專利名稱：一種四取代烯烴及其吡唑衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備吡唑衍生物和治療乳腺癌臨床藥物四取代烯烴 (Z)-Tamoxifen的方法。在回流溫度下，以易制備、具有結(jié)構(gòu)多樣性和多反應(yīng)中心的a-羰基單硫縮烯酮為原料與親核試劑肼進(jìn)行縮合環(huán)化反應(yīng)制備吡唑衍生物；在50°C與鈀催化條件下，以a -羰基二硫縮烯酮為原料與芳基硼酸進(jìn)行分步偶聯(lián)反應(yīng)制備四取代烯烴 (Z)-Tamoxifen。與已報(bào)道的卩比唑衍生物和(Z)-Tamoxifen的制備方法相比較,本發(fā)明產(chǎn)物區(qū)域選擇性和立體選擇性好、原料易得、操作簡便、制備反應(yīng)條件溫和以及效率高
背景技術(shù)：
吡唑是一類重要的具有潛在生物活性和藥用活性的五元N-雜環(huán)化合物。其結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，它們作為重要的有機(jī)合成結(jié)構(gòu)單元和配體正受到人們的密切關(guān)注。研究表明，1，5- 二芳基吡唑衍生物是一類重要的環(huán)氧化酶-2抑制劑(Penning, T. D. ；Talley, J. J. ；Bertenshaw, S. R. ；Carter, J. S. J. Med. Chem. 1997,40, 1347)。迄今為止，常用的吡唑衍生物制備方法包括(I) 1,3- 二酮與肼的縮合環(huán)化反應(yīng) (Armstrong, A. ； Jones, L. H. ；Knight, J. D. ；Kelsey, R. D. Org. Lett. 2005, 7, 713 ；Heller,
S.T. ；Natarajan, S. R. Org. Lett. 2006，8，2675) ； (2)炔烴和偶氮化合物的 I，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)(Mohanan, K. ；Martin, A. R. ；Toupet, L. ；Smietana, M. ；Vasseur, J. -J. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3196 ；0kitsu, T. ；Sato, K. ；ffada, A. Org. Lett. 2010,12, 3506) ； (3) a ,
3-不飽和酮與餅的縮合反應(yīng)(Grot jahn, D. B. ；Van, S. ；Combs, D. ；Lev, D. A. ；Schneider, C. ；Rideout, M. ；Meyer, C. ；Hernandez, G. ；Mejorado, L. J. Org. Chem. 2002,67,9200 ； Bishop, B.C. ；Brands, K. M. J. ；Gibb, A. D. ；Kennedy, D. J. Synthesis 2004,43) ； (4)其它反應(yīng)(Matsumura, N. ；Kunugihara, A. ；Yoneda, S. Tetrahedron Lett. 1983,24,3239 ；ffang, X. -J. ；Tan, J. ；Grozinger, K. Tetrahedron Lett. 2000,41,4713)。然而，受原料分子結(jié)構(gòu)的限制，上述方法能制備的吡唑衍生物的分子結(jié)構(gòu)也受到了限制，而且所得吡唑衍生物常常是區(qū)域異構(gòu)體的混合物，因此大大限制了所制備吡唑衍生物的應(yīng)用。本發(fā)明利用易制備、 具有結(jié)構(gòu)多樣性和多反應(yīng)中心的a-羰基單硫縮烯酮3和肼4發(fā)生縮合環(huán)化反應(yīng)，通過調(diào)控3中R1和R2取代基以及肼4中R3取代基，高效制備了系列不同結(jié)構(gòu)的吡唑衍生物I。Tamoxifen(他莫昔芬)為激素類及抗激素類抗腫瘤藥物，順式(即Z型)構(gòu)型具有強(qiáng)抗雌激素作用。他莫昔芬進(jìn)入細(xì)胞后可與激素受體競爭結(jié)合，形成受體復(fù)合物，抑制雌激素發(fā)揮作用，從而抑制乳腺癌細(xì)胞增殖。(Z)-Tamoxifen—般是由相應(yīng)的烷烴脫氫 (Hungarian Patant 178253,1979)或相應(yīng)的醇脫水(Nemeth, G. ；KapiIIer-Dezsofi, R.； Lax, G. ；Simig, G. Tetrahedron 1996，52，12821)制備，但是生成產(chǎn)物的立體選擇性較差， 得到的是(Z)和(E)構(gòu)型的混合產(chǎn)物，需要多次重結(jié)晶才能得到(Z)-Tamoxifen。Miller 和Itami應(yīng)用炔基娃燒的碳金屬化反應(yīng),分別立體專一丨丨生地制備了(Z)-Tamoxifen及其衍生物，但制備路線繁冗(最多九步)，反應(yīng)條件苛刻，原料難得(Miller，R.B. ；A1-Hassan, M. I. J. Org. Chem. 1985, 50, 2121 ；Kamei, T. ；Itami, K. ；Yoshda, J. Adv. Synth. Catal. 2004,346，1824)。本發(fā)明利用易制備、具有結(jié)構(gòu)多祥性和多反應(yīng)中心的α-羰基ニ硫縮烯酮5a和芳基硼酸6a和6b的分步偶聯(lián)反應(yīng),高效制備了(Z)-Tamoxifen(2)。
權(quán)利要求
