高熔點(diǎn)的手性苯并咪唑類化合物鈉鹽、制備方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種高熔點(diǎn)的右旋蘭索拉唑的鈉鹽，及其制備方法，以及該種鈉鹽在制藥領(lǐng)域的用途。該鈉鹽為無(wú)定形粉末，在水中的溶解度大，穩(wěn)定性好，適于制備注射劑型。
【專利說(shuō)明】高熔點(diǎn)的手性苯并咪唑類化合物鈉鹽、制備方法及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種高熔點(diǎn)的手性苯并咪唑類化合物的鈉鹽，及其制備方法，以及該種鈉鹽在制藥領(lǐng)域的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]苯并咪唑類系列衍生物作為質(zhì)子泵抑制劑已經(jīng)開發(fā)上市多年，其代表性的奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑等在臨床中得到應(yīng)用廣泛。由于其分子結(jié)構(gòu)中的硫具有手性，一些手性的拉唑類藥物如埃索美拉唑、右蘭索拉唑、左泮托拉唑、右雷貝拉唑等在世界各國(guó)陸續(xù)上市。
[0003]蘭索拉唑?yàn)槿虻诙€(gè)上市的苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑，由日本武田公司開發(fā)，1993年在法國(guó)首次上市。其手性右旋體右蘭索拉唑于2009年I月30日由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，劑型為口服膠囊劑。
[0004]對(duì)于注射劑的制備，希望化合物具有較高的水溶性。右旋蘭索拉唑不溶于水，在制備凍干粉針的工藝過(guò)程中需要添加大量的氫氧化鈉將其溶解在水中，氫氧化鈉溶解時(shí)大量放熱，而右旋蘭索拉唑?qū)岣叨炔环€(wěn)定，采用這種方法制備右旋蘭索拉唑凍干粉針存在著工藝及產(chǎn)品質(zhì)量可控性不強(qiáng)的缺點(diǎn)。
[0005]苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑化合物結(jié)構(gòu)中的硫原子具有手性，因此含有左右旋的一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體。咪唑環(huán)上氮?dú)滹@示一定的酸性，能夠與強(qiáng)堿成鹽。中國(guó)專利CN200610045936公開了一種制備蘭索拉唑鈉的方法，該方法簡(jiǎn)單采用蘭索拉唑與氫氧化鈉以1: 1-1: 1.2 (W / W)的比例反應(yīng)后將水濃縮至干獲得，但其中未提及蘭索拉唑右旋體鈉鹽的制備及其熔點(diǎn)等數(shù)據(jù)。中國(guó)專利CN200810024534公開了 A、B兩種晶型的蘭索拉唑鈉的制備方法及其X-衍射數(shù)據(jù)，該專利也未提及右蘭索拉唑鈉的制備方法及其晶型數(shù)據(jù)。中國(guó)專利 CN201101243031、CN200910262068、CN01819816、CN00809063、CN20110199215 公開的均為右蘭索拉唑的結(jié)晶方法及晶型，未涉及右蘭索拉唑鈉的制備及晶型。
[0006]中國(guó)專利CN200510017379公開了蘭索拉唑鈉的制備方法，采用含醇的溶劑將蘭索拉唑與帶有金屬鈉離子的堿性化合物如氫氧化鈉、鈉氫、烷基胺鈉、烷基醇鈉反應(yīng)，于-20~20°C下結(jié)晶獲得，并提及該方法適用于蘭索拉唑及其手性右旋、左旋體。發(fā)明人曾嘗試采用該專利方法制備右旋蘭索拉唑鈉， 并未獲得成功。該專利實(shí)施例中制得的蘭索拉唑鈉鹽熔點(diǎn)在160-163°C之間。
