專利名稱：稠合苯酚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及稠合苯酚衍生物，其制備方法以及含有它們的藥物組合物。
動物組織具有被稱為花生四烯酸串聯(lián)的代謝系統(tǒng)。以磷脂形式儲存的花生四烯酸經(jīng)酯酶，磷脂酶作用被釋出。
花生四烯酸經(jīng)5-脂氧合酶作用通過與分子氧加合轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥基過氧-6，8，11，14-廿碳四烯酸(5-HPETE)。部分過氧酸5-HPETE被轉(zhuǎn)換成5-羥基-6，8，11，14-廿碳四烯酸(5-HETE)。更進(jìn)一步5-HPETE被轉(zhuǎn)換成白細(xì)胞三烯A4(LTA4)和白細(xì)胞三烯B4(LTB4)。而且LTA4被轉(zhuǎn)換成白細(xì)胞三烯C4(LTC4)，白細(xì)胞三烯D4(LTD4)，和白細(xì)胞三烯E4(LTE4)。
另一方面，花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧酶途徑轉(zhuǎn)化為前列腺素G2(PGG2)。PGG2經(jīng)過PG氫氧化物酶途徑轉(zhuǎn)化為前列腺素H2(PGH2)。PGH2經(jīng)血栓烷(TX)合成酶途徑轉(zhuǎn)化成血栓烷A2(TXA2)。眾所周知如此所得的TXA2極不穩(wěn)定，因而可迅速轉(zhuǎn)化為血栓烷B2(TXB2)。
LTB4對白細(xì)胞具有游走和粘連活性，以及對白細(xì)胞具有去粒活性。LTC4，LTD4和LTE4對肺和支氣管肌，以及動脈具有收縮活性。
眾所周知TXA2具有血小板凝聚活性，以及對血管平滑肌和對支氣管平滑肌具有收縮活性。
近來，有關(guān)脂氧合酶，TX以及活性氧類的有力研究已經(jīng)被進(jìn)行。結(jié)果表明顯然這些物質(zhì)與多種疾病有關(guān)。因而，為了治療這些眾多疾病，有關(guān)能抑止上述物質(zhì)合成的抑制劑的研究被認(rèn)為十分重要。特別是有關(guān)5-脂氧合酶抑制劑，TXA2合成酶抑制劑和氧類凈化劑的參考資料已被大量報道。
例如，下述通式(X)的3，4-二氫-2H-苯并吡喃衍生物已被公開 (其中nx為1-3，Rx為含有氮原子并任意選自下述雜環(huán)的雜環(huán)
其中R1X和R2X各自獨立代表氫，可帶有取代基的烷基，芳烷基，芳鏈烯基，烯丙基或?；?，R3X代表氫或烷基)。上述化合物具有至少一種下述活性5-脂氧合酶抑制活性，抗變應(yīng)性活性，抗組胺活性，對脂過氧化作用的抑制活性以及對血小板凝聚的抑制活性( 參見WO87/05020說明書)。
另外，還公開也下述式(Y)2，3-二氫苯并呋喃衍生物 (其中RY代表低級烷基，R6Y代表氫或酰基，R1Y和R2Y可以相同或不同并代表含有取代基的低級烷基，R1Y和R2Y合起來代表可具有取代基的亞丁間二烯基，R3Y和R4Y各自獨立代表氫或可帶有取代基的烷基，R3Y和R4Y合起來代表聚亞甲基，R5Y代表可帶有作為取代基的芳環(huán)或雜環(huán)的低級烷基)。上述化合物對活性氧類具有凈化活性，對TXA2的生物合成具有抑制活性，以及對5-脂氧合酶具有抑制活性或具有抗變應(yīng)性活性(參見U.S專利4857516號說明書)。
此外，下述式(Z)2，3-二氫苯并呋喃衍生物已被公開
(其中R1Z代表氫或低級烷基，R2Z代表被羧基，烷氧羰基，氰基，鹵素，芳基或雜環(huán)基取代的甲基，或在其α-位無低級烷基的C2-15烴鏈基團，該基團可被羧基，烷氧羰基，氰基，鹵素，芳基或雜環(huán)基取代，R3Z代表低級烷基，R4Z代表氫或?；琑5Z和R6Z獨立代表低級烷基或低級烷氧基，以及R5Z和R6Z合起來代表亞間丁二烯基)，上述化合物對5-脂氧合酶或12-脂氧合酶具有抑制活性(參見U.S.專利4978761號說明書)。
此外，下述式(W)2，3-二氫苯并呋喃衍生物也被公開 (其中R1W，R2W，R3W和R4W各自獨立代表低級烷基，AW代表被至少一個低級烷基，低級烷氧基或鹵原子取代的苯環(huán))，上述化合物對脂過氧化物和5-脂氧合酶的形成具有抑制活性，對TXA2合成酶具有抑制活性，具有供給前列腺素I2，對LTD4受體具有抑制活性，以及對活性氧類具有凈化活性(參見日本專利平6-41123號說明書)。
為了發(fā)現(xiàn)對TXA2合成酶以及對5-脂氧合酶具有抑制活性以及對活性氧類具有抑制活性/或凈化活性的新化合物，已進(jìn)行了大量有力研究。結(jié)果，本發(fā)明者已發(fā)明某些式(Ⅰ)稠合苯酚衍生物(結(jié)構(gòu)圖見后)具有上述那些活性，其中B所示的單雜環(huán)通過基團A與苯環(huán)鍵合。
本發(fā)明稠合苯酚衍生物為新的。
前面所述的通式(X)中的RX可以代表各種含有氮原子的雜環(huán)，但所述基團，通過亞烷基側(cè)鏈必定與苯并吡喃環(huán)的2-位鍵合。因而，含有氮原子各種雜環(huán)決不會直接或間接與苯環(huán)鍵合。
另外，前述式(Y)中的R5Y可以代表帶有作為取代基的芳環(huán)或雜環(huán)的低級烷基，但所述基團必定鍵合在2，3-二氫苯并呋喃環(huán)的3-位，即雜環(huán)決不會直接或間接與苯環(huán)鍵合。
此外，前述式(Z)中的R2Z可以代表被芳基或雜環(huán)基取代的甲基，或在其α-位上無低級烷基的C2-15烴鏈基，該基團可被芳基或雜環(huán)基所取代，但所述基團必需定鍵合在2，3-二氫苯并呋喃的2-位上。在美國專利4978761號說明書的一般描述中公開了R5Z和R6Z可以代表被如3-吡啶基，1-咪唑基或5-噻唑基取代的低級烷基。但是僅具體公開了其中R5Z和R6Z各自為甲基的化合物。換句話講可以說沒公開其中R5Z和R6Z各自代表被如3-吡啶基，1-咪唑基，5-噻唑基取代的低級烷基的化合物。
另外，前述式(W)化合物具有下式基團 但所述基團通過亞甲基必定鍵合在2，3-二氫苯并呋喃的2位上，即含有氮原子的雜環(huán)決不會直接或間接與苯環(huán)鍵合。
從上述四篇先有文獻(xiàn)可以推斷出含有芳環(huán)或含有與稠合苯環(huán)環(huán)系中含氧環(huán)相連結(jié)的含氮雜環(huán)取代基的化合物具有5-脂氧合酶抑制活性和/或TXA2合成酶抑制活性和/或活性氧類凈化活性。
本發(fā)明化合物不同于先有技術(shù)中那些各種含氮雜環(huán)與其中含氧環(huán)與苯環(huán)稠合的環(huán)系中的苯環(huán)連結(jié)的化合物。
本發(fā)明化合物具有完全不同于先有式(X)，(Y)，(Z)和(W)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
因此，本發(fā)明提供了式(Ⅰ)稠合苯酚衍生物及其無毒鹽和其無毒酸加成鹽及其水合物
其中R1和R2各自獨立代表1)氫原子，2)鹵原子，3)三氟甲基，4)氰基，5)C1-10烷基，6)C1-4烷氧基，7)C3-7環(huán)烷基，8)C7-10苯烷基，9)被C1-4烷氧基取代的C1-10烷基，10)被C3-7環(huán)烷基取代的C1-4烷基，11)被苯硫基取代的C1-6烷基，12)被苯氧基取代的C1-6烷基，13)-COOH，14)-COOR6(其中R6代表C1-6烷基)，15)C2-10鏈烯基或16)當(dāng)R1和R2相互間鄰位連結(jié)時;R1和R2合起來代表-CH＝CH-CH＝CH-，A代表1)C1-8亞烷基，2)C2-8亞烯基，3)C1-6氧亞烷基或4)
(其中m代表1-6，應(yīng)理解為B與C1-6氧亞烷基和 中相應(yīng)的氧原子和亞苯基鍵合);
B代表含有一或兩個氮原子的5-7元單雜環(huán);G代表-OR3A或-NR3BNR3C(其中R3A，R3B和R3C各自獨立為氫原子，C1-4烷基，C7-10苯烷基，C2-5脂?；?，苯基羰基，被C7-10苯烷基或C2-4烷氧烷基取代的羰基);
R4和R5各自獨立代表氫原子，C1-8烷基，或C7-10苯烷基或R4和R5與它們所連結(jié)的碳原子一同表示C4-7環(huán)烷基;以及n代表1-3。
遍及說明書包括權(quán)利要求，本發(fā)專業(yè)技術(shù)人員可以理解本發(fā)明包括所有異構(gòu)體。例如，所述烷基，烷氧基，亞烷基，鏈烯基和亞烯基包括直鏈上述基團，還包括支鏈上述基團。亞烯基中的雙鍵包括E，Z以及EZ混合物。相應(yīng)地本發(fā)明還包括當(dāng)如支鏈烷基存在時所造成的不對稱碳原子存在而形成的所有異構(gòu)體。
在本說明書內(nèi)，波浪線表示由亞烯基中雙鍵而形成的EZ的混合物。
式(Ⅰ)中，R1和R2所代表的C1-10烷基是指甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基及它們的異構(gòu)體。C1-4烷氧基指甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基及它們的異構(gòu)體。C3-7環(huán)烷基指環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。被C1-4烷氧基所取代的C1-10烷基指甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基及它們的異構(gòu)體，它們被選自甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基及它們的異構(gòu)體所取代。被C3-7環(huán)烷基所取代的C1-4烷基指甲基，乙基，丙基，丁基及它們的異構(gòu)體，它們被選自環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基所取代。被苯硫基取代的C1-6烷基指甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基及它們的異構(gòu)體，它們被苯硫基取代。被苯氧基取代的C1-6烷基指甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基及它們的異構(gòu)體，它們被苯氧基取代。鹵原子指氟，氯，溴和碘原子。C2-10鏈烯基包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，癸烯基，丁二烯基，戊二烯基，己二烯基，庚二烯基，辛二烯基，壬二烯基，癸二烯基，己三烯基，庚三烯基，辛三烯基，壬三烯基，癸三烯基及它們的異構(gòu)體。
式(Ⅰ)中，R1和R2中的R6所代表的C1-6烷基指甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基及它們的異構(gòu)體。
式(Ⅰ)中，R1，R2，G基中的R3A，R3B和R3C，R4和R5所代表的C7-10苯烷基指甲基，乙基，丙基，丁基及它們的異構(gòu)體，上述基團被苯基取代。
式(Ⅰ)中，G基中的R3A，R3B和R3C所代表的C1-4烷基指甲基，乙基，丙基，丁基及它們的異構(gòu)體。C2-5脂?；敢阴；?，丙?；?，丁酰基，戊?；八鼈兊漠悩?gòu)體。C2-4烷氧烷基指甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基，甲氧乙基，乙氧乙基，甲氧丙基及它們的異構(gòu)體。
式(Ⅰ)中，R4和R5所代表的C1-8烷基指甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基及它們的異構(gòu)體。
式(Ⅰ)中，R4和R5與它們所連結(jié)的碳原子一同所表示的C4-7環(huán)烷基指環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
式(Ⅰ)中，A所表示的C1-8亞烷基指亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，1，5-亞戊基，1，6-亞己基，1，7-亞庚基，1，8-亞辛基及它們的異構(gòu)體。C2-8亞烯基指1，2-亞乙烯基，1，3-亞丙烯基，1，4-亞丁烯基，1，5-亞戊烯基，1，6-亞乙烯基，1，7-亞庚烯基，1，8-亞辛烯基，1，4-亞丁二烯基，1，5-亞戊二烯基，1，6-亞己二烯基，1，7-亞庚二烯基，1，8-亞辛二烯基，1，6-亞己三烯基，1，7-亞庚三烯基，1，8-亞辛三烯基及它們的異構(gòu)體。C1-6氧亞烷基指氧亞甲基，氧-1，2-亞乙基，氧-1，3-亞丙基，氧-1，4-亞丁基，氧-1，5-亞戊基，氧-1，6-亞己基及它們的異構(gòu)體。
式(Ⅰ)中，B所示的5-7員含一或兩個氮原子的單雜環(huán)包括吡咯，吡咯啉，吡咯烷，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，吡唑，吡唑啉，吡唑烷，吡啶，哌啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，哌嗪，哌嗪和吖庚因。
R1和R2各自獨立優(yōu)選為C1-10烷基或C3-7環(huán)烷基。G基中R3A優(yōu)選代表氫原子或C2-5脂酰基。G基中R3B優(yōu)選代表氫原子。G基中R3C優(yōu)選為氫原子或C2-5脂?；?。R4和R5各自優(yōu)選為C1-8烷基。A優(yōu)選為C1-8亞烷基，B優(yōu)選為咪唑基或吡啶基。
采用本領(lǐng)域公知的方法可將本發(fā)明式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽。無毒和水溶性鹽是優(yōu)選的。適宜的酸加成鹽包括與無機酸所成的鹽，所述無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，以及硝酸，以及與有機酸所成的鹽，所述有機酸如乙酸，三氟乙酸，乳酸，酒石酸，草酸，富馬酸，馬來酸，苯磺酸，甲苯磺酸，羥乙磺酸，糖醛酸和葡糖酸。
