專利名稱：一種制備3-氨基-4-甲基吡啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備3-氨基-4-甲基吡啶的新的合成方法，具體來說是以 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶為原料制備3-氨基-4-甲基吡啶的生產(chǎn)工藝和相應(yīng)的各項工藝條件。
背景技術(shù)：
3-氨基-4-甲基吡啶是一種重要的醫(yī)藥化工中間體，廣泛應(yīng)用在醫(yī)藥、農(nóng)藥、獸藥的合成和研發(fā)中，具有很高的應(yīng)用價值和市場價值?，F(xiàn)有合成3-氨基-4-甲基吡啶有如下的方法(1)以3-硝基-4-甲基吡啶為原料，鈀碳催化氫化合成3-氨基-4-甲基吡唆， 產(chǎn)率在97-100 %，收率很高，但原料3-硝基-4-甲基吡啶不易得，在吡啶環(huán)上3-位硝化非常困難且產(chǎn)率不高，反應(yīng)條件苛刻，限制了工業(yè)化生產(chǎn)。(EP14288M，2004 ;Quirm J. F.， Bryant C. Ε. , Golden K. C. , Gregg B. Τ. Tetrahedron Letters,2010,51(5) :786-789.； Bakke J. Μ., Riha J. Journal of Heterocyclic Chemistry,2001,38 (1) :99-104.； US2002193596,2002)?；蛘咭?-硝基-4-甲基吡啶為原料，經(jīng)二氯化錫或鹽酸和鐵粉還原合成3-氨基-4-甲基吡啶，此法除了原料不易得外，污染也較嚴重，有大量的金屬氫氧化物或氧化物的廢渣污染，只適合實驗室的小規(guī)模制備。(Bojarska-Dahlig. Roczniki Chemii, 1956,30475,479 ；Chem.Abstr. ,1957,14722 ；Achremowicz, Skrowaczewska. Roczniki Chemii,1965,39 :1417,1419 ；Chem. Abstr. ,64 :17530.)。(2)以2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶或2-羥基_4_甲基_5_硝基吡啶為原料，先經(jīng)磷酰氯氯化合成2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶或2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶，再在鈀碳催化氫化合成3-氨基-4-甲基吡啶，此種方法雖然最有催化氫化產(chǎn)率較高，在96-100%， 但原料不易得，限制了工業(yè)化生產(chǎn)。(US200219388，2002 ；US5733912,1998 ；Roe, Seligman. Journal of Organic Chemistry, 1955, 20 :1729,1731.)。(3)以4-甲基吡啶-3-甲酰胺為原料，經(jīng)Hoffman降解合成3_氨基_4_甲基吡啶，產(chǎn)率76%左右，收率較低，原料價格昂貴，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。(Grozinger K. G. ,Fuchs V. ,Hargrave K. D. ,Mauldin S. ,Vitous J. ,et al. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1995，32 (1) :259-264 ；US5668287,1997)。(4)以2，6- 二氯-3-氨基-4-甲基吡啶為原料，經(jīng)鈀碳催化氫化合成3_氨基-4-甲基吡啶，產(chǎn)率91 %，產(chǎn)率不高，原料需要經(jīng)過4步反應(yīng)才能制備，路線長，副反應(yīng)多，成本較高° (Grozinger K. G. , Fuchs V. , Hargrave K. D. , Mauldin S. , Vitous J. , et al. Journal of Heterocyclic Chemistry,1995,32(1) :259-264)。(5)以2-溴-3-硝基-4-甲基吡啶為原料，經(jīng)5%鈀碳催化氫化合成3-氨基-4-甲基吡啶，原料不易得，且由2-溴3-硝基-4-甲基吡啶和2-溴-5-硝基吡啶的混合產(chǎn)物中分離得到，產(chǎn)率很低，成本較高。(US5300478，1994)。(6)以2-氨基-4-甲基-5-硝基吡啶或2-氨基_3_硝基_4_甲基吡啶為原料，經(jīng)鈀碳催化氫化合成3-氨基-4-甲基吡啶，原料不易得，且制備原料硝化時會同時生成3-位和5-位的同分異構(gòu)體，產(chǎn)率不高，最終催化氫化產(chǎn)率也只有50 %左右，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。(Smolyar N. N. , Yutilov Y.M.Russian Journal of Organic Chemistry, 2009,45 (1) 115-118 ；Zhurnal Organicheskoi Khimii,2009,45(1) 120-123. ；Roe,Seligman. Journal of Organic Chemistry，1955，20 :1729，1731.)。(7)還有一些其它的方法，如以3-溴-4-甲基吡啶為原料，經(jīng)KNH2取代或經(jīng)硫酸銅催化下氨化制備3-氨基-4-甲基吡啶。