[0007]眾所周知，消旋化合物與手性的酸或堿成鹽后，利用其手性鹽在某種溶劑中溶解度的差異達(dá)到分離單一異構(gòu)體的目的。但通常不采用無(wú)機(jī)酸堿與消旋體成鹽分離單一異構(gòu)體，其主要原因是，通常消旋體與無(wú)機(jī)酸堿成鹽之后左右旋異構(gòu)體溶解度并無(wú)差異。
[0008]但是在右旋蘭索拉唑鈉鹽的研究中，我們意外的發(fā)現(xiàn)，右旋蘭索拉唑鈉與其消旋體蘭索拉唑鈉在某些有機(jī)溶劑中的溶解度存在很大差異。例如以四氫呋喃或乙酸乙酯為溶劑時(shí)，蘭索拉唑能夠與金屬鈉或氫氧化鈉順利成鹽后析出，獲得高純度的蘭索拉唑鈉鹽，而右旋蘭索拉唑與強(qiáng)堿成鹽后無(wú)法從溶劑中析出，導(dǎo)致所得右旋蘭索拉唑鈉鹽純度不高，熔點(diǎn)降低。因此，不能將制備蘭索拉唑鈉鹽的方法直接應(yīng)用于右旋蘭索拉唑鈉鹽的合成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺點(diǎn)，提供了一種高熔點(diǎn)的右旋蘭索拉唑鈉鹽，該鈉鹽不含有結(jié)晶水及其他結(jié)晶溶劑，具有高于199°C的熔點(diǎn)。該鈉鹽具有極好的水溶性，易于制備注射劑型。
[0010]此外，本發(fā)明提供了一種制備高熔點(diǎn)右旋蘭索拉唑鈉的方法:將右旋蘭索拉唑溶解于干燥的有機(jī)溶劑中，可以選擇醚類(例如乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚或四氫呋喃)，或選擇C1-C4的醇類溶劑；之后加入金屬鈉或含有鈉離子的強(qiáng)堿(例如鈉氫、甲醇鈉、乙醇鈉或氫氧化鈉)，10~30°C攪拌2h，過(guò)濾，濾液中加入溶劑量0.2%~I % (V / V)的水(如果加入的含有鈉離子的強(qiáng)堿為氫氧化鈉則不加水)，減壓蒸去全部溶劑，得到殘余物為粗品。粗品精制時(shí)，加入酮類溶劑(例如丙酮、丁酮、2-戊酮或3-戊酮)，再加入無(wú)水硫酸鈉，室溫?cái)嚢?5分鐘，過(guò)濾，減壓蒸去部分溶劑后，加入石油醚或C6-C7烷烴(例如正己烷、環(huán)己烷或正庚 烷)，固體析出后過(guò)濾，將過(guò)濾所得固體于30°C以下真空干燥即得右旋蘭索拉唑鈉⑴固體。附圖1為高熔點(diǎn)的右旋蘭索拉唑鈉(I)DSC分析圖譜，附圖2為高熔點(diǎn)的右旋蘭索拉唑鈉(I)的粉末X-衍射圖，顯示該固體為無(wú)定形物。
[0011]本發(fā)明還提供了另一種精制右旋蘭索拉唑鈉的方法，即粗品加入異丙醇與水的混合物，30~40°C攪拌溶解后，降溫至-10~5°C靜置析晶，過(guò)濾后可得。附圖3為右旋蘭索拉唑鈉(II)DSC分析圖譜，附圖4為右旋蘭索拉唑鈉(II)的粉末X-衍射圖，顯示該固體為無(wú)定形物。
[0012]本發(fā)明還公開了一種使用高熔點(diǎn)右旋拉索拉唑鈉制備的用于治療伴有出血的胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍及急性胃粘膜病變的注射劑，該注射劑在工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中僅需使用注射用水溶解，加少量氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值后冷凍干燥即可制得。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0013]圖1為高熔點(diǎn)的右旋蘭索拉唑鈉⑴的DSC分析圖譜。
[0014]圖2為高熔點(diǎn)的右旋蘭索拉唑鈉⑴的粉末X-衍射圖譜。
[0015]圖3為高熔點(diǎn)右旋蘭索拉唑鈉(II)的DSC分析圖譜。
[0016]圖4為高熔點(diǎn)右旋蘭索拉唑鈉(II)的粉末X-衍射圖。
【具體實(shí)施方式】
[0017]以下對(duì)比例試驗(yàn)方法參考公開文獻(xiàn)中蘭索拉唑鈉鹽的制備方法，對(duì)右旋蘭索拉唑納的制備進(jìn)行研究。
[0018]對(duì)比例I (參考專利CN200510017379實(shí)施例1蘭索拉唑鈉鹽的制備方法)
