專利名稱：作為CaSR活性化合物的被取代的環(huán)戊基-氮雜苯類的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的鈣敏感受體-活性化合物、用于治療法中的所述化合物、包含所述化合物的藥物組合物、使用所述化合物治療疾病的方法和所述化合物在制備藥物中的應用。
背景技術：
鈣敏感受體(CaSR)為G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，它可以通過激活磷脂酶C傳導信號，增加1，4，5-三磷酸肌醇酯和胞質鈣的水平。CaSR屬于GPCR家族的C亞族，它也包括谷氨酸、Y-氨基丁酸(GABA)、信息素和氣味劑受體，它們均具有非常大的細胞外域。該域具有高度負電荷，與鈣的結合以及其它攜陽電荷的分子有關。CaSR存在于甲狀旁腺中，但在腦、腸、垂體、甲狀腺、骨組織和腎中也有發(fā)現(xiàn)[Brown, E.M.1丐敏感受體(Calcium-SensingReceptor)。礦物質代謝的代謝性骨疾病和病癥之入門第五版(Primer of the MetabolicBone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism Fifth Edition),2003, AmericanSociety for Bone an d Mineral Research,第 17章，第 111 頁；Drueke, T.E.Nephrol DialTransplant(2004) 19, v20-v26]。鈣敏感受體(CaSR)檢測細胞外鈣濃度的改變，并起始該細胞的功能應答，這是甲狀旁腺激素(PTH)的分泌的一種調節(jié)。PTH的分泌通過作用于多種細胞(諸如骨細胞和腎細胞)而增加細胞外鈣離子濃度，且細胞外鈣離子濃度通過作用于甲狀旁腺細胞反過來抑制PTH的分泌。鈣離子濃度和PTH水平之間的互反關系是鈣穩(wěn)態(tài)維持的重要機制。擬鈣劑的活性與其產生或誘導生物學響應的性能相符合，這可以通過細胞外鈣離子(Ca2'和細胞外鎂離子(Mg2'的濃度的變化觀察到。(Ca2+) e和(Mg2+) e離子在機體內通過調節(jié)多種機體關鍵作用所依賴的鈣穩(wěn)態(tài)而具有重要作用。因此，低鈣血癥和高鈣血癥(也就是其中(Ca2+)e離子低于或高于平均閾值的疾病)對多種功能具有重要作用，例如心臟、腎或腸功能。它們強烈地影響了中樞神經系統(tǒng)(Chattopadhyay 等，Endocr.Review,第 17 卷，4，第 289-307 頁(1996))。已有證據(jù)顯示，在毫摩爾濃度范圍內的Ca2+和Mg2+離子(還有Ba2+離子)能夠刺激CaSRs。CaSRs的活化能夠在腦內誘導β _淀粉樣肽類，它與神經退行性疾病(例如阿爾茨海默病)有關(Ye 等，J.Neurosc1.，47，第 547-554 頁，Res.1997)。CaSR活性的異常與生物學疾病有關，例如原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、骨質疏松癥、心血管疾病、胃腸疾病、內分泌疾病和神經退行性疾病或其中(Ca2+) e離子異常高的某些癌癥。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(原發(fā)性HPT)特征為PTH和血清鈣的水平升高，通常甲狀旁腺的腺瘤由引起。其可以導致骨痛和過度骨吸收。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(繼發(fā)性HPT)經常出現(xiàn)于腎功能減弱的患者，且特征為PTH水平升高。潛在原因是復雜的，但將維生素D轉化為骨化三醇的能力降低和磷水平升高在繼發(fā)性HPT的發(fā)展中起顯著的作用。如果不及時治療，繼發(fā)性HPT的臨床表現(xiàn)包括骨和關節(jié)痛及肢體畸形[Harrington, P.E.和Fotsch, C.韓敏感受體激活劑:擬 丐劑(Calcium Sensing Receptor Activators:Calcimimetics).Current MedicinalChemistry, 2007，14，3027-3034]。腎功能降低或腎衰也伴有腎性骨營養(yǎng)不良，例如纖維性骨炎、骨軟化、無動力性骨疾病或骨質疏松癥。這些障礙的特征在于高或低的骨代謝。骨質疏松癥為多因素疾病，它尤其與年齡和性別有關。盡管絕經期女性受到非常大的影響，但是骨質疏松癥在老年男性中同樣日益嚴重，而且到目前為止尚無最佳的治療方法。其社會成本在未來幾年中會更為嚴重，特別是由于預期壽命越來越長。骨質疏松癥目前采用雌激素、降鈣素或雙膦酸鹽治療，它們能夠防止骨吸收而不會刺激骨生長。最近的數(shù)據(jù)表明，PTH或其衍生物的間歇性增加能夠有效地治療骨質疏松癥，通過刺激骨形成使其能夠重塑骨結構(Whitfield等，Drugs&Aging，15(2)第117-129頁(1999))。盡管PTH激素的使用具有很嚴重的問題，例如注射的途徑問題，并且最近在人類臨床試驗中觀察到腫瘤的出現(xiàn)，但是用于治療骨質疏松癥的這種新療法似乎是非常有益的。內源性PTH的間歇性分泌可以通過阻斷鈣敏感受體而獲得。采用CaSR激動劑阻斷PTH的分泌導致隨后出現(xiàn)的PTH的快速增加(反彈效應)，這對于骨質疏松癥的治療而言是有益的。具有活化CaSR作用的化合物(CaSR激動劑)，即選擇性作用于CaSR以模擬或強化Ca2+作用的化合物，被稱為擬鈣劑(calcimimetic)。另一方面，具有對CaSR的拮抗效應的化合物(CaSR拮抗劑，即抑制或禁止Ca2+作用的化合物)被稱為鈣阻滯劑(calcilytic)。