專利名稱：新的11-芳基甾類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的11-芳基甾類化合物，涉及制備這些化合物的方法，也涉及以這些衍生物作為活性組份的藥物制劑。
具體地講，抗孕酮包括那些對(duì)孕酮受體具有親合力的物質(zhì)，這些物質(zhì)不起、或只在很低的程度上起孕酮的作用。具體地講，孕酮參與了受精卵細(xì)胞在子宮壁上的著床過(guò)程。若用抗孕酮占據(jù)子宮細(xì)胞上的受體位置，就可能阻止著床過(guò)程，作為其結(jié)果，妊娠就能終止在一個(gè)很早的階段?？乖型€包括孕酮合成抑制劑。從U.K專利申請(qǐng)GB2175905和PCT專利申請(qǐng)WO87/05908中能得知關(guān)于抗孕酮的內(nèi)容。
但是，當(dāng)這些抗孕酮用作妊娠終止劑、用作治療子宮內(nèi)膜異位或治療與甾類激素有關(guān)的癌癥如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和陰道癌的藥物時(shí)，除了具備所需要的抗孕酮活性外，這些抗孕酮還具有令人生厭的抗糖皮質(zhì)激素活性。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一組新的化合物，它們具有強(qiáng)抗孕酮活性，但其抗糖皮質(zhì)激素活性很弱或不存在。
因此，本發(fā)明涉及上述甾類化合物，其特征在于具有如下的分子式
其中R1是具有一
取代基的芳基，X和Y可以是分別是H或C1-4烴基，或合在一起能與氮原子形成3到7員環(huán)的C2-6烴基;
R2是氫、羥基、酰氧基或烷氧基或是含1-8個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴基，這個(gè)烴基至少具備一個(gè)羥基、氧代基、疊氮基、氰基和/或鹵素基團(tuán);
R3是羥基、酰氧基、烷氧基或根據(jù)需要可被羥基、烷氧基、酰氧基或鹵素基團(tuán)取代的酰氧基;如果R3是羥基、R2不是氫或羥基，R2和R3可以共同形成一個(gè)環(huán)系統(tǒng);
R4是甲基或乙基;
α-和β-鍵分別由虛線(…)和楔形線(
)表示。
舉例來(lái)說(shuō)，R1上的芳基來(lái)源于苯、聯(lián)苯、萘、蒽或菲。其中以苯基為佳。當(dāng)選用苯基時(shí)，它上面的取代基以在間位或?qū)ξ粸榧选?br> 在芳基上的取代基具有分子式
具體地講，C1-4烴基X和Y可以是甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、2-丙烯基、丙二烯基、1-丙炔基、丁基和具有側(cè)鏈的類似物。如果X和Y共同形成一個(gè)C2-6烴基，該烴基可以是飽和的或不飽和的，以含4或5個(gè)碳原子為好。X和Y是含1-3碳的飽和烷基較好，若是甲基則更好。
C1-8烴基R2至少具備一個(gè)羥基、氧代基、疊氮基、氰基和/或鹵素基團(tuán)，具體地講，它可以是3-羥基-1-丙炔基、3-羥基-1-丙烯基、氯乙炔基、溴乙炔基、3-羥基丙基和甲醚基。酰氧基R2和R3最好是來(lái)源于含1-18個(gè)碳原子的有機(jī)羧酸，如乙酸、丙酸、丁酸、三甲基乙酸、苯乙酸、環(huán)戊基丙酸、苯基丙酸、戊酸、己酸、壬酸、月桂酸、棕櫚酸、苯甲酸或琥珀酸。
在R2和R3的定義中，烷氧基以含1-12個(gè)碳原子的未取代的或取代的烷氧基為好，如甲氧基、乙氧基、環(huán)戊氧基、芐氧基和四氫吡喃氧基。
根據(jù)需要可被羥基、烷氧基、酰氧基或鹵素基團(tuán)取代的?；鵕3最好是來(lái)源于含1-18個(gè)碳原子的有機(jī)羰酸，如以上已提到的那些。適宜的取代?；睦邮橇u基乙?；?、氟乙?；⒙纫阴；捅峄阴；?。
若R2和R3共同代表一個(gè)環(huán)系統(tǒng)，則以5員或6員雜環(huán)系統(tǒng)為好，該環(huán)上有一個(gè)氧原子成為環(huán)的一個(gè)部份，并通過(guò)該氧原子與這些甾類化合物骨架上的第17位鍵合。以下列雜環(huán)系統(tǒng)為最佳
標(biāo)記了＊號(hào)的碳原子是這些甾類化合物骨架上第17位碳原子。