當(dāng)R1和R2中至少一個代表-COOH時，本發(fā)明式(Ⅰ)化合物可按已知方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽。優(yōu)選無毒和水溶性鹽。適宜的鹽例如包括堿金屬(如鉀，鈉)鹽，堿土金屬(如鈣，鎂)的鹽，銨鹽，藥學(xué)上可接受的有機胺鹽(有機胺如四甲基銨，三乙胺，甲胺，二甲胺，環(huán)戊胺，芐胺，苯乙胺，哌啶，單乙醇胺，二乙醇胺，三(羥甲基)胺，賴氨酸，精氨酸，N-甲基-D-葡糖胺)。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物列舉如下下列各式稠合苯酚衍生物，其無毒鹽，酸加成鹽及它們的水合物式Ⅰ(1)
(其中R1和R2各自獨立且定義如上)，式Ⅰ(2) (其中R1和R2各自獨立且定義同上)，式Ⅰ(3) (其中A和B的各自定義同上)，式Ⅰ(4)
(其中A和B的各自定義同上)，式Ⅰ(5) (其中A和B的各自定義同上)，式Ⅰ(6)
(其中R4和R5的定義各自獨立同上)，式Ⅰ(7) (其中R4和R5的定義各自獨立同上，式Ⅰ(8)
(其中R4和R5的定義各自獨立同上)，式Ⅰ(9) (其中R1和R2的定義各自獨立同上)，式Ⅰ(10)
(其中R1和R2的定義各自獨立同上)，式Ⅰ(11) (其中R1和R2的定義各自獨立同上)，式Ⅰ(12)
(其中R1和R2的定義各自獨立同上)，式Ⅰ(13) (其中R1和R2的定義各自獨立同上)，式Ⅰ(14)
(其中R1和R2的定義各自獨立同上)，具有代表性的本發(fā)明化合物的實例列舉如下表1
No. R1R21(1A)或(1B)環(huán)丙基甲基2(1A)或(1B)環(huán)戊基甲基3(1A)或(1B)氯甲基4(1A)或(1B)三氟甲基甲基5(1A)或(1B)苯氧丙基甲基6(1A)或(1B)氯異丙基7(1A)或(1B)三氟甲基異丙基8(1A)或(1B)苯氧丙基異丙基9(1A)或(1B)己基己基10(1A)或(1B)異丙氧基甲基表2
No. R1R21(1C)或(1D)環(huán)丙基甲基2(1C)或(1D)環(huán)戊基甲基3(1C)或(1D)氯甲基4(1C)或(1D)三氟甲基甲基5(1C)或(1D)苯氧丙基甲基6(1C)或(1D)氯異丙基7(1C)或(1D)三氟甲基異丙基8(1C)或(1D)苯氧丙基異丙基9(1C)或(1D)己基己基10(1C)或(1D)異丙氧基甲基表3
No.AB1(1E)或(1F)1,6-亞己基1-咪唑基2(1E)或(1F)1,8-亞辛基1-咪唑基3(1E)或(1F)1,3-亞丙基3-吡啶基4(1E)或(1F)1,6-亞己基3-吡啶基5(1E)或(1F)1,2-亞乙基1-吡咯基6(1E)或(1F)1,2-亞乙基1-吡唑基7(1E)或(1F)1,2-亞乙基3-噠嗪基8(1E)或(1F)1,2-亞乙基2-嘧啶基9(1E)或(1F)1,2-亞乙基2-吡嗪基10(1E)或(1F)1,2-亞乙基1-1H-吖庚因基表4 (ⅠG)
No.AB1(1G)1,6-亞己基1-咪唑基2(1G)1,8-亞辛基1-咪唑基3(1G)1,3-亞丙基3-吡啶基4(1G)1,6-亞己基3-吡啶基5(1G)1,2-亞乙基1-吡咯基6(1G)1,2-亞乙基1-吡唑基7(1G)1,2-亞乙基3-噠嗪基8(1G)1,2-亞乙基2-嘧啶基9(1G)1,2-亞乙基2-吡嗪基10(1G)1,2-亞乙基1-1H-吖庚因基表5
No. R4R41(1H)或(1J)氫甲基2(1H)或(1J)氫苯甲基3(1H)或(1J)氫苯乙基4(1H)或(1J)甲基苯甲基5(1H)或(1J)氫己基6(1H)或(1J)己基己基表6
No. R4R41(1K)氫甲基2(1K)氫苯甲基3(1K)氫苯乙基4(1K)甲基苯甲基5(1K)氫己基6(1K)己基己基表7
No. R1R21(1L)或(1M)環(huán)丙基甲基2(1L)或(1M)環(huán)戊基甲基3(1L)或(1M)氯甲基4(1L)或(1M)三氟甲基甲基5(1L)或(1M)苯氧丙基甲基6(1L)或(1M)氯異丙基7(1L)或(1M)三氟甲基異丙基8(1L)或(1M)苯氧丙基異丙基9(1L)或(1M)己基己基10(1L)或(1M)異丙氧基甲基11(1L)或(1M)甲基甲基12(1L)或(1M)乙基甲基13(1L)或(1M)異丙基甲基14(1L)或(1M)異丁基甲基15(1L)或(1M)乙基乙基16(1L)或(1M)異丙基異丙基表8
No. R1R21(1N)或(1O)環(huán)丙基甲基2(1N)或(1O)環(huán)戊基甲基3(1N)或(1O)氯甲基4(1N)或(1O)三氟甲基甲基5(1N)或(1O)苯氧丙基甲基6(1N)或(1O)氯異丙基7(1N)或(1O)三氟甲基異丙基8(1N)或(1O)苯氧丙基異丙基9(1N)或(1O)己基己基10(1N)或(1O)異丙氧基甲基11(1N)或(1O)甲基甲基12(1N)或(1O)乙基甲基13(1N)或(1O)異丙基甲基14(1N)或(1O)異丁基甲基15(1N)或(1O)乙基乙基16(1N)或(1O)異丙基異丙基表9
No. R1R21(1P)或(1Q)環(huán)丙基甲基2(1P)或(1Q)環(huán)戊基甲基3(1P)或(1Q)氯甲基4(1P)或(1Q)三氟甲基甲基5(1P)或(1Q)苯氧丙基甲基6(1P)或(1Q)氯異丙基7(1P)或(1Q)三氟甲基異丙基8(1P)或(1Q)苯氧丙基異丙基9(1P)或(1Q)己基己基10(1P)或(1Q)異丙氧基甲基11(1P)或(1Q)甲基甲基12(1P)或(1Q)乙基甲基13(1P)或(1Q)異丙基甲基14(1P)或(1Q)異丁基甲基15(1P)或(1Q)乙基乙基16(1P)或(1Q)異丙基異丙基表10
No. R1R21(1R)或(1S)環(huán)丙基甲基2(1R)或(1S)環(huán)戊基甲基3(1R)或(1S)氯甲基4(1R)或(1S)三氟甲基甲基5(1R)或(1S)苯氧丙基甲基6(1R)或(1S)氯異丙基7(1R)或(1S)三氟甲基異丙基8(1R)或(1S)苯氧丙基異丙基9(1R)或(1S)己基己基10(1R)或(1S)異丙氧基甲基11(1R)或(1S)甲基甲基12(1R)或(1S)乙基甲基13(1R)或(1S)異丙基甲基14(1R)或(1S)異丁基甲基15(1R)或(1S)乙基乙基16(1R)或(1S)異丙基異丙基表11
No. R1R21(1T)或(1U)環(huán)丙基甲基2(1T)或(1U)環(huán)戊基甲基3(1T)或(1U)氯甲基4(1T)或(1U)三氟甲基甲基5(1T)或(1U)苯氧丙基甲基6(1T)或(1U)氯異丙基7(1T)或(1U)三氟甲基異丙基8(1T)或(1U)苯氧丙基異丙基9(1T)或(1U)己基己基10(1T)或(1U)異丙氧基甲基11(1T)或(1U)甲基甲基12(1T)或(1U)乙基甲基13(1T)或(1U)異丙基甲基14(1T)或(1U)異丁基甲基15(1T)或(1U)乙基乙基16(1T)或(1U)異丙基異丙基表12
No. R1R21(1W)或(1Y)環(huán)丙基甲基2(1W)或(1Y)環(huán)戊基甲基3(1W)或(1Y)氯甲基4(1W)或(1Y)三氟甲基甲基5(1W)或(1Y)苯氧丙基甲基6(1W)或(1Y)氯異丙基7(1W)或(1Y)三氟甲基異丙基8(1W)或(1Y)苯氧丙基異丙基9(1W)或(1Y)己基己基10(1W)或(1Y)異丙氧基甲基11(1W)或(1Y)甲基甲基12(1W)或(1Y)乙基甲基13(1W)或(1Y)異丙基甲基14(1W)或(1Y)異丁基甲基15(1W)或(1Y)乙基乙基16(1W)或(1Y)異丙基異丙基以及上列化合物的無毒鹽，酸加成鹽以及其水合物，另外實施例中所制的化合物在下文描述。
根據(jù)本發(fā)明的特點，式(Ⅰ)化合物可按下文所述方法制備。
與式(Ⅰ-1)化合物相一致的本發(fā)明式(Ⅰ)化合物可按下述方法(a)至(d)來制備 其中R1-1的R2-1的定義同前述R1和R2的定義，其條件是R1和R2二者都不代表COOH基團，R3A-1代表C1-4烷基，C2-4烷氧烷基或C7-10苯烷基，其它符號的定義同上。
(a)本發(fā)明式(Ⅰ-1)化合物中，其中A代表C1-8亞烷基或C2-8亞烯基且A是直接與B所代表的雜環(huán)中的氮原子鍵合的化合物，即式(Ⅰ-a)化合物可按下述方法制備 其中Aa代表C1-8亞烷基或C2-8亞烯基，Ba的定義同前述B的定義，其它符號的定義同上，其條件是Aa直接與B所代表的雜環(huán)中的氮原子鍵合。
將式(Ⅱ-a)化合物與式(Ⅲ-a)化合物反應(yīng) 其中Xa是本專業(yè)已知的離去基團(如氯，溴或碘原子，甲磺?；蚣妆交酋；?，且其它基團符號的定義同上，
其中Ba的定義同上。
此反應(yīng)可在如有機溶劑(如苯或甲苯)中于80℃至150℃的溫度下反應(yīng)。
(b)在本發(fā)明式(Ⅰ-1)化合物中，其中A代表C2-8亞烷基或C2-8亞烯基且A直接與B所示雜環(huán)中的碳原子鍵合的化合物，即式(Ⅰ-b)化合物按下述方法制備
其中Ab代表C2-8亞烷基或C2-8亞烯基，Bb的定義同前述B的定義，且其它基團符號的定義同前，其條件是Ab直接與Bb所代表的雜環(huán)中的碳原子相鍵合;
將式(Ⅱ-b)化合物 其中Ab-2表示鍵，C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，且其它符號的定義同前，與式(Ⅲ-b)化合物進(jìn)行Wittig反應(yīng)，
其中Y代表鹵原子，Bb-3的定義同前Bb，其條件是當(dāng)Bb-3中存在游離NH基團時，NH基團應(yīng)用保護(hù)基(如三苯甲基)保護(hù);
隨后，如果需要，氫化亞烯基成亞烷基，接著，如果必要消去NH保護(hù)基。
Wittig反應(yīng)本身是已知的并可按例如在無水隋性有機溶劑中(如四氫呋喃，苯，己烷)，在堿(如氫化鈉，正-丁基鋰)存在下于隋性氣體(如氬氣)氣氛中于-78℃至室溫的條件下進(jìn)行。
氫化作用本身是已知的并可在例如隋性溶劑[醚(如四氫呋喃，二噁烷，二乙氧基乙烷，乙醚)，醇(如甲醇，乙醇)，苯或其類似溶劑(如苯，甲苯)，酮(如丙酮，甲乙酮)，腈(如乙腈)，酰胺(如二甲基甲酰胺)，水，乙酸乙酯，乙酸或兩種或多種上述溶劑的混合物]，在氫化催化劑存在下(催化劑如鈀-活性炭，鈀黑，鈀，氫氧化鈀-炭，氧化鉑，鎳，Raney鎳(注冊商標(biāo)))，在有或無無機酸(如鹽酸，硫酸，次氯酸，硼酸，四氟硼酸)或有機酸(如乙酸，對-甲苯磺酸，草酸，三氟乙酸，甲酸)存在下，于常壓或加壓下于氫氣氛中及0℃至200℃下進(jìn)行。當(dāng)使用酸時，同時可使用其鹽。
NH保護(hù)基的消去反應(yīng)可按本專業(yè)已知的方法進(jìn)行。并依賴于保護(hù)基種類。例如，當(dāng)保護(hù)基為三苯甲基時，上述反應(yīng)可在與水混溶的有機溶劑中(如甲醇，四氫呋喃，二噁烷，丙酮)，在有機酸水溶液(有機酸如乙酸，三氟乙酸)或無機酸(如鹽酸，硫酸)或它們的混俁物存在下于0℃至100℃的溫度下進(jìn)行。
(C)在式(Ⅰ-1)化合物中，其中A代表亞甲基且A直接與B所示的雜環(huán)中的碳原子相鍵合的化合物，即式(Ⅰ-C)化合物可按下述方法制備 其中AC代表亞甲基，BC的定義同前述B，其它符號的定義同前，其條件是AC直接與BC所表示的雜環(huán)中的碳原子鍵合，
將式(Ⅱ-C)化合物 其中所有符號的定義同前，與式(Ⅲ-C)化合物反應(yīng)，
其中BC-3的定義同前述BC，其條件是當(dāng)BC-3中存在游離NH基團時，NH基團應(yīng)用保護(hù)基(如三苯甲基)保護(hù)，接著消去通過與烷基鋰反應(yīng)所形成的羥基，然后，如果必要，消去NH保護(hù)基。
上述與烷基鋰的反應(yīng)是本專業(yè)已知的反應(yīng)并可通過例如使鹵化物與烷基鋰(如正-丁基鋰)在隋性有機溶劑中(如乙醚，四氫呋喃)于惰性氣體(如氬氣，氮氣)氣氛中，在-78℃至-20℃的溫度下反應(yīng)，然后將由此所得的鋰化合物與式(Ⅱ-C)醛在-78℃至-20℃下反應(yīng)來進(jìn)行。
羥基消去反應(yīng)本身是已知的并可通過例如在隋性有機溶劑中(如氯仿，二氯甲烷)，在三烷基硅烷(如三乙基硅烷，三苯基硅烷)和酸(如乙酸，三氟乙酸，三氟甲硼烷)存在下于隋性氣體(如氬氣，氮氣)氣氛中0℃至室溫度的條件下進(jìn)行。
NH保護(hù)基的消去反應(yīng)可按與前文所述相同的方法來進(jìn)行。
(d)在本發(fā)明式(Ⅰ-1)化合物中，其中A代表C1-6氧亞烷基或 (其中m的定義同前)的化合物，即式(Ⅰ-d)化合物按下述方法制備 (其中Ad代表C1-6氧亞烷基或 (其中m的定義同上)，Bd的定義同前述B，其它符號的定義同前，使式(Ⅱ-d)化合物 其中Xd為離去基團，例如如前述的離去基團，Ad-2代表C1-6亞烷基，且其它符號的定義同前，與式(Ⅲ-d-1)化合物或式(Ⅲ-d-2)化合物反應(yīng)，
其中Bd的定義同前;
其中Bd的定義同前。
此反應(yīng)可通過例如在隋性有機溶劑中(如二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮)，在堿存在下(如碳酸鉀，氫化鈉)于隋性氣體氣氛中(如氬氣，氮氣)及0℃至100℃的溫度條件下進(jìn)行。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物中，式(Ⅰ-2)化合物
其中R3A-2代表氫原子，其它符號的定義同前，可通過用酸將式(Ⅰ-1)化合物，即式(ⅰ-J)化合物進(jìn)行消去反應(yīng)或氫化來制備。
其中R3A-2j代表C2-4烷氧烷基或-CH2C6H5，其它符號的定義同上。