[0019]右旋蘭索拉唑IOg加至0.1mol / L當(dāng)量的氫氧化鈉水溶液27ml，攪拌5分鐘，加入二氯甲烷27ml，攪拌10分鐘，分液，水相用27ml 二氯甲烷洗滌，合并有機(jī)相，過(guò)濾澄清，減壓濃縮至12ml。加入乙醇60ml,蒸干,加乙酸乙酯70ml攪拌回流30分鐘,然后冷卻放置過(guò)夜，無(wú)固體析出。
[0020]將上述乙酸乙酯溶液減壓蒸餾至剩余20ml左右，靜置2h，仍無(wú)固體析出，將乙酸乙酯蒸干，固體用乙醚洗滌，40°C真空干燥，得白色粉末狀固體7.6g。
[0021]對(duì)比例2 (參考專利CN200810024534的A晶型蘭索拉唑鈉鹽的制備方法)
[0022]右旋蘭索拉唑10g，投入溶解有2.16g氫氧化鈉的40ml水中，攪拌至全部溶解，用二氯甲烷洗滌反應(yīng)液4次，過(guò)濾，濾液用乙醇帶水，減壓蒸餾近干，加入30ml乙酸乙酯，攪拌回流0.5小時(shí)后冷卻析晶，無(wú)固體析出，將乙酸乙酯溶液減壓蒸餾至5ml，冷卻析晶，有少量結(jié)晶析出，過(guò)濾，40°C以下減壓干燥4小時(shí)，得白色固體3.2g。
[0023]可以發(fā)現(xiàn)右旋蘭索拉唑鈉在有機(jī)溶劑中的溶解度與蘭索拉唑鈉不同，成鹽后難于從四氫呋喃，乙酸乙酯等有機(jī)溶劑中析出。
[0024]實(shí)施例1
[0025]將右旋蘭索拉唑IOg溶解于30ml甲醇中，加入1.1g氫氧化鈉，10~30°C攪拌2h,過(guò)濾’減壓蒸去全部溶劑，向殘余固體粉末中加入丙酮20ml,再加入無(wú)水硫酸鈉0.5g,室溫?cái)嚢?5分鐘，過(guò)濾，減壓濃縮至剩余丙酮溶液5ml，加入正己烷25ml，固體析出后過(guò)濾，40°C以下真空干燥即得右旋蘭索拉唑鈉9.1go水份:0.2%,mp: 199~202°C，元素分析:C，48.94% ;Η，3.52% ；F, 14.41% ；N, 10.90% ；Na,5.76% ；S,8.22%。
[0026]實(shí)施例2
[0027]將右旋蘭索拉唑IOg溶解于40ml干燥的四氫呋喃中，加入Ig金屬鈉塊，10~30°C攪拌2h,過(guò)濾除去未反應(yīng)的金屬鈉，向?yàn)V液中滴加入0.2ml水,減壓蒸去全部溶劑，向殘余固體粉末中加入丁酮20ml，再加入無(wú)水硫酸鈉0.5g，室溫?cái)嚢?5分鐘，過(guò)濾，減壓濃縮至干，加入異丙醇與水9: I (V / V)的混合液20ml，加熱至30~40°C攪拌溶解，-10~5°C靜置析晶4小時(shí)，過(guò)濾，40°C以下真空干燥即得右旋蘭索拉唑鈉7.6g。水份4.9%,mp:214~219°C，元素分析:C,48.87% ；H, 3.92% ；F, 14.62% ；N, 11.14% ；Na,5.68% ；S,8.19%。
[0028]實(shí)施例3
[0029]將右旋蘭索拉唑5g溶解于50ml乙醇中，加入0.9g乙醇鈉，10~30°C攪拌2h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入0.25ml水，減壓蒸去全部溶劑，向殘余固體粉末中加入2-戊酮30ml，再加入無(wú)水硫酸鈉0.5g,室溫?cái)嚢?5分鐘,過(guò)濾,減壓濃縮至剩余2-戍酮溶液5ml,加入環(huán)己烷25ml，固體析出后過(guò)濾，40°C以下真空干燥即得右旋蘭索拉唑鈉4.3g。水份:0.2%,mp:202 ~205°C，Na 含量:5.82%。
[0030]實(shí)施例4
[0031]將右旋蘭索拉唑5g溶解于60ml干燥的甲基叔丁基醚中，加入0.9g鈉氫，10~30°C攪拌2h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入0.3ml水，減壓蒸去全部溶劑，向殘余固體粉末中加入正丁醇與水19:1 (V / V)的混合液30ml，加熱至30~40°C攪拌溶解，-10~5°C靜置析晶4小時(shí)，過(guò)濾，40°C以下真空干燥即得右旋蘭索拉唑鈉7.6g。水份4.0%,mp:215~220°C,Na 含量:5.71%。
