專利名稱：氨基-氮雜-金剛烷衍生物和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胺-取代的氮雜-金剛烷衍生物、包含所述化合物的組合物以及用此類化合物和組合物治療疾病和病癥的方法。相關(guān)技術(shù)說明煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)廣泛分布在中樞(CNS)和周圍(PNS)神經(jīng)系統(tǒng)各處。此類受體在調(diào)節(jié)CNS功能、特別是通過調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放發(fā)揮重要作用，所述神經(jīng)遞質(zhì)包括但不一定限于乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和GABA。結(jié)果，煙堿受體介導非常多的生理作用，已被針對性用于治療性治療與認知功能、學習和記憶、神經(jīng)退行性變、疼痛和炎癥、精神病和感覺門控、情緒和感情等有關(guān)的疾病。許多nAChR亞型存在于CNS和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。每種亞型在調(diào)節(jié)整體生理功能方面具有不同作用。通常，nAChR是由五倍體亞單位蛋白組裝構(gòu)成的離子通道。在神經(jīng)組織中已經(jīng)鑒定至少12種亞單位蛋白α2_α10和β2_β4。這些亞單位構(gòu)成負責不同受體亞型的多種同質(zhì)或異質(zhì)組合。例如，負責與腦組織煙堿高親和力結(jié)合的優(yōu)勢受體具有組成(α4)2(β2)3(α4β2亞型)，而另一種主要的受體群則包括同質(zhì)(α7)5(α7亞型)受體。某些化合物，如植物堿煙堿，與所有nAChR亞型相互作用，使該化合物產(chǎn)生深遠的生理作用。雖然已經(jīng)證明煙堿具有許多有益的特性，但并非所有煙堿介導的作用都是需要的。例如，治療劑量的煙堿產(chǎn)生干擾的胃腸道和心血管副作用，其成癮性和急性毒性眾所周知。只與某些nAChR亞型選擇性相互作用的配體提供實現(xiàn)有利的治療效應(yīng)且安全界限改善的潛能。已經(jīng)顯示ci7nAChR在增強認知功能(包括學習、記憶和注意力)方面發(fā)揮顯著作用(Levin, E. D.，J. Neurobiol. 53 :633-640,2002)。例如，已顯示 a 7nAChR 與疾病和病癥有關(guān)，所述疾病和病癥涉及注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、輕度認知缺陷、老年性癡呆、路易小體相關(guān)性癡呆、唐氏綜合征相關(guān)性癡呆、AIDS癡呆、皮克病和精神分裂癥相關(guān)性認知缺陷及其它全身性活動。通過給予a 7nAChR配體可改變或調(diào)節(jié)a 7nAChR活性。所述配體可表現(xiàn)拮抗劑，激動劑或部分激動劑特性。因此，α 7配體具有治療各種認知障礙的潛能。雖然已知證明在a 7nAChR的活性的化合物，但優(yōu)選與其它亞型相比與含α 7神經(jīng)元nAChR選擇性相互作用的化合物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及含氨基-氮雜-金剛烷的化合物和包含此類化合物的組合物及其使用方法。本發(fā)明一方面涉及式(I)化合物
權(quán)利要求
1. 一種式(III)化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中式(III)化合物是 [3H] - (S, S) -2, 2_ 二甲基 _5_ (6-苯基 _ 咕嚷-3-基)-5-氣雜 _2_ 氣鐵-雙環(huán)[2. 2. I]庚烷，碘化物(DPPB)； [3H] - (R, R) -2, 2_ 二甲基 _5_ (6-苯基 _ 咕嚷-3-基)-5-氣雜 _2_ 氣輸-雙環(huán)[2. 2. I]庚烷，碘化物； [3H]-2，2-二甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡咯_2_輸,碘化物； [3H]-(IR，6S)-9，9-二甲基-3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-3-氮雜-9-氮銷脅-雙環(huán)[4. 2. I]壬燒，碘化物；和 [3H] - (1S，6R) -9，9- 二甲基-3- (6-苯基-噠嗪-3-基)_3_氮雜-9-氮鐵-雙環(huán)[4. 2.1]壬烷，碘化物。
3.式(III)化合物的放射性標記形式用于確定與α7煙堿乙酰膽堿受體結(jié)合親和力的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及胺-取代的氮雜-金剛烷衍生物、包含此類化合物的組合物以及用此類化合物和組合物治療疾病和病癥的方法。還描述用于評估與α7煙堿乙酰膽堿受體結(jié)合親和力的放射性標記化合物。
文檔編號C07D487/04GK102816165SQ201210265239
公開日2012年12月12日 申請日期2006年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者M·R·施林普夫, K·B·西皮, D·J·安德森, W·H·班內(nèi)勒, D·L·涅爾謝相 申請人:雅培制藥有限公司