上述用酸進(jìn)行的消去反應(yīng)本身是已知的并可通過例如在有機溶劑中(如甲醇，四氫呋喃，二惡烷，乙酸乙酯)，在有機酸(如乙酸，三氟乙酸)或無機酸(如鹽酸，硫酸)或它們的水溶液或其混合物存在下于0℃至100℃的溫度條件下進(jìn)行。
氫化反應(yīng)可按與前述相同的方法進(jìn)行。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物中，式(Ⅰ-3)化合物可按下述方法制備
其中R1-3和R2-3的定義同前R1和R2所述，其條件是R1-3和R2-3之一代表COOH基團，另一既不代表COOH也不代表COOR6，R3A-3代表氫原子，C1-4烷基，C7-10苯烷基或C2-4烷氧烷基，其它符號的定義同前，水解具含一個COOR6基團的式(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2)化合物，即水解式(Ⅰ-e)化合物， 其中R1e和R2e的定義同前R1和R2的定義，其條件是R1e和R2e中之一代表COOR6，而另一既不代表COOH也不代表COOR6，其它基團的定義同前。
酯鍵的水解是本專業(yè)已知的反應(yīng)并可通過例如在堿性條件下，在適宜的有機溶劑中(如甲醇)，使用堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽于0℃至40℃的溫度下進(jìn)行水解。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物中，式(Ⅰ-4)化合物 其中R1-4和R2-4的定義同前R1和R2的定義，其條件是R1-4和R2-4中之一代表COOH基團且另一代表COOR6，其它符號的定義同前，可通過水解叔丁酯鍵或氫化適宜的式(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2)化合物，即式(Ⅰ-f)化合物來制備 其中R1f和R2f的定義同前R1和R2的定義，其條件是R1f和R2f中之一代表COO-叔丁基或COO-CH2C6H5基團，且另一基團代表COOR6基，其它符號的定義同前。
叔丁基酯鍵的水解是本專業(yè)已知的并可通過，例如，在隋性有機溶劑中(如二氯甲烷，氯仿，甲醇，二噁烷，乙酸乙酯，苯甲醚)，在有機酸(如三氟乙酸)或無機酸(如鹽酸)，或它們的混合物存在下于0℃至90℃的條件下進(jìn)行。
氫化反應(yīng)可按與前述相同的方法進(jìn)行。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物中，式(Ⅰ-5)化合物 其中R1-5和R2-5均代表COOH，其它符號的定義同前，可通過水解其中R1-1和R2-1均代表COOR6基團的式(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2)，即水解式(Ⅰ-g)化合物來制備 其中R1g和R2g均代表COOR6，其它符號的定義同前。
酯鍵的水解可按與前述相同的方法進(jìn)行。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物中，式(Ⅰ-6)化合物
其中R3A-6代表C2-5酰基，苯羰基或被C7-10苯烷基取代的羰基，其它符號的定義同前，可通過?；鄳?yīng)的含有如前述方法所制的游離羥基的化合物，即?；鄳?yīng)的式(Ⅰ-h)化合物來制備 其中所有各符號的定義同前。
?；饔帽旧硎且阎牟⒖稍诶缢逍杂袡C溶劑中(如二氯甲烷)或無溶劑條件下，在叔胺存在下(如吡啶，三乙胺)，利用相應(yīng)的酰鹵或酸酐與0℃至40℃下進(jìn)行。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物中，式(Ⅰ-7)化合物
其中所有符號的定義同前，或通過還原式(Ⅱ-7)化合物的硝基來制備 其中所有各符號的定義同前。
硝基還原是本專業(yè)已知的并可通過如前述的氫化作用來進(jìn)行。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物中，式(Ⅰ-8)化合物可通過將式(Ⅰ-7)化合物N-烷基化，N-?；騈-烷氧烷基化來制得。

其中R3C-8代表C1-4烷基，C7-10苯烷基，C2-5?；?，苯羰基，被C7-10苯烷基取代的羰基或C2-4烷氧烷基，而其它符號的定義同前。
上述N-烷基化作用是本專業(yè)已知的，并可通過，例如，在隋性有機溶劑中(如二氯甲烷，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲亞砜)，在1當(dāng)量堿(如氫化鈉，氫氧化鈉，吡啶，三乙胺)的存在下，利用1當(dāng)量相應(yīng)的烷基鹵于0℃至100℃的溫度下來進(jìn)行。
上述N-?；饔帽旧硎且阎模⒖梢?，例如，在隋性有機溶劑中(如二氯甲烷，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲亞砜)，在1當(dāng)量堿(如氫化鈉，氫氧化鈉，吡啶，三乙胺)存在下，使用1當(dāng)量相應(yīng)的?；u或酸酐于0℃至100℃的溫度下進(jìn)行。
上述N-烷氧烷基化作用本身是已知的，并可以，例如，在隋性有機溶劑中(如二氯甲烷，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲亞砜)，在1當(dāng)量堿(如氫化鈉，氫氧化鈉，吡啶，三乙胺)存在下，使用1當(dāng)量相應(yīng)的烷氧烷基鹵于0℃至100℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物中，式(Ⅰ-9)化合物可通過將式(Ⅰ-8)化合物N-烷基化，N-?；騈-烷氧烷基化來制備 其中R3B-9和R3C-9各自獨立代表C1-4烷基，C7-10苯烷基，C2-5?；?，苯羰基，被C7-10苯烷基取代的羰基或C2-4烷氧烷基，且其它符號的定義同前。
上述N-烷基化作用，N-?；饔没騈-烷氧烷基化作用可按與前述相同的方法進(jìn)行。
式(Ⅱ-a)，(Ⅱ-b)，(Ⅱ-c)或(Ⅱ-d)化合物可采用已知的反應(yīng)來制備。例如，它們可通過使用或類似于下述反應(yīng)

圖1至4的方法或?qū)嵤├兴龇椒▉碇苽洹?br>




在上述流程中MOM為甲氧基甲基，Bn為芐基，9-BBN為9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷，LAH為氫化鋁鋰，THF為四氫呋喃，MsCl為甲磺酰基氯，R1P和R2P如上述R1和R2定義，其條件是R1P和R2P不代表COOR6基團(基中R6如上定義)、COOH或氰基，R3P為甲氧基甲基或芐基，AP為C1-6亞烷基或C2-6亞烯基，Aq為C1-8亞烷基或C2-8亞烯基，XP為甲磺?；?，式(Ⅴ)化合物為式(Ⅱ-c)化合物的一部分，式(Ⅵ)化合物為式(Ⅱ-b)化合物的一部分，式(Ⅶ)化合物為式(Ⅱ-a)化合物的一部分，式(Ⅷ)化合物為式(Ⅱ-d)化合物的一部分。
用作起始原料的式(Ⅳ)化合物可用本身已知的方法制備。例如，化合物可用實施例中所述方法制備。
在本說明書的各反應(yīng)中，產(chǎn)物可用常規(guī)方法純化。例如，純化可通過在常壓或減壓下蒸餾、高性能液相色譜、薄層色譜或使用硅膠或硅酸鎂的柱色譜、洗滌或重結(jié)晶進(jìn)行。純化在每個反應(yīng)后或在一系列的反應(yīng)后進(jìn)行。
其他起始原料和試劑本身是已知的或可按已知方法制備。
藥理活性現(xiàn)已確證本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物具有對TXA2合成酶和5-脂肪氧合酶的抑制活性和/或?qū)ρ醴N的清除活性。例如，在實驗室試驗中得到下列結(jié)果。
ⅰ)對5-脂肪氧合酶活性作用[方法]試驗混合物由含有1.18mM鈣離子的85μl鉀/磷酸鹽緩沖液(pH7.4)，5μl由人外周血制備的多形核白細(xì)胞的細(xì)胞溶質(zhì)部分和5μl試驗化合物組成。在5分鐘的平衡期后，通過加入5μl 1mM14C花生四烯酸開始反應(yīng)。在30℃下保溫1分鐘，然后加入300μl乙醚/甲醇/1M檸檬酸(30/4/1)的冰冷混合物終止保溫。將混合物充分混合并在1700G 4℃下離心2分鐘。所得的有機層用硼氫化鈉處理，保持冷卻超過10分鐘，然后在平緩的氮氣流中蒸發(fā)至干。向試管中加入200μl乙醚/甲醇(30/4)混合物后，加入100μl 1M檸檬酸提取試管中物質(zhì)，接著離心(1700G，4℃，2分鐘)。將上層產(chǎn)物通過硅膠薄層色譜純化，用乙醚/石油醚/乙酸(85/15/0.01)溶劑體系洗脫，并放射自顯在X射線膠片上。用色譜掃描儀定量分析花生四烯酸代謝產(chǎn)物和殘余的底物。用總的放射性減去轉(zhuǎn)化為15-羥基二十碳四烯酸的總放射性轉(zhuǎn)化率來計算5-脂肪氧合酶活性。試驗化合物的作用用在載體(50%乙醇溶液)處理組中對5-脂肪氧合酶活性的抑制百分?jǐn)?shù)來表示。
結(jié)果列于下列表13中。
ⅱ)對人血栓烷A2合成酶活性的作用[方法]由經(jīng)檸檬酸酸處理的[1/9(ν/ν)]人外周血制備洗滌的血小板，并懸浮于無Ca++的Krebs-Henseleit溶液(pH7.4)，濃度為10.8×107細(xì)胞/ml。試驗混合物含有185μl細(xì)胞懸浮液，5μl試驗化合物和10μl 100μM14C-花生四烯酸。加入14C-花生四烯酸開始反應(yīng)之前，在37℃下與其他組分平衡2分鐘。在37℃下保溫2分鐘，接著加入300μl乙醚/甲醇/1M檸檬酸(30/4/1)混合物終止保溫。將各物質(zhì)混合，然后在1700G 4℃下離心2分鐘。將所得有機層中的產(chǎn)物通過硅膠薄層色譜純化，用乙酸乙酯/異辛烷/乙酸/H2O(110/50/20/100)混合物的溶劑體系洗脫，然后放射自顯在X射線膠片上。用色譜掃描儀定量分析花生四烯酸代謝產(chǎn)物和殘余的底物。TXA2合成酶活性用轉(zhuǎn)化為血栓烷B2(TXB2)(一種穩(wěn)定的TXA2代謝產(chǎn)物)的總放射性轉(zhuǎn)化率表示。試驗化合物的作用用在載體(50%乙醇溶液)處理組中對轉(zhuǎn)化為TXB2的總放射性轉(zhuǎn)化率的抑制百分?jǐn)?shù)表示。
結(jié)果列于下列表14中。
ⅲ)對人全血的白細(xì)胞三烯B4(LTB4)和TXB2產(chǎn)生的作用[方法]將肝素化的最終濃度為10U/ml的健康志愿者的全血和試驗化合物(體積比為100∶1)在37℃下保溫5分鐘，加入1/200體積的6mM的鈣離子載體A23187進(jìn)行剌激。保溫5分鐘，接著離心終止(12，000rpm，1-2分鐘)。將所得血漿在-70℃下貯存直至確定出LTB4和TXB2的含量。LTB4和TXB2的血漿含量可用市場上可買到的ElA工具箱(Cayman Chemical Company)測定，接著部分純化。試驗化合物的作用用在載體(50%乙醇溶液)處理組中對產(chǎn)生的LTB4和TXB2量的抑制百分?jǐn)?shù)表示。
結(jié)果列于表15中。
ⅳ)抗氧化劑作用[方法]將禁食過夜的雄性Sprague - Dawley鼠用乙醚麻醉，然后將肝灌注、分離并與1.15%kcl(10%均漿)均化。試驗混合物含有220μl肝均漿，5μl試驗化合物和10μ14.4mM FeCl2。加入FeCl2開始反應(yīng)，在37℃下保溫1小時。按照OHKAWA等人(Analytical Biochemistry，95，351-358，1979)所述的方法，用硫巴比土酸反應(yīng)物質(zhì)(TBARS)測定保溫期間所產(chǎn)生的類脂過氧化物的量。試驗化合物的作用用在載體(50%乙醇溶液)處理組中對產(chǎn)生的TBARS量的抑制百分?jǐn)?shù)表示。
結(jié)果列于下列表16中。
毒性本發(fā)明化合物的毒性非常低，因此，本發(fā)明化合物可被認(rèn)為具有足夠的安全性，適合于藥用。
用作藥物本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物具有對TXA2合成酶和5-脂肪氧合酶的抑制活性和/或?qū)ρ醴N的清除活性，因此可用于預(yù)防和/或治療通過施用有效量的TXA2合成酶、5-脂肪氧合酶抑制劑和/或活性氧種清除劑能改善病癥的疾病，包括血栓形成、動脈硬化、局部缺血心臟病或腦疾病、支氣管哮喘、腎炎、風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、毛發(fā)癬菌病、心肌梗塞形成和變態(tài)性疾病。
為了上述目的，本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物、其非毒性鹽及其酸加成鹽通?？扇砘虿糠值亟o藥，一般地可口服或腸胃外給藥。
給藥劑量取決于下列因素例如年齡、體重、癥狀、所希望的治療效果、給藥途徑和治療時間。對于成年人，每人每劑量通常為口服給藥1mg至1000mg，每天至多幾次;腸胃外給藥100μg至100mg，每天至多幾次;或連續(xù)的靜脈內(nèi)給藥，每天1-24小時。
如上所述，所用劑量取決于各種條件，因此，可使用低于或高于上述范圍的劑量。
當(dāng)施用本發(fā)明的化合物時，對于口服給藥，可使用固體組合物，液體組合物或其他組合物，對于腸胃外給藥，可使用注射液、搽劑或栓劑。
口服給藥固體組合物包括壓制的片劑、丸劑、膠囊劑、可分散的粉劑和粒劑。膠囊劑包括硬膠囊劑和軟膠囊劑。
在這些組合物中，將一種或多種活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鋁酸鎂)混合。除了隋性稀釋劑外，組合物實際上還可含有例如潤滑劑(例如硬脂酸鎂)、崩解劑(例如纖維素羥乙酸鈣)、穩(wěn)定劑(例如乳糖)以及助溶解劑(如谷氨酸、天冬氨酸)。