近來已發(fā)現(xiàn)鈣敏感受體是開發(fā)新的治療法的有效的靶點，諸如使用擬鈣劑治療腹 寫。[Osigweh 等，J American Coll.0f Surgeons,第 201 卷，第 3 期，增補 1，2005 年 9月，第17頁]已顯示擬鈣劑可在商業(yè)上用于甲狀旁腺功能亢進(HPT)的治療:可商購擬鈣劑化合物 Cinacaket [Balfour, J.A.B.等人.Drugs (2005)65 (2) ,271-281 ;Linberg 等人.J.Am.Soc.Nephrol(2005)，16，800-807，Clinical Therapeutics (2005)，27 (11)，1725-1751]用于治療進行透析的慢性腎臟疾病患者中的繼發(fā)性HPT及甲狀旁腺腺癌患者中的原發(fā)性HPT。因此，在人類中鈣敏感受體(CaSR)的激活劑的概念驗證已完成，且已充分建立臨床相關性。 其它的擬鈣劑化合物例如在W002/059102、W098/001417、W005/065050、W005/34928、W003/099814, W003/099776, W000/21910、W001/34562、W001/090069,W097/41090.US6, 001，884、W096/12697、EP1203761、W095/11221、W093/04373、EP1281702、W002/12181、W004/56365、W004/069793, W004/094362, US2004242602、W004/106280,W004/106295、W004/106296, W005/068433, W005/115975、EP1757582、W02009/051718,W02008/019690, W02009/065406 和 W02010/021351 中述及。發(fā)明概述本發(fā)明的新的化合物為調節(jié)劑，例如人鈣敏感受體(CaSR)的激活劑或激動劑，且因此可用于治療或預防多種涉及CaSR活性調節(jié)的疾病或生理學障礙。因此，本發(fā)明涉及通式I的化合物以及其立體異構體、可藥用鹽、溶劑化物或水合物
權利要求
1.通式I的化合物及其立體異構體或可藥用鹽
2.依據(jù)權利要求1的化合物，其由式Ia或Ib表示
3.權利要求1或2的的化合物依據(jù)，其中R1表示甲基。
4.依據(jù)權利要求1-3中任意一項的的化合物，其中X表示-CH-。
5.依據(jù)權利要求1-3中任意一項的的化合物，其中X表示氮原子。
6.依據(jù)權利要求1-5中任意一項的的化合物，其中Ar表示苯基，其被一個或多個、相同的或不同的獨立地選自氟、氯、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。
7.依據(jù)權利要求6的化合物，其中Ar表示4-氟-3-甲氧基苯基。
8.依據(jù)權利要求1-5中任意一項的的化合物，其中Ar表示萘基或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基。
9.依據(jù)權利要求1-8中任意一項的的化合物，其中R3表示氫。
10.依據(jù)權利要求1-8中任意一項的的化合物，其中R2和R3與它們所連接的鄰位的氮原子一起形成6-元的CV5雜環(huán)烷基，其包含I或2個選自O和N的雜原子，所述CV5雜環(huán)烷基任選地被氧代、-NH2> -S(O)2NH2、-S(O)2CH3、羥基、鹵素、三氟甲基、Cm烷基、C1^6烷基羰基、C^6烷氧基、氨基CV6烷基或CV6烷基氨基所取代。
11.依據(jù)權利要求10的化合物，其中R2和R3與它們所連接的鄰位的氮原子一起形成6-元的C4_5雜環(huán)烷基，其包含I或2個選自O和N的雜原子，所述C4_5雜環(huán)任選地被氧代、-NH2、輕基C2_4烷 基、-S (O) 2CH3或甲基羰基所取代。
12.依據(jù)權利要求11的化合物，其中所述雜環(huán)烷基表示哌啶基、氨基哌啶基、甲基磺?；哙せ?、嗎啉基、氧代哌嗪基、甲基羰基哌嗪基、甲基磺?；哙夯?、羥基乙基哌嗪基或哌嗪基。
13.依據(jù)權利要求1-9中任意一項的的化合物，其中R2表示氨基C2_4烷基、CV4烷基、c2_4鏈烯基、羥基c2_4烷基、Ch烷基氨基C2_4烷基、C1^6烷基羰基、C1^4烷基氨基羰基、CV3燒基橫酸基C4_5雜環(huán)燒基、氣基橫酸基CV4燒基、甲基橫酸基氣基C2_4燒基、C4_5雜環(huán)燒基或C4_5雜環(huán)烷基羰基，其中所述CV4烷基、c2_4鏈烯基、羥基c2_4烷基、CV4烷基氨基c2_4烷基、CV4烷基氨基羰基、Cu雜環(huán)烷基或c4_5雜環(huán)烷基羰基任選地被一個或多個選自羥基、-S (O) 2NH2、-S (O) 2CH3或-NH2的取代基進一步取代；
14.依據(jù)權利要求13的化合物，其中R2表示羥基乙基氨基乙基、羥基丙基氨基乙基、氨基乙基、喊淀基擬基、氣基橫酸基乙基、氣基橫酸基丙基、甲基擬基、_■輕基丙基、輕基乙基、甲基磺酰基氨基乙基、甲基磺酰基哌啶基或哌啶基。
15.依據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R1是甲基，Ar是4-氟-3-甲氧基苯基，R3是氧，且X是_ CH2-。
