專利名稱：8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯化物、制備方法及其制備藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯化物、制備方法及其制備藥物用途。
背景技術(shù)：
穿心蓮為爵床科植物穿心蓮Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees的干燥地上部分，化學(xué)成分和藥理實(shí)驗表明，穿心蓮的活性成分是以穿心蓮內(nèi)酯為代表的二萜類化合物為主[國家中醫(yī)藥管理局.中華本草 第7冊.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1999:439]，穿心蓮內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)為:
權(quán)利要求
1.一種通式⑴所表示的化合物或其鹽，其化學(xué)名為8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽，
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟: (1)在反應(yīng)釜中加入溶劑，加入穿心蓮內(nèi)酯使其溶解，再加入磺化劑進(jìn)行磺化反應(yīng)，調(diào)節(jié)反應(yīng)釜溫度在4 38°C，磺化反應(yīng)0.5 28小時； (2)穿心蓮內(nèi)酯溶液在攪拌的情況下采用緩緩滴加、噴霧或通氣的方式加入磺化劑，并且當(dāng)采用緩緩滴加或噴霧的方式加入磺化劑時，加入速度控制在1.2ml 4.6ml/min/lg穿心蓮內(nèi)酯，當(dāng)采用通入氣體的方式加入磺化劑時，通入速度控制在0.02升 0.25升/min/lg穿心蓮內(nèi)酯,磺化反應(yīng)后得8-表-異穿心蓮內(nèi)酯_19_硫酸酯的反應(yīng)物與未反應(yīng)物的混合物； (3)混合物經(jīng)溶劑萃取、結(jié)晶，得最終的8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯；或者混合物至飽和鹽溶液中、結(jié)晶，得最終的8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽；或者 混合物用堿溶液調(diào)PH值至7，經(jīng)大孔吸附樹脂、ODS或S^hadex LH-20柱層析分離，以水:乙醇或甲醇為洗脫液，梯度洗脫，收集洗脫液組分，結(jié)晶，得最終的8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽；或者 混合物先后經(jīng)過前述兩種或兩種以上步驟共同處理，得最終的8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽。
3.權(quán)利要求2的制備方法，在反應(yīng)釜中加入的所述溶劑為醋酐或冰醋酸的一種或兩種，Ig穿心蓮內(nèi)酯用3g 12g所述溶劑溶解,優(yōu)選的，Ig穿心蓮內(nèi)酯用4g 9g所述溶劑溶解。
4.權(quán)利要求2或3的制備方法，所述溶劑為醋酐和冰醋酸，所述醋酐、冰醋酸由下列重量配比制成的:醋酐80 % 20 %、冰醋酸20 % 80 %，優(yōu)選的，其中醋酐62 %、冰醋酸38%。
5.權(quán)利要求2的制備方法，所述磺化劑采用濃硫酸和冰醋酸，Ig穿心蓮內(nèi)酯用Ig IOg濃硫酸冰醋酸進(jìn)行磺化，所述濃硫酸和冰醋酸由下列重量配比制成的:濃硫酸80% 20%、冰醋酸20% 80%，優(yōu)選的，Ig穿心蓮內(nèi)酯用1.5g 5g濃硫酸冰醋酸，且濃流酸與冰醋酸重量比例為1:1。
6.權(quán)利要求2的制備方法，所述磺化劑采用三氧化硫，Ig穿心蓮內(nèi)酯通入0.2升 5升體積濃度為1% 3%的三氧化硫進(jìn)行磺化,優(yōu)選的，Ig穿心蓮內(nèi)酯通入0.3升 3升體積濃度為1.5% 2.5%的三氧化硫進(jìn)行磺化。
7.權(quán)利要求2的制備方法,所述磺化劑采用氯磺酸,Ig穿心蓮內(nèi)酯用0.2g 5g氯磺酸進(jìn)行磺化，優(yōu)選的，Ig穿心蓮內(nèi)酯用0.3g 3.5g氯磺酸進(jìn)行磺化。
8.權(quán)利要求2的制備方法，所述飽和鹽溶液采用氯化鈉或氯化鉀飽和溶液，所述堿溶液采用5% 50%的氫氧化鈉或氫氧化鉀或25%以下的氨水溶液。
9.權(quán)利要求2 8任一項的制備方法，其中所述的反應(yīng)釜溫度在8 26°C，所述的磺化反應(yīng)時間應(yīng)控制在0.5 3小時。
10.權(quán)利要求2的制備方法，其中所述的磺化劑為濃硫酸冰醋酸或氯磺酸，且采用緩緩滴加、噴霧的方式加入，加入速度控制在2ml 3.7ml/min/lg穿心蓮內(nèi)酯。
11.權(quán)利要求2的制備方法，其中所述的磺化劑為三氧化硫，且采用通入氣體的方式加入，通入速度控制在0.04升 0.12升/min/lg穿心蓮內(nèi)酯。
12.權(quán)利要求2 8任一項的制備方法，其中所述梯度洗脫中，水的比例為80 20%，乙醇或甲醇的比例為20 80%。