如果需要的話，片劑或丸劑可用胃或腸物質(zhì)薄膜(例如糖、明膠、羥丙基纖維素、或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)包衣，或用兩種薄膜以上進(jìn)行包衣。也可以對在吸附物質(zhì)如明膠膠囊中的物質(zhì)進(jìn)行包衣。
口服給藥的液體組合物包括藥物上可接受的溶液、乳液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。在這些組合物中，一種或多種活性化合物包含在本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑(如純凈的水、乙醇)中。除了惰性稀釋劑外，這些組合物還可含有輔助劑(如潤滑劑、懸浮劑)、增甜劑、調(diào)味劑、香味劑和防腐劑。
口服給藥的其他組合物包括可用已知方法制備的噴霧劑組合物，它包括一種或多種活性化合物。除了惰性稀釋劑外，噴霧劑組合物還可含有其他物質(zhì)例如，穩(wěn)定劑(如硫酸鈉)、等滲緩沖液(如氯化鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸)。為了制備噴霧劑組合物，可使用美國專利2868691或3095355中所述的方法。
腸胃外給藥注射液包括無菌水或非水溶液、懸浮液和乳液。在這些組合物中，將一種或多種活性化合物與至少一種惰性水稀釋劑(如注射蒸餾水、生理鹽水溶液)或惰性非水稀釋劑(如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油、乙醇、POLYSORBATE80(注冊商標(biāo))混合。
注射液除了惰性稀釋劑外還可含有其他物質(zhì)例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(例如乳糖)和助溶劑(例如谷氨酸、天冬酰胺)。
可以通過細(xì)菌阻滯過濾器、在組合物中加入殺菌劑或通過照射穩(wěn)定組合物。它們也可制成無菌固體組合物例如通過冷卻干燥。并且在使用之前將它們馬上溶于用于注射的無菌水或其他無菌稀釋劑中。
腸胃外給藥的其他組合物包括外用的液體制劑、用于皮膚的搽劑、軟膏、栓劑和陰道栓劑，組合物含有一種或多種活性化合物，且可用本身已知的方法制備。
參考實施例和實施例下列參考實施例和實施例說明了本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制。
括號中的溶劑是指展開劑或洗脫劑，在色譜分離中所用溶劑之比為體積比。
除非另有說明，“IR”譜是用KBr方法測定。
參考實施例1 將Salcomine(7.5g)加到3-異丙基-5-甲基苯酚(30g)的乙醇(500ml)溶液中，并在氧氣氛、室溫下將混合物攪拌3天。濃縮混合物，用乙酸乙酯稀釋，用硅藻土(出售的)過濾。濃縮濾液。殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物和起始原料即苯酚化合物的混合物(12.3g)。
TLCRf0.55(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)。
參考實施例2 在0℃下，將硼氫化鈉(1.5g)加到參考實施例1制備的混合物(12.3g)的二氯甲烷(150ml)溶液中。加入甲醇直至混合物的顏色由紅變成淺黃色?；旌衔镌?℃下攪拌30分鐘。加入飽和的氯化銨的水溶液驟冷混合物，然后加熱至室溫?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，萃取液依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(6.5g)。
TLCRf0.15(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)參考實施例3 在0℃下將二甲基氨基吡啶(0.5g)和乙酰氯(6.0ml)加到參考實施例2制備的化合物(5.5g)的吡啶(27ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌2小時。加入冰水(40ml)驟冷混合物并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用2N鹽酸水溶液、水、飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌、用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(9.1g)。
TLCRf0.42(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)參考實施例4
在0℃下，將連二亞硫酸鈉(800mg)和氫氧化鈉(733mg)的水(7ml)溶液緩慢加入到參考實施例3所制備的化合物(4.4g)的乙醇(60ml)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后傾入冰水(200ml)中，向溶液中加入1N鹽酸水溶液直至pH為6后，用乙醚萃取混合物。萃取液依次用水、飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(3.6g)。
TLCRf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)參考實施例5 將β-甲代烯丙基氯(3.7ml)和碳酸鉀(2.84g)加到參考實施例4所制備的化合物(3.9g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中，并將混合物在70℃下攪拌5小時。加入冰水(120ml)驟冷混合物，用乙酸乙酯和乙醚(1∶1)的混合物萃取。萃取液依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(4.3g)。
TLCRf0.63(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)參考實施例6 將參考實施例5制備的化合物(4.3g)的二乙基苯胺(30ml)溶液在200℃下攪拌5小時，冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋混合物。溶液依次用2N鹽酸水溶液(直至pH1)、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)分別得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物A(1.2g)和化合物B(2.0g)。
TLCARf0.13(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)BRf0.23(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)
參考實施例7 在0℃下，將三氟化硼合乙醚(0.84ml)加到參考實施例6所制備的化合物A(1.19g)的二氯甲烷溶液中?；旌衔镌?℃下攪拌30分鐘。加入飽和水溶液(10ml)驟冷混合物，并用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所希望的化合物(1.1g)TLCRf0.58(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)參考實施例8 將甲醇鈉(680mg)加到參考實施例7所制備的化合物(1.1g)的甲醇(10ml)溶液中，并將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物冷卻至0℃，向混合物中緩慢加入乙酸(0.75ml)。濃縮混合物并向殘余物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，萃取液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(805mg)。
TLCRf0.54(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)參考實施例9 在0℃下，將四氯化鈦(1ml)和α，α-二氯甲基甲醚(0.82ml)加到參考實施例8所制備的化合物(800mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并將混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入冰水驟冷混合物并攪拌20分鐘。用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(890mg)。
TLCRf0.42(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)參考實施例10
在0℃下，將氫化鈉(212mg，60%含量)加到參考實施例9所制備的化合物(880mg)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下將氯甲基甲醚(0.4ml)加到混合物中，混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入水驟冷混合物，用乙醚和乙酸乙酯(1∶1)的混合物萃取。萃取液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(926mg)。
TLCRf0.52(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例11 按照參考實施例7→參考實施例8→參考實施例9→參考實施例10的同樣方法，使用參考實施例6所制備的化合物B，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.46(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)。
參考實施例12 按照參考實施例1→參考實施例2→參考實施例3→參考實施例4→參考實施例5→參考實施例6→參考實施例7→參考實施例8→參考實施例9→參考實施例10的同樣方法，使用3，5-二甲基苯酚代替3-異丙基-5-甲基苯酚，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.36(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例12(a)-(e)按參考實施例12的同樣方法，使用相應(yīng)的苯酚代替3，5-二甲基苯酚，得到下表17中所示化合物
表17
表17(續(xù))
參考實施例13 將氫化鈉(2.7g，60%含量)加到2-甲基苯酚(6g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向混合物加入烯丙基溴(6.3ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，然后將混合物傾入冰水(150ml)中，用己烷和乙酸乙酯(2∶1)的混合物萃取。萃取液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(8.3g)。
TLCRf0.72(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
參考實施例14 按照參考實施例6→參考實施例1→參考實施例2→參考實施例3→參考實施例4→參考實施例5→參考實施例6→參考實施例7的同樣方法，使用參考實施例13所制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCARf0.55(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)BRf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)參考實施例15 將5%鈀/活性炭(100mg)加到參考實施例14所制備的化合物A(540mg)的乙醇(5ml)溶液中，混合物在室溫、氫氣氛下攪拌1小時。用硅藻土(市售的)過濾混合物，濃縮濾液得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(543mg)。
TLCRf0.24(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1(兩次))參考實施例16
按照參考實施例8→參考實施例9→參考實施例10的同樣方法，使用參考實施例15所制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.35(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)參考實施例17 按照參考實施例15→參考實施例16的同樣方法，使用參考實施例14所制備的化合物B，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.39(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)參考實施例18