如果R2和R3不共同形成一個(gè)環(huán)系統(tǒng)，則R2以含1-4個(gè)碳原子且至少被一個(gè)羥基或氧代基取代的飽和或不飽和烷基為佳;而R3以羥基、C1-6酰氧基或C1-6烷氧基為佳。更好的是，R2為含1-4個(gè)碳原子且有1或2個(gè)羥基的不飽和烷基。
本發(fā)明也涉及藥物制劑，這些藥物含有一種或多種作為活性組份的本發(fā)明化合物。這些新化合物與藥物輔助物質(zhì)混合并制成片劑、丸劑、糖衣藥丸和其他常見(jiàn)配藥形式，以通常的口服、內(nèi)陰道或非腸道給藥等方式施用?？砂匆阎牟荼局苿┲苽浞椒ㄅ渌?。
本發(fā)明的化合物可以采用7β-甲基-3，17-二氧代雄(甾)-4-烯-19-醛或一個(gè)相當(dāng)?shù)?β-R4化合物作為原料來(lái)制備。
采用類似于將對(duì)應(yīng)的7α-甲基化合物轉(zhuǎn)化成17β-羥基-7α-甲基-19-去甲-17α-孕(Pregn)-5(10)-烯-20-炔-3-酮的方法(參見(jiàn)Receuil des Traveaux Chimiques des Pays-Bas 105(1986)，111-115)，可將上述化合物轉(zhuǎn)化為17β-羥基-7β-甲基-17α-R2-雌(甾)-5(10)-烯-3-酮或一個(gè)相當(dāng)?shù)?β-R4化合物。經(jīng)過(guò)溴化和脫去溴化氫，例如用溴化-N-苯基三甲銨和吡啶使其轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的▲4、▲9-二烯，轉(zhuǎn)化得到的化合物發(fā)生縮酮化，成為相應(yīng)的▲5(10)、▲9(11)-3-縮酮。該縮酮基的分子式是
R5和R6代表含1-4個(gè)碳原子的烷基，或R5和R6共同形成一個(gè)含2-5個(gè)碳原子的亞烷基，＊號(hào)用來(lái)標(biāo)示甾類骨架上3號(hào)位的碳原子。在一種作為催化劑的酸存在下，縮酮化能在一種R5OH醇中進(jìn)行;這時(shí)R6與R5相同。若反應(yīng)在一種二醇存在時(shí)進(jìn)行，則得到的縮酮中R5和R6一起形成一個(gè)亞烷基團(tuán)。
然后以上述3-縮酮化合物為起始物，可將11位的基團(tuán)引入到甾類骨架上。
因此，待采用(例如)處于CH2Cl2和NaHCO3中的間氯過(guò)苯甲酸使▲5(10)雙鍵被環(huán)氧化后，(例如)在含CuCl的四氫呋喃中，通過(guò)與含R1的化合物R1-金屬-X(如R1MgBr)反應(yīng)，其中X是鹵素原子，R1基團(tuán)能被引入，同時(shí)在第5位形成一個(gè)OH基并發(fā)生從9(11)到9(10)的雙鍵重排;或者與R1Li化合物反應(yīng)也能獲得上述效果。引入R1后，可立即進(jìn)行脫水和水解(如在75℃的80%醋酸或在2NHCl的丙酮中);得到的化合物含有17α-R2和17β-OH。
若R2和R3是一個(gè)OH基團(tuán)，必要時(shí)，所說(shuō)基團(tuán)可在引入R2基團(tuán)之前或之后或在脫水和水解之后用已知的方法進(jìn)行酯化和醚化。
如果R2是一個(gè)含氧基團(tuán)且該氧原子被可水解基團(tuán)保護(hù)起來(lái)了，則可采用類似于上述方法來(lái)制備R2和R3共同形成一個(gè)環(huán)系統(tǒng)的化合物。依照該變形體所選用的在17α位的基團(tuán)以烷基、鏈烯基或炔基醚為好，最好是選擇那些末端有一個(gè)四氫吡喃基種類。引入R1后，如有必要，可將根據(jù)需要而存在于被引入17α位的基團(tuán)上的不飽和鍵還原。然后，進(jìn)行脫水和水解，使17α取系謀；ば曰磐狽至芽⑿緯珊 7β-OH、17α-R2的化合物。在分裂17α位上基團(tuán)的一部份的步驟中，以分裂開(kāi)醚基為好，更好的是分裂開(kāi)四氫吡喃，以生成末端有一個(gè)羥基的烷基、烯基或炔基。最后采用已知的方法使這個(gè)基團(tuán)與17β-OH基團(tuán)環(huán)化。
為制備上面通式表示的化合物，可以采用3-甲氧基-7β-R5-18-(1-3碳)-烷基雌(甾)-1，3，5-三烯-17β-醇為起始物。如果7α-CH3被7β-R4替代，并且13-CH3被13-(2-4碳)烷基替代，經(jīng)Birch還原(它產(chǎn)生▲2.▲5(10))奧盆諾爾氧化(它產(chǎn)生17-酮)和與弱酸反應(yīng)(它產(chǎn)生3-酮、5(10))后，可以得到一種化合物，其分子式如所提到Receuil文章中11號(hào)化合物的分子式那樣。
