yīng)后的混合液倒入布氏漏斗抽濾，去除鋅粉，用乙酸乙酯潤洗濾餅， 濾液用乙酸乙酯萃取，加入飽和食鹽水洗滌，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后，旋除溶劑，用 層析柱分離，得到黃色油狀液體，即為3位取代的3-羥基-2, 2-二氟-羧酸乙酯。
16. 如權(quán)利要求10所述的一種5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸的制備方法， 其特征在于：在所述的制備5位取代的5-羥基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯的步驟 中，在N2保護(hù)下，在-KTC、°C向第二個反應(yīng)容器中加入二異丙基氨基鋰，然后將溫度降 至-6(T-4(TC，加乙酸叔丁酯，加完后降溫至-70°C ~_85°C，繼續(xù)加用四氫呋喃溶解的3位 取代的3-羥基-2,2-二氟-羧酸乙酯，-701^-851：下反應(yīng)廣211，11(：點(diǎn)板跟蹤顯示反應(yīng) 完全，加入氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用飽和鹵水洗，無水硫酸鈉干 燥，過濾，旋除溶劑，快速柱層析后得到5位取代的5-羥基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁 酯。
17. 如權(quán)利要求10所述的一種5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸的制備方法， 其特征在于：在所述的制備5位取代的3, 5-二羥基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯的步驟中， 在-70°C ~_60°C下，將NaBH4W入四氫呋喃中，按照每mmol NaBH4中加入0. 3~lml四氫呋喃 的比例稱取四氫呋喃，再滴加 5位取代的5-羥基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯與甲醇 和四氫呋喃，每mmol 5位取代的5-羥基-4,4-二氟-3-羰基-羧酸叔丁酯中需要配合加 入l~3ml甲醇和0. 6~2ml四氫呋喃，攪拌l~2h，TLC點(diǎn)板追蹤顯示反應(yīng)完全，加飽和NaHCO3 溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，水相用飽和食鹽水洗，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，旋除 溶劑后，快速柱層析得到5位取代的3, 5-二羥基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯。
18. 如權(quán)利要求10所述的一種5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸的制備方法，其 特征在于：在所述的制備5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基-羧酸的步驟中，室溫下，將5 位取代的3, 5-二羥基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯溶于甲醇中，每mmol 5位取代的3, 5-二羥 基-4,4-二氟-羧酸叔丁酯中加入2(T40ml的甲醇，攪拌后加入0. 5~1. 5mol/L的金屬氫氧 化物，廣3小時后，TLC點(diǎn)板跟蹤顯示反應(yīng)完全，旋除溶劑，加乙酸乙酯萃取，取水相，加入鹽 酸酸化處理，再加入乙酸乙酯萃取，取有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋除溶劑，粗產(chǎn)品 用制備型硅膠板分離純化，得到5位取代的4,4-二氟-3, 5-二羥基羧酸。
【文檔編號】C07C59/56GK104262248SQ201410444877
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月3日
【發(fā)明者】吳范宏, 張恒, 殷燕, 崔佳鑫, 趙兆, 方超, 李媛媚, 開振鵬 申請人:上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院