按照參考實施例5→參考實施例6→參考實施例15→參考實施例12的同樣方法，使用2-乙基苯酚，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.54(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)參考實施例19 按照參考實施例13→參考實施例6→參考實施例15→參考實施例12的同樣方法，使用2-異丙基苯酚，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCARf0.58(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)BRf0.44(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)
參考實施例20 按照參考實施例8→參考實施例10的同樣方法，使用參考實施例14所制備的化合物A，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.33(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)參考實施例21 將9-硼雙環(huán)[3，3，1]壬烷(3.09ml，0.5M四氫呋喃溶液)加到參考實施例20所制備的化合物(270mg)的四氫呋喃(1ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌2小時。依次向混合物中加入甲醇(0.87ml)、6N氫氧化鈉水溶液(0.3ml)和30%過氧化氫水溶液(0.6ml)?；旌衔镌?0℃下攪拌30分鐘后，冷卻至室溫并濃縮。向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(289mg)。
TLCRf0.14(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)。
參考實施例22 在-60℃、氬氣氛下，將二甲亞砜(0.22ml)的二氯甲烷(1ml)溶液滴加到草酰氯(0.13ml)的二氯甲烷(3ml)溶液中，混合物在-60℃下攪拌15分鐘。向混合物中加入?yún)⒖紝嵤├?1制得的化合物(288mg)的二氯甲烷(2ml)溶液，混合物在-60℃下攪拌30分鐘，向混合物中加入三乙胺(0.72ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，加入水(5ml)驟冷混合物，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用1N鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(280mg)。
TLCRf0.52(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)參考實施例23
將氫化鈉(82mg，60%含量)的二甲亞砜(1ml)懸浮液在70℃氬氣氛下攪拌1小時?；旌衔锢鋮s至室溫，向混合物中加溴化甲基三苯基鏻(734mg)的二甲亞砜(2ml)溶液。將混合物攪拌5分鐘。向混合物中加入?yún)⒖紝嵤├?2所制得的化合物(280mg)的二甲亞砜(2ml)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘?；旌衔飪A入冰水(20ml)中，用乙醚和乙酸乙酯(2∶1)的混合物萃取，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝40∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(204mg)。
TLCRf0.48(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)參考實施例24
按照參考實施例15的同樣方法，使用參考實施例23所制備的化合物(199mg)，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(200mg)。
TLCRf0.53(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)參考實施例25 將鹽酸(0.7ml、4N的二惡烷溶液)加到參考實施例24制得的化合物(200mg)的二惡烷(2ml)和甲醇(0.5ml)中，混合物在室溫下攪拌15分鐘并濃縮。向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(167mg)。
TLCRf0.36(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)參考實施例26
按照參考實施例9→參考實施例10的同樣方法，使用參考實施例25所制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.33(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)參考實施例27 將氫化鈉(56mg，60%含量)的二甲亞砜(1ml)懸浮液在70℃氬氣氛下攪拌1小時?；旌衔锢鋮s至室溫，向混合物中加入溴化乙基三苯基鏻(520mg)的二甲亞砜(1ml)溶液。將混合物攪拌20分鐘。向混合物中加入?yún)⒖紝嵤├?2所制得的化合物(220mg)的二甲亞砜(1ml)溶液。混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物傾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝50∶1)，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(228mg).
TLCRf0.83(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)參考實施例28
按照參考實施例24→參考實施例25→參考實施例26的同樣方法，使用參考實施例27所制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.37(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)參考實施例29 將氫化鈉(56mg，60%含量)的二甲亞砜(1ml)懸浮液在70℃氬氣氛下攪拌1小時?；旌衔锢鋮s至室溫。向混合物中加入溴化丙基三苯基鏻(539mg)的二甲亞砜(1ml)溶液。將混合物攪拌20分鐘。向混合物中加入?yún)⒖紝嵤├?2所制得的化合物(167mg)的二甲亞砜(1ml)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。將混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝50∶1)，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(172mg)。
TLCRf0.83(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)參考實施例30 按照與參考實施例28的同樣的方法，使用參考實施例29所制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.53(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)參考實施例31 將二氫磷酸鈉(200mg)、30%過氧化氫水溶液(0.26ml)和亞氯酸鈉(570mg)加到參考實施例22所制備的化合物(400mg)的叔丁醇(5.6ml)和水(1.6ml)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。加入1N鹽酸水溶液驟冷混合物。用乙酸乙酯萃取混合。萃取液用水洗滌。在0℃下向萃取液中加入重氮甲烷的乙醚溶液?；旌衔镆来斡蔑柡吞妓釟溻c水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(304mg)。
TLCRf0.66(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)參考實施例32 在-78℃、氬氣氛下，將甲基鋰(2ml、1.19M乙醚溶液)加到參考實施例31所制備的化合物(384mg)的乙醚(5ml)溶液中，并將混合物在同樣溫度下攪拌15分鐘。加入飽和氯化銨水溶液驟冷混合物，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(286mg)。
TLCRf0.13(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)參考實施例33
按照與參考實施例25相同的方法，用參考實施例32中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.11(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)參考實施例34 在氬氣氛下將碳酸鉀(238mg)和芐基溴(0.12ml)加入?yún)⒖紝嵤├?3中制備的化合物(222mg)的丙酮(10ml)溶液中，將混合物在60℃攪拌過夜。加入水使混合物驟冷，濃縮除去丙酮，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(300mg)。
TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)參考實施例35 在氬氣氛下將磷酰氯(0.16ml)加入?yún)⒖紝嵤├?4中制備的化合物(300mg)的吡啶(3ml)溶液中?；旌衔镌?20℃攪拌40分鐘。加入1N鹽酸水溶液使混合物驟冷，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，濃縮得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(150mg)。
TLCRf0.94(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)參考實施例36
按照參考實施例15→參考實施例26的相同方法，用參考實施例35中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
參考實施例37 在室溫氬氣氛下，將異丙基溴化鎂(0.79ml，0.68M四氫呋喃溶液)加到參考實施例22所制備的化合物(98mg)的四氫呋喃(2ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入飽和氯化銨水溶液驟冷混合物，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→4∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(67mg)。
TLCRf0.44(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)參考實施例38
按照參考實施例33→參考實施例34的同樣方法，使用參考實施例37所制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.52(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)參考實施例39 在0℃、氬氣氛下，將三乙胺(0.81ml)和甲磺酰氯(0.23ml)加到參考實施例38所制備的化合物(713mg)的二氯甲烷(7ml)溶液中，混合物攪拌30分鐘。加入水使混合物驟冷，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。在氬氣氛下將溴化鈉(800mg)加到所得化合物的六甲基磷酰胺(6ml)溶液中，混合物在110℃下攪拌2小時。加入水使混合物驟冷，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(506mg)。
TLCRf0.77(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)。
參考實施例40
按照參考實施例15至參考實施例26的同樣方法，用參考實施例39制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
參考實施例41 按照參考實施例1至參考實施例2的同樣方法，用3，5-二甲基苯酚，得到所需化合物。
參考實施例42
在室溫氬氣氛下，將3-甲基-2-丁烯-1-醇(2.7ml;)和乙醚合三氟化硼(3.8mg)加入?yún)⒖紝嵤├?1制備的化合物(1.29g)的二氯甲烷(150ml)和1，2-二氯乙烷(150ml)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時。將混合物傾入碳酸氫鈉飽和水溶液中并用二氯甲烷萃取。萃取液依次用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(1.92g)。
TLCRf0.61(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例43
按照參考實施例9至參考實施例10的相同方法，用參考實施例42制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.46(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例44 按照參考實施例23至參考實施例21至參考實施例22的相同方法，用參考實施例43制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.55(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例45