依照本發(fā)明制備那些目的化合物的另一方法是，R1基團(tuán)首先被引入11號(hào)位，然后將功能基團(tuán)結(jié)合到17位。由具有如Receuil文章中11號(hào)分子式那樣結(jié)構(gòu)的化合物開(kāi)始，若在縮酮化生成了3-縮酮(如以上描述過(guò)的那樣)后，7α-CH3由7β-R4替代，17-酮基被保護(hù)起來(lái)，如用硼氫化鈉還原成一個(gè)羥基基團(tuán)。經(jīng)過(guò)去縮酮化、溴化、去溴化氫、3-酮基的縮酮化和環(huán)氧化，R1基團(tuán)能夠引到第11位上。隨后17-酮基通過(guò)氧化來(lái)改變形式，再用一種已知的且以上描述過(guò)的方式將所需要的基團(tuán)引入17α和17β位。最后還要進(jìn)行脫水和水解。
本發(fā)明化合物可通過(guò)具有以下分子式的化合物經(jīng)過(guò)水解和脫水而產(chǎn)生
其中，當(dāng)R2和/或R3代表一個(gè)含氧基團(tuán)、R2和/或R3代表其中的氧原子得到可水解基團(tuán)保護(hù)的含氧基團(tuán)時(shí)，R1、R2、R3、R4、R5和R6與以上所述的意義相同。脫水和水解以一步完成為好，該步驟的溫度一般在10℃至90℃之間，反應(yīng)時(shí)間通常為15分鐘到4小時(shí)。脫水/水解階段所使用的方法和試劑都是已知的，例如使用醋酸或HCl/丙酮進(jìn)行脫水/水解。
用以下實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1a.將由130ml甲醇、18.5ml1M氫氧化鈉、13.7克硼氫化鈉所組成的溶液在室溫下滴加到由60克7β-甲基雌(甾)-5(10)-烯-3，17-二酮-3，3-二甲基縮乙醛、150ml四氫呋喃、75ml甲醇及20ml1M氫氧化鈉所組成的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)之后，把它冷卻到0℃，然后控制溫度小于+30℃內(nèi)并小心地滴加75ml丙酮。此后將反應(yīng)混合物倒入800ml水中。用二氯甲烷萃取得到一有機(jī)層，將它水洗至中性、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)得60克17β-羥基-7β-甲基雌(甾)-5(10)-烯-3-酮-3，3-二甲基縮乙醛粗品。
b.將30克在步驟2a中得到的產(chǎn)物溶解在由150ml四氫呋喃和100ml甲醇形成的混合物中。在加入由10克草酸二水物存在于50ml水和50ml甲醇形成的溶液中，室溫下攪拌1 1/2 小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入一個(gè)在6升水中溶有20克碳酸氫鈉的溶液中。用二氯甲烷萃取，得到一有機(jī)層，將它水洗、硫酸鈉去水干燥并在真空中蒸發(fā)至干燥。在硅膠上用色譜法純化后，得到20克實(shí)際上是純的17β-羥基-7β-甲基雌(甾)-5(10)-烯-3-酮。從乙醇中結(jié)晶出來(lái)后即得到純物質(zhì)。
c.取24.2克這種產(chǎn)物溶解在250ml無(wú)水吡啶中，在室溫下逐勺加入32克溴化-N-苯基三甲銨。在室溫下攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入1.1升冰水中，再加入50ml濃硫酸。沉淀物經(jīng)過(guò)濾、水洗至中性和真空干燥。產(chǎn)得21克17β-羥基-7β-甲基雌(甾)-4，9-二烯-3-酮。從乙醚中結(jié)晶后可得18克純化合物。
d.置40克在步驟2c得到的產(chǎn)物和0.4克對(duì)甲苯磺酸于150ml乙二醇和60ml三乙基原甲酸酯中形成懸浮液，在室溫下將它攪拌2小時(shí)。通過(guò)用三乙胺中和反應(yīng)混合物、用二氯甲烷萃取并經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到34.4克實(shí)際上是純的17β-羥基-7β-甲基雌(甾)-5(10)，9(11)-二烯-3-酮-3-乙二醇乙縮醛(elhyleneacetal)。