16.依據(jù)權利要求1-15中任意一項的的化合物,其選自: 2-[2- [ [5- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1-(1-萘基)乙基]氨基]環(huán)戍基]~2~卩比唳基]氨基]乙基氨基]乙醇；三甲酸鹽(化合物101)， 1-[5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戊基]_2_吡啶基]哌啶-4-胺(化合物102)， N- [5- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1-(1-萘基)乙基]氨基]環(huán)戍基]~2~ 批P定基]乙-1, 2- 二胺(化合物103)， N-[5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戊基]_2_吡啶基]哌啶-4-甲酰胺(化合物104)， (15，3幻4-[(110-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(6-嗎啉代-3-吡啶基)環(huán)戊胺(化合物105)， (IS, 3R) -N- [ (IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3- (6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)環(huán)戊胺(化合物106)， 5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戊基]-N-(4-哌啶基)吡啶-2-胺(化合物107)， 3-[[5-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR) -1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]-2_批啶基]氨基]丙-1-磺酰胺(化合物108)， 4-[5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戊基]_2_吡啶基]哌嗪-2-酮(化合物109)， 2-[2- [ [5- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]-2-吡啶基]氨基]-乙基氨基]乙醇；二鹽酸鹽(化合物110)， 3-[2- [ [5- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]-2-吡啶基]氨基]-乙基氨基]丙-1-醇(化合物111)， 5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戊基]-N-(1-甲基磺?；?4-哌啶基)吡啶-2-胺(化合物112)， 2-[ [5-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR) -1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]-2_批啶基]氨基]-乙磺酰胺(化合物113)， 2-[[5-[ (IR, 3S)-3-[[ (IR)-1-(1, 3-苯并間二氧雜環(huán)戍烯-4-基)乙基]氨基]環(huán)戍基]-2-吡啶基]氨基]-乙磺酰胺(化合物114)， 3-[[5-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR) -1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]-2_批啶基]氨基]丙-1，2- 二醇(化合物115)， 1-[4-[5- [ (IR, 3S) -3- [[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戊基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(化合物116)， 4-[5- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (3-乙氧基苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]~2~卩比唳基]哌嗪-2-酮(化合物117)， (1S，3R)-N-[(1R)-1_(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3_[6-(4_甲基磺?；哙?1-基)-3_吡啶基]環(huán)戊胺；二鹽酸鹽(化合物118)， 2-[[5-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR) -1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]-2_批啶基]氨基]乙醇(化合物119)， 2- [2- [ [5- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]-2-吡啶基]氨基]乙基氨基]乙醇；三甲酸鹽(化合物120)， 2- [ [5- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1-(3-氯苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]~2~卩比唳基]氨基]乙磺酰胺(化合物121)， 2-[2-[ [5-[ (IR, 3S)-3_[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]環(huán)戍基]卩密唳~2~基]氨基]乙基氨基]乙醇(化合物122)， N-[2-[[5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戊基]嘧啶-2-基]氨基]乙基]甲磺酰胺(化合物123)， 