在氬氣氛下將甲基(三苯基正膦基亞基)乙酸酯(668mg)加入?yún)⒖紝嵤├?3中制備的化合物(280mg)的苯(15ml)溶液中，將混合物在80℃攪拌過夜?；旌衔锏谷胨胁⒂靡宜嵋阴ポ腿?。萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(304mg)。
TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(兩次))。
參考實施例46 按照與參考實施例15相同的方法，用參考實施例45中制備的化合物，得到所需化合物。
參考實施例47
在0℃氬氣氛下，將參考實施例46中制備的化合物(336mg)的四氫呋喃(1.5ml)溶液加入氫化鋁鋰(27mg)的四氫呋喃(2ml)懸浮液中。混合物在室溫下攪拌30分鐘。在0℃向反應(yīng)混合物中加入硫酸鈉飽和水溶液。將混合物攪拌30分鐘并向混合物中加入無水硫酸鎂?；旌衔镞^濾并濃縮濾液，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(279mg)。
TLCRf0.17(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例48 按照與參考實施例22相同的方法，用參考實施例47中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.50(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例49
按照與參考實施例41至參考實施例42至參考實施例43相同的方法，用2，6-二異丙基苯酚，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.64(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例50 按照參考實施例1→參考實施例2→參考實施例5→參考實施例6→參考實施例7→參考實施例9→參考實施例10的相同方法，用2，5-二甲基苯酚，得到所需化合物。
參考實施例51 按照與參考實施例49相同的方法，用2，5-二甲基苯酚，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.22(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
參考實施例52 按照與參考實施例44相同的方法，用參考實施例51中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
參考實施例53 按照參考實施例45→參考實施例46→參考實施例47→參考實施例48的相同方法，用參考實施例51制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.66(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考實施例54 按照與參考實施例44相同的方法，用參考實施例53中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.52(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例55 按照與參考實施例49相同的方法，用2-異丙基-5-甲基苯酚，得到所需化合物。
參考實施例56 按照與參考實施例53相同的方法，用參考實施例55中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.69(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考實施例57 按照與參考實施例50相同的方法，用2，3-二甲基苯酚，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
參考實施例58 按照與參考實施例49相同的方法，用2，3-二甲基苯酚，得到所需化合物。
參考實施例59 按照與參考實施例53相同的方法，用參考實施例58中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.69(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考實施例60 按照與參考實施例2→參考實施例42→參考實施例43相同的方法，用1，4-萘醌，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.53(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例61 按照參考實施例13→參考實施例6→參考實施例13→參考實施例6→參考實施例15→參考實施例3→參考實施例4→參考實施例5→參考實施例6→參考實施例7→參考實施例8→參考實施例9→參考實施例10的相同方法，用4-芐氧基苯酚，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.24(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)。
參考實施例62 按照參考實施例1→參考實施例2相同的方法，用2-甲基苯酚，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.10(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例63 在0℃氬氣氛下，將吡啶(16ml)和新戊酰氯(12.3ml)加入?yún)⒖紝嵤├?2中制備的化合物(12.4g)的二氯甲烷(70ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入水使混合物驟冷并用乙醚萃取。依次用2N鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(12.3g)。
TLCRf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例64
按照參考實施例10→參考實施例8→參考實施例5→參考實施例6→參考實施例25→參考實施例7相同的方法，用參考實施例63中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.50(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考實施例65 利用與參考實施例13→參考實施例6→參考實施例10→參考實施例21相同的方法，用在參考實施例64中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.13(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例66
在-20℃和氬氣氛下，將三乙胺(0.69ml)和甲磺酰氯(0.29ml)加到在參考實施例65中制備的化合物(695mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并將該混合物在相同溫度下攪拌20分鐘。通過加入冰水使混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用1N鹽酸水溶液，水，飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮。在室溫將苯硫酚(0.3ml)和碳酸鉀(515mg)連續(xù)加到這樣得到的殘余物的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，并將混合物在室溫攪拌3小時及在60℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，倒入冰水中并用乙醚萃取。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(661mg)。
TLCRf0.61(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例67
用與參考實施例25→參考實施例26相同的方法，用在參考實施例66中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.50(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例68 用與參考實施例26→參考實施例23→參考實施例21相同方法，用在參考實施例64中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例69 用與參考實施例22→參考實施例23→參考實施例25→參考實施例9相同方法，用在參考實施例68中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
參考實施例70 在0℃及氬氣氛中，將苯基溴化鎂(0.55ml，3M的乙醚溶液)加到在參考實施例69中制備的化合物(100mg)的乙醚(2ml)溶液中，并將混合物在室溫攪拌15分鐘。通過加飽和氯化銨水溶液使混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(115mg)。
TLCRf0.15(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
參考實施例71 在室溫和氬氣氛下，將三乙硅烷(0.17ml)和三氟乙酸(0.7ml)加到在參考實施例70中制備的化合物(115mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中，并將該混合物在室溫攪拌1小時。通過加水使混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用水，飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。在室溫和氬氣氛下，將四丁基氟化銨(0.34ml，1N四氫呋喃溶液)加到這樣得到的殘余物的四氫呋喃(2ml)溶液中，并將混合物在室溫攪拌2天。通過加水使混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(89mg)。
TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
參考實施例72 用與參考實施例10相同方法，用在參考實施例71中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
參考實施例73
在室溫將四氧化鋨(1ml，4Wt%水溶液)加到在參考實施例72中制備的化合物(224mg)的二噁烷(3ml)和水(4ml)溶液中，并將混合物攪拌15分鐘。將偏高碘酸鈉(613mg)加到反應(yīng)混合物中并將混合物在室溫攪拌3小時。用乙醚萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥并濃縮得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(226mg)。
TLCRf0.44(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例74 用與參考實施例42→參考實施例47相同方法，用在參考實施例63中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.26(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例75 用與參考實施例13→參考實施例6→參考實施例15→參考實施例9→參考實施例10相同的方法，用在參考實施例74中制備的化合物，得到所需化合物。
參考實施例76 用與參考實施例9→參考實施例10相同的方法，用在參考實施例74中制備的化合物，得到所需化合物。
參考實施例77
用與參考實施例62→參考實施例63相同的方法，用2-異丁基-6-甲基苯酚，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.24(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
參考實施例78 在0℃及氬氣氛下，將氫化鈉(817mg，濃度60%)加到在參考實施例77中制備的化合物(5.36g)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中。將上述混合物在相同溫度下攪拌20分鐘及在室溫攪拌30分鐘。在0℃將甲基碘(1.7ml)加到混合物中。將混合物在室溫攪拌40分鐘，通過加水使其淬滅并用乙醚萃取。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯-97∶3)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(5.43g)。
TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
參考實施例79 用與參考實施例9→參考實施例8相同的方法，有在參考實施例78中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.54(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3)。
