一種四取代烯烴及其吡唑衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種經(jīng)由硫代多取代烯烴制備吡唑衍生物和治療乳腺癌臨床藥物四取代烯烴(Z)-Tamoxifen的方法。在回流溫度下，以易制備、具有結(jié)構(gòu)多樣性和多反應中心的α-羰基單硫縮烯酮為原料與親核試劑肼進行縮合環(huán)化反應制備吡唑衍生物；在50℃與鈀催化條件下，以α-羰基二硫縮烯酮為原料與芳基硼酸進行偶聯(lián)反應制備四取代烯烴(Z)-Tamoxifen。與已報道的吡唑衍生物和(Z)-Tamoxifen的制備方法相比較，本發(fā)明產(chǎn)物區(qū)域選擇性和立體選擇性好、原料易得、操作簡便、制備反應條件溫和以及效率高。
【專利說明】一種四取代烯烴及其吡唑衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備吡唑衍生物和治療乳腺癌臨床藥物四取代烯烴(Z)-Tamoxifen的方法。在回流溫度下，以易制備、具有結(jié)構(gòu)多樣性和多反應中心的α-羰基單硫縮烯酮為原料與親核試劑肼進行縮合環(huán)化反應制備吡唑衍生物；在50°C與鈀催化條件下，以α -羰基二硫縮烯酮為原料與芳基硼酸進行分步偶聯(lián)反應制備四取代烯烴(Z)-Tamoxifen。與已報道的吡唑衍生物和(Z)-Tamoxifen的制備方法相比較,本發(fā)明產(chǎn)物區(qū)域選擇性和立體選擇性好、原料易得、操作簡便、制備反應條件溫和以及效率高。
【背景技術(shù)】
[0002]吡唑是一類重要的具有潛在生物活性和藥用活性的五元N-雜環(huán)化合物。其結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，它們作為重要的有機合成結(jié)構(gòu)單元和配體正受到人們的密切關(guān)注。研究表明，1，5-二芳基吡唑衍生物是一類重要的環(huán)氧化酶-2 抑制劑(Penning, T.D.; Talley, J.J.;Bertenshaw, S.R.; Carter, J.S.J.Med.Chem.1997, 40, 1347)。迄今為止，常用的吡唑衍生物制備方法包括:(I) 1，3_ 二酮與餅的縮合環(huán)化反應(Armstrong, A.; Jones, L.H.; Knight, J.D.; Kelsey, R.D.0rg.Lett.2005, 7, 713 ；Heller, S.T.;Natarajan, S.R.0rg.Lett.2006, 8, 2675) ； (2)塊經(jīng)和偶氮化合物的 1，3-偶極環(huán)加成反應(Mohanan, K.; Martin, A.R.; Toupet, L.; Smietana,Μ.; Vasseur, J.-J.Angew.Chem.1nt.Ed.2010, 49, 3196 ；0kitsu, T.; Sato, K.; ffada, A.0rg.Lett.2010, 12，3506) ; (3) α，β -不飽和酮與肼的縮合反應(Grotjahn，D.B.; Van, S.; Combs, D.; Lev, D.A.; Schneider, C.; Rideout, M.; Meyer, C.; Hernandez, G.; Me jorado, L.J.0rg.Chem.2002, 67, 9200 ；Bishop, B.C.; Brands, K.M.J.; Gibb, A.D.;Kennedy, D.J.Synthesis2004, 43) ; (4)其它反應(Matsumura, N.;Kunugihara, A.; Yoneda, S.Tetrahedron Lett.1983, 24, 3239 ；ffang, X.-J.; Tan, J.; Grozinger, K.TetrahedronLett.2000，41，4713)。然而，受原料分子結(jié)構(gòu)的限制，上述方法能制備的吡唑衍生物的分子結(jié)構(gòu)也受到了限制，而且所得吡唑衍生物常常是區(qū)域異構(gòu)體的混合物，因此大大限制了所制備吡唑衍生物的應用。本發(fā)明利用易制備、具有結(jié)構(gòu)多樣性和多反應中心的α-羰基單硫縮烯酮3和肼4發(fā)生縮合環(huán)化反應，通過調(diào)控3中R1和R2取代基以及肼4中R3取代基，高效制備了系列不同結(jié)構(gòu)的吡唑衍生物I。
