專利名稱：一種愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
雞呼吸道疾病是家禽常見的一種病癥，其發(fā)病率高，傳染范圍廣，傳播速度快。在規(guī)?；B(yǎng)殖條件下，病毒、細(xì)菌、支原體、免疫抑制病病原和不利環(huán)境因素等多種原因都可引起呼吸道疾病或混合感染。這種多病因引起的呼吸道疾病比單一感染更多見，而且診斷難度加大。目前，常用于治療咳喘的藥物主要有四環(huán)素類、喹諾酮類及大環(huán)內(nèi)酯類。四環(huán)素類與喹諾酮類主要對(duì)支原體與大腸桿菌有一定效果；大環(huán)內(nèi)酯類藥物主要對(duì)支原體有特效，、其中泰樂菌素能夠阻止大腸桿菌對(duì)呼吸道的黏附作用。但是由于畜禽養(yǎng)殖的規(guī)?；?，造成飼養(yǎng)密度過(guò)大，通風(fēng)效果不好等因素，使得呼吸道疾病或伴隨的并發(fā)癥越來(lái)越容易發(fā)生，用藥頻率過(guò)高用藥量過(guò)大導(dǎo)致了畜禽對(duì)大多數(shù)藥都已經(jīng)產(chǎn)生了耐藥性。因此，一種可有效緩解咳喘癥狀，減少粘液分泌的藥物亟待開發(fā)。多西環(huán)素(Doxycycline Hyclate)屬四環(huán)素類廣譜抗生素類，臨床主要用于治療畜禽的支原體病、大腸桿菌病、沙門氏菌病、巴氏桿菌病和鸚鵡熱等。愈創(chuàng)木酚是一種重要的精細(xì)化工中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、香料及染料的合成。它可被用于合成苯磺酸愈創(chuàng)木酚(愈創(chuàng)木酚磺酸鉀)、用作局部麻醉劑或防腐劑，還可以祛痰和治療消化不良。其衍生產(chǎn)物愈創(chuàng)木酚磺酸鉀已經(jīng)在人藥中廣泛應(yīng)用，主要用于慢性支氣管炎的治療。愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素，化學(xué)名稱6_甲基_4-( 二甲氨基)-3，5，10，12，12a-五羥基-1，11- 二氧代_1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-2-并四苯甲酰胺愈創(chuàng)木酚磺酸鹽半乙醇半水合物；具有廣譜抑菌作用，其抑菌活性優(yōu)于土霉素，對(duì)畜禽呼吸道粘液過(guò)多堵塞氣管療效顯著。在合成愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素時(shí)首先要制備愈創(chuàng)木酚磺酸鹽，磺化反應(yīng)是可逆反應(yīng)，工業(yè)生產(chǎn)往往采用加過(guò)量的濃硫酸保證原料的充分反應(yīng)，因此會(huì)剩余過(guò)量的硫酸，這為工藝后續(xù)處理帶來(lái)了諸多不便，從而加大了生產(chǎn)本并帶來(lái)環(huán)境污染。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，包括如下步驟(I)將愈創(chuàng)木酚加入到反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)95 98 %的濃硫酸，邊加邊攪拌，水浴60-100°C，反應(yīng)時(shí)間1-3. 5小時(shí)；(2)反應(yīng)完畢后待溶液冷卻至室溫，加入多西環(huán)素，室溫下攪拌反應(yīng)；薄層色譜法檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度；以上所述原料的摩爾比為愈創(chuàng)木酚濃硫酸多西環(huán)素=I 2 :0.5
I I 2。
(3)步驟(2)反應(yīng)完畢后，加入與反應(yīng)液等體積的有機(jī)溶劑，邊加邊攪拌，結(jié)晶析出后，過(guò)濾，濾液再用有機(jī)溶劑洗滌2 3次，將過(guò)濾所得的固體，減壓蒸除有機(jī)溶劑，即得。經(jīng)高效液相色譜法測(cè)定含量，愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素產(chǎn)品純度> 99%。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述原料的摩爾比為愈創(chuàng)木酚濃硫酸多西環(huán)素=I O. 7 O. 9 I。進(jìn)一步優(yōu)選的，愈創(chuàng)木酚濃硫酸多西環(huán)素摩爾比=I : 0.85 : I。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(I)所用濃硫酸是質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%硫酸。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟⑴反應(yīng)溫度為水浴65 80°C，反應(yīng)I I. 5小時(shí)。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)所述薄層色譜法檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度是，在加入多西 環(huán)素后并使其完全溶解后，每隔10分鐘點(diǎn)板一次，用9 I體積比的醋酸銨-乙腈展開，碘顯色，不再顯示多西環(huán)素原料斑點(diǎn)視為反應(yīng)完成。