參考實施例80 在0℃將三溴化硼(8.4ml，1M二氯甲烷溶液)加到在參考實施例79中制備的化合物(621mg)的二氯甲烷(14ml)溶液中且混合物于同樣溫度下攪拌15分鐘。通過加水使混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.17(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
參考實施例81 用與參考實施例10相同的方法，用在參考實施例80中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的化合物。
TLCRf0.19(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
參考實施例82 將氫化鈉(225mg)的二甲亞砜(4ml)懸浮液在70℃攪拌1小時。將懸浮液冷卻至室溫。將環(huán)戊基三苯基溴化磷(2.36g)的二甲亞砜(5ml)加到混合物中。在室溫攪拌20分鐘后，將在參考實施例81中制備的化合物(763mg)的二甲亞砜(4ml)溶液加到混合物中。將混合物在室溫攪拌20分鐘，倒入冰水中并用乙醚萃取。將萃取液連續(xù)用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌洗滌用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯9∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(404mg)。
TLCRf0.48(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3)。
參考實施例83 用與參考實施例25相同的方法，用在參考實施例82中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.32(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3)。
參考實施例84
在0℃將二乙基醚合三氟化硼(0.42ml)加到在參考實施例83中制備的化合物(322mg)的二氯乙烷(6ml)溶液中，并將混合物在室溫攪拌1小時。通過加冰水使混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝23∶2)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(277mg)。
TLCRf0.41(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3)。
參考實施例85 用與參考實施例9→參考實施例10相同的方法，用在參考實施例84中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3)。
參考實施例86
在0℃及氬氣氛下，將三乙胺(0.39ml)和甲磺酰氯(0.11ml)連續(xù)加到在實施例68中制備的化合物(250mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中，并將混合物在0℃攪拌30分鐘。通過加水使混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(345mg)。
TLCRf0.39(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考實施例87 在氬氣氛下將氯化鋰(80mg)加到在參考實施例86中制備的化合物(345mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，并將該混合物在80℃攪拌過夜。通過加水將混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(267mg)。
TLCRf0.67(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)。
參考實施例88
用與參考實施例25→參考實施例9相同的方法，用在參考實施例87中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.69(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例89 在0℃及氬氣氛下，將環(huán)戊基氯化鎂(2ml，2M乙醚溶液)加到在參考實施例88中制備的化合物(200mg)的四氫呋喃(2ml)溶液中，并將混合物在室溫攪拌15分鐘。通過加入飽和氯化銨水溶液使混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。將混合物連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1→10∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(193mg)。
TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例90 用與參考實施例71→參考實施例10相同的方法，用在參考實施例89中制備的化合物，得到具有下列相同數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.69(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
參考實施例91 將在參考實施例90中制備的化合物(185mg)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.8ml)的混合物在70℃氬氣氛下攪拌1天。通過加水使混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯-15∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(125mg)。
TLCRf0.71(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
參考實施例92 在室溫將飽和氯化氫的甲醇(15m)溶液加到2，5-二羥基苯甲酸(2g)的甲醇(10ml)溶液中，并將混合物在室溫攪拌過夜。濃縮混合物并將碳酸氫鈉加到混合物中至到堿性溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。將萃取液連續(xù)用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(1.93g)。
TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例93
在氬氣氛下將碳酸鉀(1.74g)和烯丙基溴(1.0ml)連續(xù)加到在參考實施例92中制備的化合物(1.93g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，將混合物在40℃攪拌2小時。通過加水使混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(1.2g)。
TLCRf0.46(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例94 在0℃及氬氣氛下，將氫化鈉(635mg，濃度60%)加到在參考實施例93中制備的化合物(3.0g)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中，并將混合物在室溫攪拌30分鐘。在室溫將芐基溴(1.9ml)加到混合物中并將混合物在室溫攪拌30分鐘。將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(4.30g)。
TLCRf0.44(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例95
用與參考實施例47相同的方法，用在參考實施例94中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例96 在0℃及氬氣氛下，將氯鉻酸吡啶(5.6g)和無水硫酸鎂(14g)加到在參考實施例95中制備的化合物(3.54g)的二氯甲烷(140ml)溶液中，并將混合物在室溫攪拌30分鐘。濃縮混合物并將乙醚加到殘余物中。用硅藻土(商用)過濾混合物并濃縮濾液。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(3.16g)。
TLCRf0.45(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例97 用與參考實施例70→參考實施例71→參考實施例6→參考實施例42相同的方法，用在參考實施例96中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
參考實施例98 用與參考實施例8→參考實施例10相同的方法，用在參考實施例14中制備的化合物A，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.33(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)。
參考實施例99
用與參考實施例98相同的方法，用在參考實施例14中制備的化合物B，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.32(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)。
參考實施例100 用與參考實施例9→參考實施例13→參考實施例31→參考實施例6→參考實施例10相同的方法，用在參考實施例74中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.17(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
參考實施例101
用與參考實施例5→參考實施例6→參考實施例7→參考實施例47→參考實施例13→參考實施例6相同的方法，用在參考實施例63中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.15(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
參考實施例102 用與參考實施例10相同的方法，用在參考實施例101中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.48(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)。
參考實施例103
用與參考實施例9→參考實施例94相同的方法，用在參考實施例101中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.52(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)。
參考實施例104 在0℃將硼氫化鈉(96mg)和甲醇(2ml)加到在參考實施例103中制備的化合物(850mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中，并將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。通過加入飽和氯化銨水溶液使混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(743mg)。
TLCRf0.21(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)。
參考實施例105 用與參考實施例10→參考實施例21→參考實施例86→參考實施例87→參考實施例25→參考實施例96相同的方法，用在參考實施例104中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.58(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)。
參考實施例106 在室溫將羥胺鹽酸化物(53mg)加到在參考實施例105中制備的化合物(140mg)的吡啶(1ml)溶液中，并將混合物在室溫攪拌過夜。通過加水使反應(yīng)混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用1N鹽酸水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(126mg)。
TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)。
參考實施例107 將亞硫酰氯(0.15ml)加到在參考實施例106中制備的化合物(126mg)的乙醚(5ml)溶液中，并將混合物在室溫攪拌2小時。通過加水使混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(110mg)。
TLCRf0.50(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)。
參考實施例108