(Martens，Den Hertog. Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas,1967,86(6) 655 ；van der Does, den Hertog. Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 1965,84 :951,961. ) 或以 3-鹵代 _4_ 甲基吡啶為原料，在銅鹽催化下，經(jīng)濃氨水或通入氨氣制備3-氨基-4-甲基吡啶。(CN100999491，2007)。 但制備3-鹵代-4-甲基吡啶反應(yīng)條件苛刻，難以工業(yè)化生產(chǎn)，且生產(chǎn)過程中廢酸和廢渣較多，污染環(huán)境嚴重?；蛞?-甲基煙酸為原料，經(jīng)濃硫酸催化下酯化、酰胼化、硝酸化、鹽酸還原合成 3-氨基 4-甲基吡啶。(Sugasawa et al. Yakugaku Zasshi，1952,72 :192 ；Chem. Abstr.，1953,6418.)。綜上所述，雖然制備3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法有許多，但大多都只在實驗室中制備，或者原料不易得，產(chǎn)率較低，成本較高，環(huán)境污染嚴重等原因，不宜大規(guī)模的工業(yè)
化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對上述缺點，提供一種原料易得、產(chǎn)率較高、成本適宜，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的制備3-氨基-4-甲基吡啶的方法。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的本發(fā)明以工業(yè)化產(chǎn)品2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶為原料，經(jīng)鈀催化劑催化氫化， 在溶劑存在下，在縛酸劑存在或不存在下，制備3-氨基-4-甲基吡啶，產(chǎn)率達到97-100%。 具體制備步驟如下(1)高壓反應(yīng)釜中依次加入原料2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶、縛酸劑、溶劑和催化劑；(2)封釜，用高純氫氣置換掉反應(yīng)釜中的空氣，壓力維持在0. 15-0. SMPa ；(3)加熱攪拌，溫度控制在40-110°C之間，反應(yīng)1-Μι，當(dāng)壓力小于0. 15MPa時補充
氫氣；(4)反應(yīng)完畢后，后處理方法是冷卻到室溫，開釜，抽濾，回收鈀碳催化劑；(5)濾液減壓脫溶除去溶劑，加入水溶解，用堿液或固體堿調(diào)節(jié)溶液PH值，用有機溶劑萃取，合并有機相，干燥，過濾，脫溶，得產(chǎn)品3-氨基-4-甲基吡啶。本發(fā)明所述的制備方法，其特征在于所用的鈀催化劑為鈀碳催化劑、二氯化鈀，其中鈀碳催化劑為含量在0. 5-50%鈀碳。本發(fā)明所述的制備方法，其特征在于所用的溶劑為水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、 丁醇、異丁醇、乙二醇、丙三醇、聚乙二醇、二乙二醇醚、甲酸、乙酸、丙酮、丁酮中的任意一種或幾種的混合物。本發(fā)明所述的制備方法，其特征在于縛酸劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銨、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸氫銨、甲酸鈉、甲酸鉀、甲酸鈣、甲酸銨、乙酸鈉、乙酸鉀、 乙酸鈣、乙酸銨、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸鈣、丙酸銨、草酸鈉、草酸鉀、草酸鈣、草酸銨、草酸氫鈉、草酸氫鉀、草酸氫鈣、草酸氫銨、丙二酸鈉、丙二酸鉀、丙二酸鈣、丙二酸銨、丙二酸氫鈉、 丙二酸氫鉀、丙二酸氫鈣、丙二酸氫銨、丁二酸鈉、丁二酸鉀、丁二酸鈣、丁二酸銨、丁二酸氫鈉、丁二酸氫鉀、丁二酸氫鈣、丁二酸氫銨、酒石酸鈉、酒石酸鉀、酒石酸鈣、酒石酸銨、酒石酸氫鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸氫鈣、酒石酸氫銨、蘋果酸鈉、蘋果酸鉀、蘋果酸鈣、蘋果酸銨、 蘋果酸氫鈉、蘋果酸氫鉀、蘋果酸氫鈣、蘋果酸氫銨、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈣、檸檬酸銨、檸檬酸氫鈉、檸檬酸氫鉀、檸檬酸氫鈣、檸檬酸氫銨中的任意一種或幾種的混合物。本發(fā)明所述的制備方法，其特征在于縛酸劑的用量和原料2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的物質(zhì)的量的比為0 1-3 1。本發(fā)明所述的制備方法，其特征在于后處理的方法是反應(yīng)完畢后，首先回收催化劑，脫除溶劑后，得到3-氨基-4-甲基吡啶的鹽酸鹽或其它無機酸和有機酸的鹽，再用堿液或固體堿中和后，得到產(chǎn)品3-氨基-4-甲基吡啶。本發(fā)明所述的制備方法，其特征在于堿液或固體堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化銨的水溶液或醇溶液及其固體堿。具體反應(yīng)方程式如下
權(quán)利要求