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(3)所述的有機(jī)溶劑為正丁醇、三氯甲烷、二氯甲烷或乙腈。進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟(3)所述的有機(jī)溶劑為正丁醇。本發(fā)明方法的特點(diǎn)本發(fā)明以濃硫酸為磺化試劑，并優(yōu)選適當(dāng)?shù)挠昧勘壤?，在愈?chuàng)木酚磺化反應(yīng)后，剩余的硫酸不經(jīng)過(guò)分離，直接與多西環(huán)素進(jìn)行成鹽反應(yīng)。最終反應(yīng)完畢后，采用結(jié)晶的方法分離純化愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素。所得愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素產(chǎn)品純度在99%以上。通過(guò)本發(fā)明方法制備愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素具有制備工藝簡(jiǎn)單，環(huán)境污染小的特點(diǎn)。反應(yīng)剩余原料經(jīng)過(guò)分離純化后，可循環(huán)利用。本發(fā)明方法可有效簡(jiǎn)化后續(xù)處理并保證反應(yīng)完全，產(chǎn)品得率高。


圖I是實(shí)施例I產(chǎn)品的高效液相色譜圖?？v坐標(biāo)是電壓(mV),橫坐標(biāo)是時(shí)間(分鐘)，峰I是溶劑雜質(zhì)峰，峰2是愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素峰。圖2是實(shí)施例2產(chǎn)品的高效液相色譜圖。縱坐標(biāo)是電壓(mV),橫坐標(biāo)是時(shí)間(分鐘)，峰I是溶劑雜質(zhì)峰，峰2是愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素峰。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但不限于此。實(shí)施例中所有原料、試劑均為市購(gòu)產(chǎn)品。其中濃硫酸質(zhì)量濃度為98%。實(shí)施例中產(chǎn)品高效液相色譜法測(cè)定的實(shí)驗(yàn)條件如下材料Hyper0DS2 C18,流速1. Oml/min ；流動(dòng)相0.05mol/l草酸銨溶液-二甲基甲酰胺-O. 2mol/l磷酸氫二銨溶液(65 30 5)；壓力14.OMPa,柱長(zhǎng)250mm，檢測(cè)器UV280nm，柱徑4· 6mm，進(jìn)樣量20 μ I。實(shí)施例I :將123. 2g愈創(chuàng)木酚加入到圓底燒瓶中，再緩緩加入45ml濃硫酸，邊加邊攪拌，水浴80V，反應(yīng)I小時(shí)。反應(yīng)完畢后待溶液冷卻至室溫，再加入515克多西環(huán)素，室溫下攪拌反應(yīng)。在加入多西環(huán)素并使其完全溶解后，每隔10分鐘點(diǎn)板，用醋酸銨-乙腈(9 I)展開，碘顯色，檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度。反應(yīng)完畢后加等體積的正丁醇，邊加邊攪拌，結(jié)晶析出后，過(guò)濾，濾液再用正丁醇洗滌。洗滌3次后，將過(guò)濾所得的晶體，減壓蒸干，即得愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素。經(jīng)過(guò)高效液相色譜法測(cè)定含量，產(chǎn)品純度為99. 0%。實(shí)施例2 將248g愈創(chuàng)木酚加入到圓底燒瓶中，再緩緩加入90毫升濃硫酸，邊加邊攪拌，水浴65°C，反應(yīng)I. 5小時(shí)。反應(yīng)完畢后待溶液冷卻至室溫，再加入1050克多西環(huán)素，室溫下攪拌反應(yīng)。在加入多西環(huán)素并使其完全溶解后，每隔10分鐘點(diǎn)板，用醋酸銨-乙腈(9 I)展開，碘顯色，檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度。反應(yīng)完畢后加等體積的正丁醇，邊加邊攪拌，結(jié)晶析出后，過(guò)濾，濾液再用正丁醇洗滌。洗滌3次后，將過(guò)濾所得的晶體，減壓蒸干，即得愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素。經(jīng)過(guò)高效液相色譜法測(cè)定含量，產(chǎn)品純度為99. 2%。實(shí)施例3:將124g愈創(chuàng)木酚加入到圓底燒瓶中，再緩緩加入53毫升濃硫酸，邊加邊攪拌，水浴75°C，反應(yīng)I. 2小時(shí)。反應(yīng)完畢后待溶液冷卻至室溫，再加入510克多西環(huán)素，室溫下攪 拌反應(yīng)。在加入多西環(huán)素并使其完全溶解后，每隔10分鐘點(diǎn)板，用醋酸銨-乙腈(9 I)展開，碘顯色，檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度。反應(yīng)完畢后加等體積的乙醚，邊加邊攪拌，結(jié)晶析出后，過(guò)濾，濾液再用乙醚洗滌。洗滌3次后，將過(guò)濾所得的晶體，減壓蒸干，即得愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素。經(jīng)過(guò)高效液相色譜法測(cè)定含量，產(chǎn)品純度為99. 4%。