13.權(quán)利要求1的化合物或其鹽的測定方法，其采用高效液相色譜法測定所述的8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽，測定條件如下: 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑； 檢測波長為225nm ； 柱溫為25 °C ； 理論板數(shù)按8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽計算不低于10000 ； 對照品溶液的制備將所述的8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽通過純度檢查及含量標(biāo)化制成對照品，并在五氧化二磷真空干燥器中干燥，精密稱定適量，加水制成所需濃度的溶液，即得； 供試品溶液的制備精密稱取樣品5mg，置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得； 洗脫以乙腈為流動相A，以磷酸二氫鉀緩沖液為流動相B，所述磷酸二氫鉀緩沖液為每IOOOml水中加入磷酸二氫鉀1.361g與庚烷-1-磺酸鈉1.0g，按下述條件進(jìn)行梯度洗脫，運(yùn)行70分鐘； 0 10分鐘時，乙腈比例為8.0%，磷酸二氫鉀緩沖液比例為92.0% ； 10 60分鐘時，乙腈比例由8.0%上升至35.0%，磷酸二氫鉀緩沖液比例由92.0%下降至65.0% ； 60 62分鐘時，乙腈比例由35.0%上升至70.0%，磷酸二氫鉀緩沖液比例由65.0%下降至30.0% ; 62 70分鐘時，保持乙腈:磷酸二氫鉀緩沖液以70.0%: 30.0%比例洗脫； 在上述條件下，8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽在保留時間約10分鐘有一色譜峰； 測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液，注入液相色譜儀，測定，即得。
14.一種8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽的制劑，該制劑為權(quán)利要求1所述的8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽與藥學(xué)上可以接受的載體制成。
15.權(quán)利要求1所述的8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽用于制備解熱的藥物的用途。
16.如權(quán)利要求15的用途，所述8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽對內(nèi)毒素致熱的解熱作用。
17.如權(quán)利要求15的用途，所述8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽對干酵母致熱的解熱作用。
18.權(quán)利要求1所述的8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽用于制備抗炎的藥物的用途。
19.如權(quán)利要求18的用途，所述8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽對敗血癥的藥物作用。
20.如權(quán)利要求18的用途，所述8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的的抗炎作用。
21.如權(quán)利要求18的用途，所述8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽對角叉菜膠所致大鼠足腫脹的抗炎作用。
22.權(quán)利要求1所述的8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽用于制備抗病毒的藥物的用途。
23.如權(quán)利要求22的用途，所述8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽用于抑制神 經(jīng)氨酸酶。
24.如權(quán)利要求22的用途，所述8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽用于抑制流感病毒。
25.如權(quán)利要求22的用途，所述8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽用于抑制流感病毒FMl。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽，及其制備方法，以及其具有解熱、抗炎、抗病毒的用途，采用本發(fā)明制備方法形成的8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽，完全可以不改變穿心蓮內(nèi)酷的化學(xué)屬性，并且本發(fā)明所采用的8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽，具有水溶性好、熱穩(wěn)定性高、溶血作用小等特點(diǎn)，最大限度地保證了穿心蓮內(nèi)酯純天然藥物的藥理活性作用，而且醫(yī)學(xué)和藥學(xué)研究人員無法在不做相關(guān)實(shí)驗的前提下，預(yù)先得知8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉具有上述的良好用途。
文檔編號C07D307/92GK103159720SQ20121010953
公開日2013年6月19日 申請日期2012年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月12日
發(fā)明者謝寧, 唐春山, 呂武清, 楊小玲, 劉地發(fā), 程帆, 李志勇, 劉蕘琦, 廖祝元, 劉艷紅 申請人:江西青峰藥業(yè)有限公司