1.一種制備3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法，其特征在于以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶為原料，經(jīng)鈀催化劑催化氫化，在溶劑存在下，在縛酸劑存在或不存在下，制備3-氨基-4-甲基吡啶，具體制備步驟如下(1)高壓反應(yīng)釜中依次加入原料2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶、縛酸劑、溶劑和催化劑；(2)封釜，用高純氫氣置換掉反應(yīng)釜中的空氣，壓力維持在0.15-0. SMPa ；(3)加熱攪拌，溫度控制在40-110°C之間，反應(yīng)l_24h，當(dāng)壓力小于015MPa時補充氫氣；(4)反應(yīng)完畢后，后處理方法是冷卻到室溫，開釜，抽濾，回收鈀碳催化劑；(5)濾液減壓脫溶除去溶劑，加入水溶解，用堿液或固體堿調(diào)節(jié)溶液PH值，用有機溶劑萃取，合并有機相，干燥，過濾，脫溶，得產(chǎn)品3-氨基-4-甲基吡啶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所用的鈀催化劑為鈀碳催化劑、二氯化鈀，其中鈀碳催化劑為含量在0. 5-50%鈀碳。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所用的溶劑為水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、乙二醇、丙三醇、聚乙二醇、二乙二醇醚、甲酸、乙酸、丙酮、丁酮中的任意一種或幾種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于縛酸劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、 碳酸銨、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸氫銨、甲酸鈉、甲酸鉀、甲酸鈣、甲酸銨、乙酸鈉、 乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸銨、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸鈣、丙酸銨、草酸鈉、草酸鉀、草酸鈣、草酸銨、 草酸氫鈉、草酸氫鉀、草酸氫鈣、草酸氫銨、丙二酸鈉、丙二酸鉀、丙二酸鈣、丙二酸銨、丙二酸氫鈉、丙二酸氫鉀、丙二酸氫鈣、丙二酸氫銨、丁二酸鈉、丁二酸鉀、丁二酸鈣、丁二酸銨、 丁二酸氫鈉、丁二酸氫鉀、丁二酸氫鈣、丁二酸氫銨、酒石酸鈉、酒石酸鉀、酒石酸鈣、酒石酸銨、酒石酸氫鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸氫鈣、酒石酸氫銨、蘋果酸鈉、蘋果酸鉀、蘋果酸鈣、蘋果酸銨、蘋果酸氫鈉、蘋果酸氫鉀、蘋果酸氫鈣、蘋果酸氫銨、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈣、檸檬酸銨、檸檬酸氫鈉、檸檬酸氫鉀、檸檬酸氫鈣、檸檬酸氫銨中的任意一種或幾種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的制備方法，其特征在于縛酸劑的用量和原料2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的物質(zhì)的量的比為0 13 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于后處理的方法是反應(yīng)完畢后，首先回收催化劑，脫除溶劑后，得到3-氨基-4-甲基吡啶的鹽酸鹽或其它無機酸和有機酸的鹽，再用堿液或固體堿中和后，得到產(chǎn)品3-氨基-4-甲基吡啶。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的制備方法，其特征在于堿液或固體堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化銨的水溶液或醇溶液及其固體堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備3-氨基-4-甲基吡啶的方法，是以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶為原料制備3-氨基-4-甲基吡啶的生產(chǎn)工藝和相應(yīng)的各項工藝條件。以工業(yè)化產(chǎn)品2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶為原料，經(jīng)鈀催化劑催化氫化，在溶劑存在下，在縛酸劑存在或不存在下，在反應(yīng)釜中反應(yīng)1-24h，制備3-氨基-4-甲基吡啶，產(chǎn)率達到97-100％。本發(fā)明的有益效果是選用工業(yè)化產(chǎn)品2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶為原料，原料易得，價格適宜；催化劑用量極少，僅為原料用量的0.5-1.0％；產(chǎn)率可達97-100％，產(chǎn)品純度達到99.0％以上；催化劑可以重復(fù)利用。
文檔編號C07D213/73GK102267942SQ20111023992
公開日2011年12月7日 申請日期2011年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月12日
發(fā)明者劉剛, 劉希光, 劉春萍, 孫林, 徐勝廣 申請人:魯東大學(xué)