權(quán)利要求
1.一種愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，包括如下步驟 (1)將愈創(chuàng)木酚加入到反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)95 98%的濃硫酸，邊加邊攪拌，水浴60-100°C，反應(yīng)時(shí)間1-3. 5小時(shí)； (2)反應(yīng)完畢后待溶液冷卻至室溫，加入多西環(huán)素，室溫下攪拌反應(yīng)；薄層色譜法檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度； 以上所述原料的摩爾比為愈創(chuàng)木酚濃硫酸多西環(huán)素=I 2 O. 5 I : I 2 ; (3)步驟(2)反應(yīng)完畢后，加入與反應(yīng)液等體積的有機(jī)溶劑，邊加邊攪拌，結(jié)晶析出后，過(guò)濾，濾液再用有機(jī)溶劑洗滌2 3次，將過(guò)濾所得的固體，減壓蒸除有機(jī)溶劑，即得。
2.如權(quán)利要求I所述的愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，其特征在于，所述原料的摩爾比為愈創(chuàng)木酚濃硫酸多西環(huán)素=I O. 7 O. 9 I。
3.如權(quán)利要求I所述的愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，其特征在于，所述原料的摩爾比為愈創(chuàng)木酚濃硫酸多西環(huán)素摩爾比=I : 0.85 : I。
4.如權(quán)利要求I所述的愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，其特征在于，所述原料的摩爾比為步驟(I)所用濃硫酸是質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%硫酸。
5.如權(quán)利要求I所述的愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，其特征在于，所述原料的摩爾比為步驟(I)反應(yīng)溫度為水浴65 80°C，反應(yīng)I I. 5小時(shí)。
6.如權(quán)利要求I所述的愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，其特征在于，所述原料的摩爾比為步驟(3)所述的有機(jī)溶劑為正丁醇、三氯甲烷、二氯甲烷或乙腈。進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟(3)所述的有機(jī)溶劑為正丁醇。
7.如權(quán)利要求I所述的愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述薄層色譜法檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度是，在加入多西環(huán)素并使其充分溶解后，每隔10分鐘點(diǎn)板一次，用9 I體積比的醋酸銨-乙腈展開，碘顯色，不再顯示原料斑點(diǎn)為反應(yīng)完成。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，該方法包括將愈創(chuàng)木酚與濃硫酸幻化反應(yīng)，水浴60-100℃；反應(yīng)完后加入多西環(huán)素，室溫下攪拌反應(yīng)；所述原料的摩爾比為愈創(chuàng)木酚∶濃硫酸∶多西環(huán)素＝1～2∶0.5～1∶1～2；反應(yīng)完畢后，加入與反應(yīng)液等體積的有機(jī)溶劑結(jié)晶、洗滌，減壓蒸除有機(jī)溶劑。經(jīng)高效液相色譜法測(cè)定含量，愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素產(chǎn)品純度≥99％。本發(fā)明方法制備的愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素產(chǎn)品純度好，得率高，產(chǎn)品性能穩(wěn)定，工藝簡(jiǎn)便，環(huán)境污染小，后續(xù)處理簡(jiǎn)單，降低生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)C07C309/42GK102675145SQ201210128419
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2012年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月27日
發(fā)明者付榮強(qiáng), 李世江, 王惠, 蘇建青, 褚秀玲, 陳建波, 陳抗 申請(qǐng)人:山東恩康藥業(yè)有限公司