[0003]Tamoxifen(他莫昔芬)為激素類及抗激素類抗腫瘤藥物，順式(即Z型)構(gòu)型具有強抗雌激素作用。他莫昔芬進入細胞后可與激素受體競爭結(jié)合，形成受體復合物，抑制雌激素發(fā)揮作用，從而抑制乳腺癌細胞增殖。(Z) -Tamoxifen—般是由相應的燒烴脫氫(HungarianPatantl78253, 1979)或相應的醇脫水(Nemeth, G.;Kapiller-Dezsofi, R.; Lax, G.; Simig，G.Tetrahedronl996, 52，12821)制備，但是生成產(chǎn)物的立體選擇性較差，得到的是(Z)和(E)構(gòu)型的混合產(chǎn)物,需要多次重結(jié)晶才能得到(Z)-Tamoxifen。Miller和Itami應用炔基硅烷的碳金屬化反應，分別立體專一'I"生地制備了(Z)-Tamoxifen及其衍生物,但制備路線繁冗(最多九步)，反應條件苛刻，原料難得(Miller, R.B.; Al-Hassan, Μ.1.J.0rg.Chem.1985,50, 2121;Kamei, Τ.; Itami，Κ.; Yoshda, J.Adv.Synth.Catal.2004，346，1824)。本發(fā)明利用易制備、具有結(jié)構(gòu)多樣性和多反應中心的α -羰基二硫縮烯酮5a和芳基硼酸6a和6b的分步偶聯(lián)反應，高效制備了(Z)-Tamoxifen(2)。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種四取代烯烴(Z)-Tamoxifen (2)的制備方法，

2.按照權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于: α -羰基二硫縮烯酮5a和中間產(chǎn)物A分別與芳基硼酸6a和6b的反應，其最佳催化劑為 Pd(PPh3)4 和 Pd(PPh3)2Cl2 之一，用量為 5 或 A 的 0.05-0.10 當量； α -羰基二硫縮烯酮5a和中間產(chǎn)物A分別與芳基硼酸6a和6b的反應，其最佳反應用堿為Cs2CO3和K2CO3之一，用量為5或A的1-2當量； α -羰基二硫縮烯酮5a和中間產(chǎn)物A分別與芳基硼酸6a和6b的反應，其最佳反應用銅試劑為CuI和CuTC之一，用量為5或A的1-2當量； α -羰基二硫縮烯酮5a和中間產(chǎn)物A分別與芳基硼酸6a和6b的反應，其最佳反應用配體為(±) BINAP和dppe之一，用量為5或A的0.05-0.10當量； α -羰基二硫縮烯酮5a和中間產(chǎn)物A分別與芳基硼酸6a和6b的反應最好在非質(zhì)子性溶劑四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)和甲苯之一中進行。
3.按照權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:α-羰基二硫縮烯酮5a和中間產(chǎn)物A分別與芳基硼酸6a和6b反應時，其最優(yōu)摩爾比皆為1: 1.5 ；5a和A的摩爾濃度為.0.05-1.0M,以 0.1M 最優(yōu)。
4.按照權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:α-羰基二硫縮烯酮5a和中間產(chǎn)物A分別與芳基硼酸6a和6b反應時，最佳反應時間是12-24小時。
5.按照權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:α-羰基二硫縮烯酮5a和中間產(chǎn)物A分別與芳基硼酸6a和6b反應的最佳溫度為70-110°C。
6.按照權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:中間產(chǎn)物B的羰基還原所用最佳還原劑為氫化鋰招(LiAlH4),反應在室溫四氫呋喃中進行。
7.按照權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:α-羰基二硫縮烯酮為5a’(即R4=Et(乙基))時，制備(Z)-Tamoxifen的效果最佳；
【文檔編號】C07D401/04GK103613541SQ201310518573
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2011年1月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月28日
【發(fā)明者】余正坤, 金偉偉 申請人:中國科學院大連化學物理研究所