2-[4-[5-[(IR ，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戊基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙醇(化合物124)，2-[[5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戊基]嘧啶-2-基]氨基]乙磺酰胺(化合物125)， 4-[5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戊基]嘧啶-2-基]哌嗪-2-酮(化合物126)， 1-[4-[5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戊基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙酮；甲酸鹽(化合物127)或 N-[5-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]-環(huán)戊基]_2_吡啶基]乙酰胺(化合物128)。
17.在治療法中用作藥物藥物的依據(jù)權利要求1-16中任意一項的的化合物。
18.用于治療、改善或預防與CaSR活性紊亂相關的生理學障礙或疾病的依據(jù)權利要求1-16中任意一項的的化合物。
19.藥物組合物，其包含依據(jù)權利要求1-16中任意一項的的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，以及可藥用介質或賦形劑。
20.預防、治療或改善甲狀旁腺腺癌、甲狀旁腺腺瘤、原發(fā)性甲狀旁腺增生、心臟、腎臟或腸功能障礙、中樞神經系統(tǒng)疾病、慢性腎衰竭、慢性腎臟疾病、多囊性腎病變、足狀突細胞相關疾病、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、貧血、心血管疾病、腎性骨營養(yǎng)不良、纖維性骨炎、無動力性骨疾病、骨質疏松癥、 類固醇誘導的骨質疏松癥、老年性骨質疏松癥、絕經期后骨質疏松癥、骨軟化及相關骨疾病、腎移植后骨質流失、 心血管疾病、胃腸疾病、內分泌和神經變性疾病、癌癥、阿爾茨海默病、IBS、IBD、同化不良、營養(yǎng)不良、腸能動性異常、諸如腹瀉、血管鈣化、鈣穩(wěn)態(tài)異常、高鈣血癥或腎性骨病的方法，所述方法包括向有需要的患者的施用有效量的依據(jù)權利要求1-16中任意一項的化合物，所述化合物任選與活性維生素-D留醇或維生素-D衍生物組合使用或者以其作為補充，所述活性維生素-D留醇或維生素-D衍生物諸如Ι-α -羥基維生素D3、維生素D2、維生素D3、25-羥基維生素D3、1- α -25- 二羥基維生素D3，或者任選與磷酸鹽結合劑、雌激素、降鈣素或雙膦酸鹽組合使用或以其作為補充。
21.選自以下的化合物: (3R)-3-(6-氟-3-吡啶基)環(huán)戊酮(中間體1)， (3R)-3-(6-氯-3-吡啶基)環(huán)戊酮(中間體2)， (3R) -3- (6-碘-3-吡啶基)環(huán)戊酮(中間體3)， (15，3幻4-[(11 )-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(6-氟-3-吡啶基)環(huán)戊胺(中間體4)， (IS, 3R) -N-[(IR)-1-(I, 3-苯并間二氧雜環(huán)戍烯-4-基)乙基]-3-(6-氟-3-卩比唳基)環(huán)戊胺(中間體5)， (IS, 3R)-N-[(1R)-1_(3-氯苯基)乙基]-3-(6-氟-3-卩比唳基)環(huán)戍胺(中間體6)， (lS，3R)-N-[(lR)-l-(3-乙氧基苯基)乙基]_3_ (6-氟-3-吡啶基)環(huán)戊胺(中間體 7), (1S，3R)-3-(6-氟-3-吡啶基)-N-[(IR)-1-(1-萘基)乙基]環(huán)戊胺(中間體8)， (1S，3R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-N-[(IR)-1-(1-萘基)乙基]環(huán)戊胺(中間體9)， (15，3幻4-[(11 )-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-3-(6-碘-3-吡啶基)環(huán)戊胺(中間體10)， (3R)-3-(2-甲硫基嘧啶-5-基)環(huán)戊酮(中間體11)， (3R)-3-(2-甲基磺?；奏?5-基)環(huán)戊酮(中間體12)， (IS, 3R) -N-[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]_3_ (2-甲基磺酰基嘧啶_5_基)環(huán)戊胺(中間體13)，或 (lS，3R)-3-(2-甲基磺?；奏?5-基)-N-[(IR)-1-(1-萘基)乙基]環(huán)戊胺(中間體 14) 。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的化合物(式[I])，它們作為鈣受體-活性化合物在預防、治療或改善與CaSR活性異常有關的生理學障礙或疾病、諸如甲狀旁腺功能亢進中的用途，包含所述化合物的藥物組合物，和使用所述化合物治療疾病的的方法。
文檔編號C07D401/12GK103228629SQ201180056922
公開日2013年7月31日 申請日期2011年11月21日 優(yōu)先權日2010年11月26日
發(fā)明者K·曼森, L·K·A·布萊爾 申請人:利奧制藥有限公司