e.將11.6克固體碳酸氫氧鈉和15.8克間氯過(guò)苯甲酸在-35℃逐勺連續(xù)地加入到一個(gè)冷卻的溶液中，該溶液由22克17β-羥基-7β-甲基雌(甾)-5(10)，9(11)-二烯-3-酮-3-乙二醇乙縮醛存在于350ml二氯甲烷中形成。在-35℃攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。然后用二氯甲烷萃取。得到的有機(jī)層用0.2M亞硫酸鹽溶液和水洗至中性，用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)至干燥。經(jīng)硅膠色譜法純化后，得到8.8克5α，10α-環(huán)氧-17β-羥基-7β-甲基雌(甾)-9(11)-烯-3-酮-3-乙二醇乙縮醛。
f.用3.1克鎂末、135ml無(wú)水四氫呋喃和25.7克對(duì)溴二甲基苯胺制成一個(gè)在無(wú)水四氫呋喃中含有對(duì)二甲氨基苯溴化鎂的溶液，在-10℃并在氮?dú)夥障逻厰噭?dòng)邊將1.27克氯化亞銅加入該溶液中。在-10℃攪動(dòng)攪拌30分鐘后，加入一個(gè)在150ml無(wú)水四氫呋喃中含11.8克5α、10α-環(huán)氧-17β-羥基-7β-甲基雌(甾)-9(11)-烯-3-酮-3-乙二醇乙縮醛的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2 1/2 小時(shí)，然后冷卻至0℃并小心地用飽和氯化銨溶液分解。用二氯甲烷萃取得到一有機(jī)層，用水把它洗至中性，用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)至干燥。在硅膠上用色譜法純化后，得到11.8
克11β-(4-二甲氨基苯基)-5α-17β-二羥基-7β-甲基雌(甾)-9-烯-3-酮-3-乙二醇乙縮醛。
g.在氮?dú)夥障逻厰嚢柽厡?克異丙醇鋁加入到一個(gè)在50ml無(wú)水環(huán)己酮和355ml無(wú)水甲苯中含有8.8克11β-(4-二甲氨基苯基)-5α-17β-二羥基-7β-甲基雌(甾)-9-烯-3-酮-3-乙二醇乙縮醛形成的溶液中去。在回流溫度下攪拌2小時(shí)，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，再加入一個(gè)在300ml水中含30克酒石酸鉀鈉的溶液，然后該混合物經(jīng)過(guò)汽餾并在承受之用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水洗至中性，用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)至干燥。經(jīng)硅膠上色譜法純化，得到6.7克實(shí)際上純的11β-(4-二甲氨基苯基)-5α-羥基-7β-甲基雌(甾)-9-烯-3，17-二酮-3-乙二醇乙縮醛。
h.把在120ml無(wú)水四氫呋喃中含21.0克炔丙醇四氫吡喃醚形成的溶液在15分鐘內(nèi)滴加到溴化乙基鎂(C2H5MgBr)溶液中，該溴化乙基鎂溶液中由3.0克鎂末和10.2ml溴乙烷存在于110ml無(wú)水四氫呋喃中形成。在攪拌30分鐘后，滴加在90ml無(wú)水四氫呋喃中含有13.9克11β-(4-二甲氨基苯基)-5α-羥基-7β-甲基雌(甾)-9-烯-3，17-二酮-3-乙二醇乙縮醛形成的溶液。在室溫下攪拌3小時(shí)之后，將該反應(yīng)混合物倒入到500ml10%NH4Cl溶液中并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水洗至中性、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)至干燥。對(duì)剩下的物質(zhì)在硅膠上用色譜法處理后，可得13.4克11β-(4-二甲氨基苯基)-
5α-17β-二羥基-7β-甲基-17α-(3-四氫吡喃氧代基-1-丙炔基)雌(甾)-9-烯-3-酮-3-乙二醇乙縮醛。
