一種氮雜環(huán)丁酮、合成方法及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氮雜環(huán)丁酮，屬于雜環(huán)化合物【技術(shù)領(lǐng)域】?；瘜W(xué)名稱為：(3S,4S)-3-[(1R)-羥基乙基]-4-苯乙?；?1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮（化合物Ⅰ）；合成方法為：（1）化合物Ⅱ的合成：乙酸乙酯為溶劑，L-蘇氨酸在CDI的作用下與對氨基苯甲醚反應(yīng)生成化合物Ⅱ；（2）化合物Ⅲ的合成：化合物Ⅱ與HCl、NaNO2和NaOH發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)；（3）化合物Ⅳ的合成：化合物Ⅲ與2-氯乙苯酮反應(yīng)合成化合物Ⅳ；（4）化合物Ⅰ的合成：化合物Ⅳ在氯化鋅和哌啶的作用下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)合成化合物Ⅰ。本發(fā)明方法反應(yīng)收率高，使用氯化鋅作為路易斯酸不僅提高了反應(yīng)的選擇性而且使環(huán)氧丁酰胺更多的轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物。
【專利說明】一種氮雜環(huán)丁酮、合成方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]培南類抗生素和萬古霉素類似，是目前最有效的抗生素產(chǎn)品。目前，很多病菌對頭孢類等大環(huán)類藥物已有極強(qiáng)的抗藥性，而與作為堅(jiān)守人體健康的最后一道防線的萬古霉素(被稱為最后抗生素)相比，培南類藥物更安全，應(yīng)用面更廣泛，在臨床上被作為人類僅次于萬古霉素的抗生素防線。培南類產(chǎn)品能夠成功的關(guān)鍵因素還在于其成本與其他抗生素具有一定的可比性，在工藝技術(shù)和成本控制方面具有極大的優(yōu)勢。而4-AA是合成所有培南類藥物的關(guān)鍵中間體。目前合成4-AA的方法有很多，其中以L-蘇氨酸為起始原料的生產(chǎn)方法，因其反應(yīng)條件溫和，原料易得而得到更廣泛的關(guān)注。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)制備4-AA關(guān)鍵中間體反應(yīng)過程中形成環(huán)氧化物，三元環(huán)不穩(wěn)定，如遇酸性環(huán)境，容易開環(huán)分解，嚴(yán)重影響產(chǎn)率；一些現(xiàn)有技術(shù)條件不易控制，反應(yīng)不穩(wěn)定，產(chǎn)率低
坐寸ο
[0004]
【發(fā)明內(nèi)容】

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種氮雜環(huán)丁酮、合成方法及其應(yīng)用，本發(fā)明反應(yīng)過程穩(wěn)定，反應(yīng)收率高。
[0005]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是:一種氮雜環(huán)丁酮，化學(xué)名稱為:(3S，4S) -3-[ (IR)-羥基乙基]-4-苯乙?；?1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(化合物
I)，結(jié)構(gòu)如下，
【權(quán)利要求】
1.一種氮雜環(huán)丁酮，其特征在于:化學(xué)名稱為:(3S，4S) -3-[ (IR)-羥基乙基]-4-苯乙?；?1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(化合物I )，結(jié)構(gòu)如下，

2.權(quán)利要求1所述的一種氮雜環(huán)丁酮的合成方法，其特征在于包括以下步驟:(1)(2S, 3R)-2-氨基-3-羥基-N-(4-甲氧基苯基)丁胺(化合物II)的合成:乙酸乙酯為溶劑，L-蘇氨酸在CDI的作用下與對氨基苯甲醚反應(yīng)生成化合物II ； (2)(2R, 3R)-N-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丁酰胺(化合物III)的合成:化合物II與HCl、NaNO2和NaOH發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)； (3)(2R, 3R)-N-(苯甲?；?甲基-N-4-甲氧基苯基_2，3-環(huán)氧丁酰胺(化合物IV)的合成:化合物III與2-氯乙苯酮反應(yīng)合成化合物IV ； (4)(3S, 4S) -3-[(IR)-羥基乙基]-4-苯乙?；鵢1_對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(化合物I )的合成:化合物IV在氯化鋅和哌啶的作用下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)合成化合物I。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種氮雜環(huán)丁酮的合成方法，其特征在于步驟(1)中控溫23~27°C在反應(yīng)器中加入乙酸乙酯，攪拌下加入N，N-羰基二咪唑，分批加入L-蘇氨酸，保持溫度為25°C氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌反應(yīng)I小時后加入對氨基苯甲醚，升溫至42~77°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)保溫攪拌反應(yīng)至終點(diǎn)得到化合物II。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種氮雜環(huán)丁酮的合成方法，其特征在于步驟(2)在反應(yīng)器中加入乙酸乙酯和步驟(1)得到的化合物II，攪拌使其溶解，加入鹽酸，降溫至10°C以下，控制溫度加入NaNO2后10°C反應(yīng)I~3小時；反應(yīng)完畢后控制溫度為10°C加入NaOH后攪拌3~5小時，鹽酸調(diào)節(jié)pH至2~3，分相得到化合物III的乙酸乙酯溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種氮雜環(huán)丁酮的合成方法，其特征在于步驟(3):將步驟(2)制備的化合物III的乙酸乙酯溶液濃縮至干，加入三乙胺，升溫至35~55°C，攪拌均勻后加入2-氯乙苯酮，控制溫度為35°C至液相監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種氮雜環(huán)丁酮的合成方法，其特征在于步驟(4)反應(yīng)器中加入氯仿和哌啶，攪拌溶解后控溫-5~0°C加入ZnCl2，攪拌0.5小時后加入化合物IV的氯仿溶液，保溫反應(yīng)I~3小時得到化合物I。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種氮雜環(huán)丁酮的合成方法，其特征在于步驟(1)中L-蘇氨酸與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1:4~6 ; L-蘇氨酸分十次加入,待體系不再有大量氣泡產(chǎn)生時加入下批。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種氮雜環(huán)丁酮的合成方法，其特征在于步驟(2)中干燥潔凈的反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯560~800mL，加入步驟(1)合成的化合物II，每560~800mL乙酸乙酯中加入110~178g化合物II。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種氮雜環(huán)丁酮的合成方法，其特征在于步驟(3)中三乙胺與2-氯乙苯酮的物質(zhì)量比為1.5~4:1。
10.一種氮雜環(huán)丁酮的應(yīng)用，其特征在于:用于合成4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮。
【文檔編號】C07D205/08GK103922985SQ201410129939
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月2日
【發(fā)明者】郝金恒, 王光遠(yuǎn), 鐘少雄, 王金龍, 杜靜, 紀(jì)愛民 申請人:河北世星化工有限公司