專利名稱：一種化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于取代噻唑烷酮類雜環(huán)化合物技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種2-取代亞胺基-3-取代-5- (3，5- 二甲基-4-乙氧甲酰基-IH-吡咯-2-基)-亞甲基-噻唑烷-4-酮衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
噻唑烷-2，4_ 二酮類化合物具有以吡格列酮、羅格列酮、環(huán)格列酮、曲格列酮等藥物為代表的胰島素增敏作用、抗炎活性、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用、血脂平衡作用、抗腫瘤活性、自由基清除活性、抗病毒、真菌以及細(xì)菌等廣泛生理活性。這些與上述這些生物活性密切聯(lián)系的化學(xué)結(jié)構(gòu)官能團(tuán)中，噻唑烷-2，4_ 二酮是其中必不可少的藥效團(tuán)之一。在前人研究成果當(dāng)中，一些具有該類生物活性藥效團(tuán)的化合物往往具有較為廣泛的生物活性，比如I)該類化合物可作用于PPARs治療高血糖、高血脂等代謝綜合癥以及抗腫瘤等代謝綜合癥(沈旭，蔣華良，CN 1657529 ；Ottana R, Rosanna M, Rosella C，et al. Bioorg.Med.Chem.，2009，17(5) 1928-1937 ；Hegazi B，Mohamed HA, Dawood KM, et al. Chem.Pharm. Bull.，2010，58(4) :479-483 ；Aly AA,Brown AB,Mohamed AA,et al. J. Heterocycl.Chem.，2010，47(3) :547-554 ；Hatem AAA, Heba SAEZ, Kamal MD. Eur. J. Med. Chem. ,2010,45(6) :2427-32.)。2)該類化合物具有較好的抗菌活性(Brincat JP, Carosati E，Sabatini S，et al. J. Med. Chem.，2011，54 (I) :354-365 ；Pan B，Huang RZ, Han SQ. Bioorg. Med. Chem.
Lett.，2010，20 (8) :2461-2464 ;Ayse K，Oznur A, Giilten 0. Archiv der Pharmazie,
2001,334(2) :35-39.)。3)該類化合物顯示出較好的抗病毒活性(Romine，JL，Laurent SDR, Leet J E，etal. Med. Chem. Lett.，2011，2 (3) :224-229.)。4)該類化合物還具有一定的抗炎活性(Liu ZM, Li B，Li X，et al. J. Chem. Inf.Model，2011，51 (2) :326-334 ；Rosaria 0，Rosanna M，Ciurleo R，et al.Bioorg. Med.Chem.，2007，15(24) :7618-7625 ；Martin HB，Stefan A,Christoph B，et al. J. Med. Chem.，2010,53(10) :4198-4211.)。5)該類化合物還顯示出一定的抗驚厥活性(Gahane DR, Khapekar KD, Sharma VC,et al. Indian J. Phar. Sci.，1998，60(5) :275-279 ；Gaikwad NJ, Yunus M，Husain HA, etal.Indian J. Heterocycl. Chem.，2002，12(2) :165-166 ;Ragab FAF,El-Sayed NAM，Eissa，AAHM，et al. Chem. Pharm. Bull.，2010，58 (9) :1148-1156.)。6)該類化合物還具有顯著的抗腫瘤活性(Ottana R，Rosanna M，Rosella C，et al.Bioorg. Med. Chem.，2009，17(5) 1928-1937 ；Hegazi B，Mohamed HA, Dawood KM,et al. Chem. Pharm. Bull.，2010，58 (4) :479-483 ；Aly AA, Brown AB, Mohamed AA, etal. J. Heterocycl. Chem.，2010，47(3) :547-554 ;Hatem AAA，Heba SAEZ，Kamal MD. Eur.J. Med. Chem.，2010,45 (6) :2427-2432.)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的問題在于提供一種2-取代亞胺基-3-取代-5- (3，5- 二甲基-4-乙氧甲?；?IH-吡咯-2-基)-亞甲基-噻唑烷-4-酮衍生物及其制備方法，該類化合物結(jié)構(gòu)新穎，對(duì)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶(PTPlB)酶的抑制活性篩選實(shí)驗(yàn)中顯示出較好的生物活性。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)一種2-取代亞胺基-3-取代_5-(3，5- 二甲基-4-乙氧甲酰基-IH-吡咯-2-基)-亞甲基-噻唑烷-4-酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種2-取代亞胺基-3-取代-5- (3，5- 二甲基-4-乙氧甲?；?IH-吡咯-2-基)-亞甲基-噻唑烷-4-酮衍生物，其特征在于，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