i.將步驟1h得到的產(chǎn)物13.4克溶解在200ml70%的醋酸溶液中并加熱到50℃，歷時(shí)2 1/2 小時(shí)。用碳酸氫鈉中和后，再用二氯甲烷萃取。其有機(jī)層洗至中性、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)至干燥。獲得10.1克11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-7β-甲基雌(甾)-4，9-二烯-3-酮粗品?！拨痢?0D＝+352°(C＝1，二噁烷)。
實(shí)施例2將3.5克11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-7β-甲基雌(甾)-4，9-二烯-3-酮溶解在250ml無(wú)水乙醇中，在2.8克Lindlar催化劑存在下加氫直至一當(dāng)量的氫被吸收(1.5小時(shí))為止。濾去催化劑，濾液置于真空中蒸發(fā)至干燥。經(jīng)硅膠上色譜法提純，得到11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-(Z)-丙烯基)-7β-甲基雌(甾)-4，9-二烯-3-酮?！拨痢?0D＝+426°(C＝1，二噁烷)。
實(shí)施例3200ml1∶1混合的甲苯和乙醇混合物中含有2克11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-7β-甲基雌(甾)-4，9-二烯-3-酮所形成的溶液在200ml5%Pd-BaSO4存在下加氫，直至吸收了2當(dāng)?shù)臍錇橹?。濾去催化劑，將濾液蒸發(fā)至干燥。采用硅膠色譜法純化，得到11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙基)-7β-甲基雌(甾)-4，9-二烯-3-酮?！拨痢?0D＝+404°(C＝1，二噁烷)。
實(shí)施例4將在200ml二氯甲烷中含有10克11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙基)-7β-甲基雌(甾)-4，9-二烯-3-酮所形成的溶液加到一個(gè)攪拌著的懸浮液中，該懸浮液由200ml二氯甲烷和15克氯鉻酸吡啶鎓形成。上述混合物在20℃下攪拌30分鐘。用400ml乙醚稀釋并用濾器(hyflo)過(guò)濾。濾液經(jīng)濃縮和在硅膠上色譜法處理，得到4.5克11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-7β-甲基-17α-(3-氧代丙基)雌(甾)-4，9-二烯-3-酮，其中很大部分是以環(huán)狀半縮醛形式存在。把該產(chǎn)物溶于400ml甲苯中，在加入45克碳酸銀/硅藻土(Fetizon試劑)后，把它沸騰加熱并回流5小時(shí)。然后再加入22.5克碳酸銀/硅藻土并繼續(xù)沸騰2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)冷卻、過(guò)濾、蒸發(fā)至干燥。剩下的物質(zhì)經(jīng)硅膠上色譜法處理，得到11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-7β-甲基-3-氧代-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯?！拨痢?0D＝+394°(C＝1，二噁烷);mP 145℃。
實(shí)施例5取0.6克對(duì)甲苯磺酰氯加到在15ml吡啶中含有1.2克11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙基)-7β-甲基-▲4，0-雌(甾)-二烯-3-酮的溶液中。攪拌6小時(shí)后，加入100ml水，用乙醚萃取該混合物。提取物用水洗5次，用無(wú)水Na2SO4干燥，再蒸發(fā)至干燥。使用1∶1的甲苯/乙酸乙酯將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜法處理，得到0.7克純的11β-(4-二甲氨基苯基)-7β-甲基-4′，5′-二氫螺〔雌(甾)-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮?！拨痢?0D＝+426°(C＝1，二噁烷);mP 154℃。