1.一種吡唑衍生物的制備方法,吡唑衍生物(I)結(jié)構(gòu)式如下
2.按照權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于α-羰基單硫縮烯酮3與芳基肼或水合肼、芐基肼二鹽酸鹽或2-肼基吡啶反應(yīng)時，于體系中加入叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲酸或醋酸做酸堿助劑效果最佳。
3.按照權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于α-羰基單硫縮烯酮3與肼4的反應(yīng)最好在質(zhì)子性溶劑甲醇、乙醇或叔丁醇中的一種或二種以上中進(jìn)行。
4.按照權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于α-羰基單硫縮烯酮3與芳基肼、水合肼、芐基肼二鹽酸鹽或2-吡啶基肼反應(yīng)時，其最優(yōu)摩爾比分別是I : 1.2或I : 1.5;3的摩爾濃度為O. 05-1. 0Μ,以O(shè). IM最優(yōu)。
5.按照權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于α-羰基單硫縮烯酮3與肼4反應(yīng)時，最佳反應(yīng)時間5-16小時。
6.按照權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于α-羰基單硫縮烯酮3與肼4反應(yīng)的最佳溫度為70-100°C。
7.—種四取代烯烴(Z)-Tamoxifen (2)的制備方法，
8.按照權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于 α -羰基二硫縮烯酮5a和中間產(chǎn)物A分別與芳基硼酸6a和6b的反應(yīng)，其最佳催化劑為 Pd(PPh3)4 和 Pd(PPh3)2Cl2 之一，用量為 5 或 A 的 O. 05-0. 10 當(dāng)量； α -羰基二硫縮烯酮5a和中間產(chǎn)物A分別與芳基硼酸6a和6b的反應(yīng)，其最佳反應(yīng)用堿為Cs2CO3和K2CO3之一，用量為5或A的1-2當(dāng)量； α -羰基二硫縮烯酮5a和中間產(chǎn)物A分別與芳基硼酸6a和6b的反應(yīng)，其最佳反應(yīng)用銅試劑為CuI和CuTC之一，用量為5或A的1-2當(dāng)量； α -羰基二硫縮烯酮5a和中間產(chǎn)物A分別與芳基硼酸6a和6b的反應(yīng)，其最佳反應(yīng)用配體為(±) BINAP和dppe之一，用量為5或A的O. 05-0. 10當(dāng)量； α -羰基二硫縮烯酮5a和中間產(chǎn)物A分別與芳基硼酸6a和6b的反應(yīng)最好在非質(zhì)子性溶劑四氫呋喃、I，4- 二氧六環(huán)和甲苯之一中進(jìn)行。
9.按照權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于α-羰基二硫縮烯酮5a和中間產(chǎn)物A分別與芳基硼酸6a和6b反應(yīng)時，其最優(yōu)摩爾比皆為I : 1.5 ;5a和A的摩爾濃度為、O.05-1. 0M,以 O. IM 最優(yōu)。
10.按照權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于α-羰基二硫縮烯酮5a和中間產(chǎn)物A分別與芳基硼酸6a和6b反應(yīng)時，最佳反應(yīng)時間是12-24小時。
11.按照權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于α-羰基二硫縮烯酮5a和中間產(chǎn)物A分別與芳基硼酸6a和6b反應(yīng)的最佳溫度為70-110°C。
12.按照權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于中間產(chǎn)物B的羰基還原所用最佳還原劑為氫化鋰鋁(LiAlH4)，反應(yīng)在室溫四氫呋喃中進(jìn)行。
13.按照權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于α-羰基二硫縮烯酮為5a'(即R4=Et (乙基))時，制備(Z) -Tamoxifen的效果最佳；
全文摘要
本發(fā)明公開了一種經(jīng)由硫代多取代烯烴制備吡唑衍生物和治療乳腺癌臨床藥物四取代烯烴(Z)-Tamoxifen的方法。在回流溫度下，以易制備、具有結(jié)構(gòu)多樣性和多反應(yīng)中心的α-羰基單硫縮烯酮為原料與親核試劑肼進(jìn)行縮合環(huán)化反應(yīng)制備吡唑衍生物；在50℃與鈀催化條件下，以α-羰基二硫縮烯酮為原料與芳基硼酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)制備四取代烯烴(Z)-Tamoxifen。與已報(bào)道的吡唑衍生物和(Z)-Tamoxifen的制備方法相比較，本發(fā)明產(chǎn)物區(qū)域選擇性和立體選擇性好、原料易得、操作簡便、制備反應(yīng)條件溫和以及效率高。
文檔編號C07D231/12GK102617472SQ20111003178
公開日2012年8月1日 申請日期2011年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月28日
發(fā)明者余正坤, 金偉偉 申請人:中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所