[0032]實(shí)施例5
[0033]含有右旋蘭索拉唑鈉的凍干粉針劑的制備方法
【權(quán)利要求】
1.一種右旋蘭索拉唑鈉鹽，其特征在于熔點(diǎn)高于199°c。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鈉鹽，其特征在于熔點(diǎn)在199~219°C之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鈉鹽，其特征在于該鈉鹽經(jīng)粉末X-衍射檢測(cè)為無(wú)定形粉末。
4.一種制備權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所述的高熔點(diǎn)右蘭索拉唑鈉鹽的方法，包括下列步驟: 將右旋蘭索拉唑溶解于干燥的有機(jī)溶劑中，加入金屬鈉或含有鈉離子的強(qiáng)堿，10~30°C攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，濾液中加入溶劑量0.2~1.0% (V / V)的水(如果加入的含有鈉離子的強(qiáng)堿為氫氧化鈉則不加水)，減壓蒸去全部溶劑，得到粗品； 粗品中加入酮類溶劑，再加入無(wú)水硫酸鈉，室溫?cái)嚢?5分鐘，過(guò)濾，減壓蒸去部分溶劑后，加入石油醚或C6-C7燒烴,固體析出后過(guò)濾； 或?qū)⒋制芬院?~10% (V / V)的異丙醇或正丁醇重結(jié)晶，40°C以下真空干燥即得右旋蘭索拉唑鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中干燥的有機(jī)溶劑是指干燥的醚類，例如乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃中的一種或幾種混合物；或者干燥的有機(jī)溶劑可以選擇C1-C4的醇類溶劑，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇中的一種或幾種混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所 述的酮類溶劑，是指丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮中的一種或幾種混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含有鈉離子的強(qiáng)堿，是指鈉氫、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或異丙醇鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的將粗品以含水5~10%(V / V)的異丙醇或正丁醇重結(jié)晶，是指將粗品溶解于30~40°C的含水5~10% (V / V)的異丙醇或正丁醇中，降溫至-10~5 °C靜置析晶,過(guò)濾。
9.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所述的右旋蘭索拉唑鈉鹽在制備用于治療伴有出血的胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍及急性胃粘膜病變的注射劑中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK103788068SQ201410064455
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2014年2月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月26日
【發(fā)明者】葉海, 晁陽(yáng), 胡永康, 袁尚, 湯劍 申請(qǐng)人:南京海融醫(yī)藥科技有限公司