實(shí)施例6類似于實(shí)施例1h，例1i和例3中所述，通過(guò)使11β-(4-二甲氨基苯基)-5α-羥基-7β-甲基雌(甾)-9-烯-3，17-二酮-2-乙二醇乙縮醛與4-四氫吡喃氧基-1-丁炔基溴化鎂反應(yīng)，隨后加氫和酸處理，可制成非晶粉狀的11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(4-羥基-1-丁基)-7β-甲基雌(甾)-4，9-二烯-3-酮。
實(shí)施例7類似于實(shí)施例6所述，從11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(4-羥基-1-丁基)-7β-甲基雌(甾)-4，9-二烯-3-酮可以制得11β-(4-二甲氨基苯基)-7β-甲基-3′，4′，5′，6′-四氫螺〔雌(甾)-4，9-二烯-17，2′(2′H)-吡喃〕-3-酮。〔α〕20D＝+408°(C＝0，5，二噁烷)。
權(quán)利要求
1.11-芳基甾類化合物，其特征是具有下列結(jié)構(gòu)；
其中R1是一個(gè)具有
取代基的芳基，X和Y分別為H或者C1-4烴基，或者共同形成能夠與氮原子一起形成一個(gè)3到7員環(huán)的C2-6烴基；R2是氫、羥基、酰氧基或烷氧基，或是含1-8個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴基，該烴基至少具備一個(gè)羥基、氧代基、疊氮基、氰基和/或鹵素基團(tuán)；R3是羥基、酰氧基或烷氧基、或是根據(jù)需要可被羥基、烷氧基、酰氧基或鹵素基團(tuán)取代的酰基；當(dāng)R3是羥基、R2不是氫或羥基時(shí)，R2和R3還可共同形成一個(gè)環(huán)系統(tǒng)；R4是甲基或乙基；α-和β-鍵分別由虛線(---)和楔形線(
)表示。
2.依照權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是一個(gè)有如下結(jié)構(gòu)的氨基苯基
X和Y分別代表含1-3個(gè)碳原子的飽和烷基團(tuán)。
3.依照權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2是一個(gè)含1-4個(gè)碳原子的飽和或不飽和烷基，其上至少被一個(gè)羥基或氧代基所取代。
4.依照權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2和R3形成一個(gè)5員或6員環(huán)系統(tǒng)。
5.依照權(quán)利要求1至3所述的化合物，其中R3是一個(gè)羥基，C1-6酰氧基或C1-6烷氧基。
6.依照權(quán)利要求1至5所述的化合物，其中R4是甲基。
7.制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于具有以下分子式的化合物被水解和脫水，生成權(quán)利要求1所述的化合物。
若R2和/或R3代表含氧基團(tuán)、代表其中氧原子受到可水解基團(tuán)保護(hù)的含氧基團(tuán)時(shí)，其中R1、R2、R3、R4的意義如權(quán)利要求1中所述。R5和R6分別代表一個(gè)含1-4個(gè)碳原子的烷基，或者R5和R6共同表示一個(gè)含2-5個(gè)碳原子的亞烷基;其特征還在于，根據(jù)需要而存在于所得到的化合物的17α或17β位上的羥基必要時(shí)可被酯化，或其特征還在于，根據(jù)需要而存在于所得到化合物的17β位上的羥基必要時(shí)可與根據(jù)需要而存在于17α位上的含氧基團(tuán)環(huán)化。
8.藥物制劑，其特征在于以一種或多種依照權(quán)利要求1所述的物質(zhì)作為活性組分，與藥用載體混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的11-芳基甾類化合物，它們有強(qiáng)抗孕酮活性，但抗糖皮質(zhì)激素活性很弱或不存在；涉及這些化合物制備方法和以它們作活性組分的藥物制劑。這些甾類化合物的特征是具有下面的分子式
文檔編號(hào)C07J43/00GK1034731SQ8810848
公開(kāi)日1989年8月16日 申請(qǐng)日期1988年12月12日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月12日
發(fā)明者亨德里克·保羅·德·喬恩格, 尼古拉斯·皮特·范·弗利特 申請(qǐng)人:阿克佐公司