專利名稱：5-位缺電子烯基取代嘧啶碳環(huán)核苷及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有潛在抗病毒活性的碳環(huán)核苷，特別是5-位缺電子烯基取代嘧啶碳環(huán)核苷及制備方法。
背景技術(shù)：
5-位缺電子烯基取代的嘧啶核苷衍生物在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著的抗病毒活性，如:抗痘病毒(W，CV)和抗皰疹病毒(HSV-l，HSV-2及VZV)活性等，其中一些化合物的抗病毒活性甚至優(yōu)于參照物西多夫韋(Cidofovir，CDV)。但是，在進(jìn)一步的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，這些先導(dǎo)化合物的生物活性大幅度減弱。造成這一結(jié)果的原因之一是體內(nèi)的磷酸化酶可催化斷裂這些核苷衍生物中不穩(wěn)定的糖苷鍵，從而使其生物活性降低。
在過去的數(shù)十年間，碳環(huán)核苷因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)及性能引起了人們極大的研究興趣。從結(jié)構(gòu)方面看，碳環(huán)核苷就是將天然核苷中的D-核糖部分用一個(gè)五元碳環(huán)來替代，這使得核苷在結(jié)構(gòu)上從原來不穩(wěn)定的半縮醛胺糖苷連接轉(zhuǎn)變?yōu)榱朔€(wěn)定的三級(jí)胺，從而賦予相應(yīng)碳環(huán)核苷抵制酶對(duì)糖苷鍵的斷裂作用，相應(yīng)的核苷類似物有可能在保持原有生物活性的同時(shí)，具有更高的抗代謝穩(wěn)定性。同時(shí)，這一結(jié)構(gòu)變化也可在一定程度上提高核苷類藥物的親脂性，有助于改善其口服吸收效果和對(duì)細(xì)胞壁的穿透作用。另外，結(jié)構(gòu)的變化還有可能影響到核苷與靶點(diǎn)酶的作用方式，從而達(dá)到進(jìn)一步提高活性、降低毒副作用的效果。在目前已知的碳環(huán)核苷中，有些已經(jīng)表現(xiàn)出良好的抗病毒活性，其中最具代表性的是具有抗HIV活性的Carbovir和Abacavir以及具有抗HBV活性的Entecavir等。
本發(fā)明首次公開了 5-位缺電子烯基取代嘧啶碳環(huán)核苷及制備方法，在公開的新化合物中，用五元碳環(huán)取代了原來先導(dǎo)化合物的呋喃環(huán)，同時(shí)保留了原先導(dǎo)化合物中5-位缺電子烯基取代的嘧啶堿基的結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)上的改變預(yù)計(jì)將使這些新化合物不僅具有更強(qiáng)的體內(nèi)穩(wěn)定性，而且將在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的抗病毒活性，有望成為新型的抗病毒藥物，具有廣闊的應(yīng)用 前景。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類具有潛在抗病毒活性的嘧啶碳環(huán)核苷衍生物，主要是一種5-位缺電子烯基取代嘧啶碳環(huán)核苷及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案是，5-位缺電子烯基取代嘧啶碳環(huán)核苷，其特征在于此化合物A具有以下結(jié)構(gòu):
權(quán)利要求
1.5-位缺電子烯基取代嘧啶碳環(huán)核苷，其特征在于此化合物A具有以下結(jié)構(gòu):
2.5-位缺電子烯基取代嘧啶碳環(huán)核苷，其特征在于:所述化合物A及其在藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物A，其特征在于R1代表下列基團(tuán)中的一種:4_乙酰氧甲基環(huán)戊-1-基，4-羥甲基環(huán)戊-1-基，3-乙酰氧基-4-乙酰氧甲基環(huán)戊-1-基，3-羥基-4-羥甲基環(huán)戊-1-基，結(jié)構(gòu)式分別是:
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物A，其特征在于:R2代表下列基團(tuán)中的一種:氰基(-CN)、氨基甲?；?-CONH2)、氨基硫代甲?；?-CSNH2)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物A，其特征在于:R2代表烷氧甲?；?C00R3，R3代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
6.一種制備權(quán)利要求1所述的5-位缺電子烯基取代嘧啶碳環(huán)核苷A的方法，其特征在于有以下合成步驟: 將R1為不同取代基的5-甲?；奏ぬ辑h(huán)核苷(I)和化合物(2)混合，置于乙醇中，力口入堿，于20-80°C攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束，得到目標(biāo)產(chǎn)物A ； 反應(yīng)方程式如下:
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)物(I)為下列化合物中的一種:5-甲酰基-2'，3'-雙脫氧-5'-乙酰氧基尿嘧啶碳環(huán)核苷、5-甲?；?2'，3'-雙脫氧尿嘧啶碳環(huán)核苷、5-甲酰基-2'-脫氧-3'，5'-雙乙酰氧基尿嘧啶碳環(huán)核苷、5-甲?；?2，-脫氧尿嘧啶碳環(huán)核苷。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)物(2)為下列化合物中的一種:丙二腈(NCCH2CN)、氰基乙酰胺(NCCH2CONH2)、氰基硫代乙酰胺(NCCH2CSNH2)t5
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)物(2)為氰乙酸酯，SPNCCH2COOr3, R3代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:所述的堿為以下的一種或者其混合物:三乙胺、吡 啶、哌啶、NaOH、Na2CO3^ K2C03。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種5-位缺電子烯基取代嘧啶碳環(huán)核苷及制備方法。本發(fā)明的目的在于提供一種具有潛在抗病毒活性的嘧啶碳環(huán)核苷衍生物及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案要點(diǎn)是，5-位缺電子烯基取代嘧啶碳環(huán)核苷，此化合物為A具有以下結(jié)構(gòu)式其中，R1代表五元碳環(huán)取代基，特別是4-乙酰氧甲基環(huán)戊-1-基、4-羥甲基環(huán)戊-1-基、3-乙酰氧基-4-乙酰氧甲基環(huán)戊-1-基、3-羥基-4-羥甲基環(huán)戊-1-基，R2是如說明書所定義的?；衔顰的制備過程簡便、安全，反應(yīng)條件溫和。
文檔編號(hào)C07D239/54GK103242242SQ201210026439
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2012年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月8日
發(fā)明者范學(xué)森, 張新迎, 馮東, 王國利, 王霞, 郭勝海, 王洋洋, 何艷, 賈雪菲 申請(qǐng)人:河南師范大學(xué)