2.如權(quán)利要求I所述的2-取代亞胺基-3-取代-5-(3，5-二甲基-4-乙氧甲?；?IH-吡咯-2-基)-亞甲基-噻唑烷-4-酮衍生物，其特征在于，單取代或雙取代的苯基中的取代基為乙基、正丁基、異丙基、羥肟基、2 4位被單取代的苯基或2 6位被雙取代的苯基； 作為取代基的2 4位被單取代的苯基或2 6位被雙取代的苯基中取代基為烷基、鹵素、甲氧基、三氟甲基中的一種或幾種。
3.一種2-取代亞胺基-3-取代-5- (3，5- 二甲基-4-乙氧甲?；?IH-吡咯-2-基)-亞甲基-噻唑烷-4-酮衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟 1)以摩爾份數(shù)計(jì)，以乙醇作為溶劑，加入I份的N，N’- 二取代硫脲與I I. 5份的氯乙酸，充分?jǐn)嚢?，待完全溶解之后，?0 100°C條件下回流反應(yīng)I 10小時(shí)； 反應(yīng)完成之后，如有沉淀析出，則沉淀為2-(取代亞胺基)-3-取代-噻唑烷-4-酮衍生物，冷卻后抽濾，再經(jīng)重結(jié)晶； 如無沉淀析出，經(jīng)硅膠柱層析分離，用石油醚乙酸乙酯梯度洗脫，收集目標(biāo)餾分，重結(jié)晶得到2-(取代亞胺基)-3-取代-噻唑烷-4-酮衍生物； 2)以摩爾份數(shù)計(jì)，以乙醇作為溶劑，哌啶作為催化劑，加入0.8 I.2份步驟I)制備的2-(取代亞胺基)-3-取代-噻唑烷-4-酮衍生物與0. 8 I. 2份2，4- 二甲基-5-甲?；?IH-吡咯-3-羧酸乙酯，充分混合后，加熱回流反應(yīng)I 10小時(shí)； 反應(yīng)完成之后，經(jīng)硅膠柱層析分離，用石油醚乙酸乙酯梯度洗脫，收集目標(biāo)餾分，重結(jié)晶得2-取代亞胺基-3-取代-5- (3，5- 二甲基-4-乙氧甲?；?IH-吡咯-2-基)-亞甲基-噻唑烷-4-酮衍生物。
4.如權(quán)利要求3所述的2-取代亞胺基-3-取代-5-(3，5- 二甲基-4-乙氧甲酰基-IH-吡咯-2-基)-亞甲基-噻唑烷-4-酮衍生物的合成方法，其特征在于，步驟I)中N，N’ - 二取代硫脲的取代基為羥基、烷基、苯基、2 4位被取代的苯基、2 6位被雙取代的苯基中的一種。
5.如權(quán)利要求4所述的2-取代亞胺基-3-取代-5-(3，5-二甲基-4-乙氧甲?；?IH-吡咯-2-基)-亞甲基-噻唑烷-4-酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的烷基為乙基、正丁基或異丙基；2 4位被取代的苯基或2 6位被雙取代的苯基中苯基上的取代基為烷基、鹵素、甲氧基、三氟甲基中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求3所述的2-取代亞胺基-3-取代-5-(3，5- 二甲基-4-乙氧甲?；?IH-吡咯-2-基)-亞甲基-噻唑烷-4-酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述目標(biāo)餾分的確定為經(jīng)硅膠薄層層析展開后，硅膠薄層板上展開后面積最大的點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物； 然后用硅膠柱層析分離，用石油醚乙酸乙酯梯度洗脫，收集目標(biāo)餾分，重結(jié)晶可得目標(biāo)產(chǎn)物。
7.如權(quán)利要求3所述的2-取代亞胺基-3-取代-5-(3，5-二甲基-4-乙氧甲?；?IH-吡咯-2-基)-亞甲基-噻唑烷-4-酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述步驟I)的石油醚乙酸乙酯梯度洗脫為石油醚與乙酸乙酯的體積比自10 : I到5 : I的梯度洗脫； 步驟2)的石油醚乙酸乙酯梯度洗脫為石油醚與乙酸乙酯的體積比自10 I到I 10的梯度洗脫。
8.權(quán)利要求I所述的2-取代亞胺基-3-取代-5-(3，5- 二甲基-4-乙氧甲?；?IH-吡咯-2-基)_亞甲基-噻唑烷-4-酮衍生物抑制蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶IB活性的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求I所述的2-取代亞胺基-3-取代-5-(3，5- 二甲基-4-乙氧甲?；?IH-吡咯-2-基)_亞甲基-噻唑烷-4-酮衍生物用于抗腫瘤藥物或降低血糖藥物的應(yīng)用。
10.化合物5-(3，5-二甲基-4-乙氧羰基-IH-吡咯基-2-)亞甲基-3-苯基-2-(苯基亞胺基)噻唑烷-4-酮抑制蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶IB活性的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2-取代亞胺基-3-取代-5-(3，5-二甲基-4-乙氧甲酰基-1H-吡咯-2-基)-亞甲基-噻唑烷-4-酮衍生物及其制備方法，該化合物是基于2，3-二取代2-亞氨基噻唑烷-4-酮衍生物和2，4-二甲基-5-甲?；?1H-吡咯-3-羧酸乙酯為原料合成的。對(duì)所有目標(biāo)化合物在PTP1B酶分子水平上的生物活性初步篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，大部分新化合物結(jié)構(gòu)實(shí)體對(duì)PTP1B顯示一定抑制活性，具有降血糖和抗腫瘤的生物活性的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07D417/06GK102617563SQ20121001764
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月19日
發(fā)明者孟歌, 張志國, 張 杰, 王梅, 趙桂蘭, 鄭美林 申請(qǐng)人:西安交通大學(xué)