用與參考實施例94→參考實施例25→參考實施例13→參考實施例6→參考實施例10相同的方法，用在參考實施例68中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.55(己烷∶乙酸乙酯5∶1)參考實施例109 在氧氣氛下，將氯化亞銅(CuCl)(65mg)加到氯化鈀(PdCl2)(12mg)的二甲基甲酰胺(1ml)和水(0.2ml)溶液中，并將混合物在室溫攪拌30分鐘。將在參考實施例108中制備的化合物(262mg)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液加到上述混合物中。將混合物在氧氣氛下攪拌過夜。通過加水使混合物淬滅并用己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物萃取。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(233mg)。
TLCRf0.25(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)。
參考實施例110 在0℃及氬氣氛下，將甲基溴化鎂(1.5ml，1M四氫呋喃溶液)加到在參考實施例109中制備的化合物(233mg)的四氫呋喃(2ml)溶液中，并將混合物在室溫攪拌15分鐘。通過加入飽和氯化銨水溶液使混合物淬滅且用乙酸乙酯提取，提取液依次以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(227mg)。
TLCRf0.15(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1(兩次))。
參考實施例111
用與參考實施例78→參考實施例15相同的方法，以參考實施例110中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.16(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例112 用與參考實施例9→參考實施例8→參考實施例94→參考實施例23→參考實施例21→參考實施例63→參考實施例15→參考實施例9相同的方法，用在參考實施例78中制備的化合物，制得具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.43(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
參考實施例113
將在參考實施例112中制備的化合物(380mg)，1-氯頻哪酮(219mg)和碳酸鉀(450mg)的乙醇(5.4ml)懸浮液在100℃攪拌20分鐘。將該混合物冷卻至室溫并濃縮。將殘余物用乙醚稀釋，連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯-97∶3→19∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(457mg)。
TLCRf0.53(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
參考實施例114 將二異丁基氫化鋁(2.3ml，1.5M甲基苯溶液)在-70℃加到在參考實施例113中制備的化合物(454mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并將混合物攪拌10分鐘。將混合物在0℃攪拌15分鐘并將甲醇(0.5ml)加到混合物中。通過加入2N鹽酸水溶液和水使混合物淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物。將萃取液連續(xù)用水，飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(353mg)。
TLCRf0.43(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
參考實施例115 將叔-丁基二甲基硅烷基氯化物(167mg)和二甲氨基吡啶(6mg)加到在參考實施例114中制備的化合物(350mg)和三乙胺(0.17ml)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并將上述混合在室溫攪拌4小時。通過加入2N鹽酸和冰使混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用水，飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(410mg)。
TLCRf0.57(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例116
在0℃將碘化鈉(523mg)加到在參考實施例115中制備的化合物(404mg)的乙腈(4.4ml)溶液中。在劇烈攪拌混合物下，在相同溫度下將三甲硅烷基氯化物(0.45ml)加到混合物中。將混合物在0℃攪拌30分鐘后，將冰加到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→17∶3→7∶3)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(227mg)。
TLCRf0.44(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)。
參考實施例117 在0℃將乙酰氯(0.03ml)加到在參考實施例116中制備的化合物(117mg)和三乙胺(0.15ml)的二氯甲烷(1.8ml)溶液中并將混合物在室溫攪拌20分鐘。用乙酸乙酯稀釋混合物，連續(xù)用2N鹽酸水溶液，水和飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯-19∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(98mg)。
TLCRf0.59(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例118 用與參考實施例80→參考實施例15相同的方法，用在參考實施例117中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.33(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)。
參考實施例119 將碳酸鉀(85mg)加到在參考實施例118中制備的化合物(74mg)的甲醇(2ml)溶液中，并將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物倒入冰和2N鹽酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(68mg)。
TLCRf0.25(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)。
參考實施例120 用與參考實施例10相同的方法，用在參考實施例119中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.39(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例121 用與參考實施例70→參考實施例86→參考實施例91→參考實施例15→參考實施例25→參考實施例9→參考實施例10相同的方法，用在參考實施例22中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.39(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例122 用與參考實施例42→參考實施例8→參考實施例9→參考實施例10相同的方法，用在參考實施例4中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.41(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)。
參考實施例123
用與參考實施例8→參考實施例10→參考實施例21相同的方法，用在參考實施例14中制備的化合物B，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.20(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考實施例124 用與參考實施例66→參考實施例25→參考實施例9→參考實施例10相同的方法，用在參考實施例123中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.45(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例125
用與參考實施例22→參考實施例121相同的方法，用在參考實施例123中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的化合物。
TLCRf0.50(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例126 用與參考實施例10相同的方法，用在參考實施例64中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.67(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)。
參考實施例127 在氬氣下，將四甲基1，2-乙二胺(0.96ml)加到在參考實施例126中制備的化合物(1.17g)的二甲苯(9ml)溶液中，并將混合物冷卻至0℃。將正-丁基鋰(4.0ml，1.6M己烷溶液)逐滴加到上述混合物中。將混合物在0℃攪拌1小時。將3-戊酮(0.75ml)滴加到混合物中。將混合物在0℃攪拌1小時并加水使其淬滅。用2N鹽酸水溶液酸化水相。用乙酸乙酯萃取混合物。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(854mg)。
TLCRf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
參考實施例128 用與參考實施例71→參考實施例25→參考實施例15→參考實施例9→參考實施例10相同的方法，用在參考實施例127中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.67(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例129
將少量O-菲咯啉(指示劑)加到在參考實施例126中制備的化合物(5.43g)和四甲基1，2-乙二胺(4.0ml)的乙醚(50ml)溶液中。在0℃將正-丁基鋰(16.5ml，1.6M己烷溶液)滴加到混合物中。將混合物在0℃攪拌45分鐘并冷卻至-70℃。將α-溴異丁酸乙酯(4.3ml)慢慢滴加至混合物中。將混合物在-70℃攪拌15分鐘及在室溫攪拌15分鐘。通過加入飽和氯化銨水溶液使混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→97∶3)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(6.99g)。
TLCRf0.44(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
參考實施例130
用與參考實施例13→參考實施例14相同的方法，用2-異丙基苯酚，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCARf0.61(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1);
BRf0.66(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例131 用與參考實施例8→參考實施例10→參考實施例21相同的方法，用在參考實施例130中制備的化合物A，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.46(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
參考實施例132
用與參考實施例78→參考實施例25→參考實施例9→參考實施例10相同的方法，用在參考實施例131中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.41(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例133 用與參考實施例125相同的方法，用在參考實施例131中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.62(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例134
用與參考實施例131→參考實施例132相同的方法，用在參考實施例130中制備的化合物B，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.13(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
參考實施例135 用與參考實施例25→參考實施例9→參考實施例10→參考實施例23→參考實施例21→參考實施例115相同的方法，用在參考實施例129中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.53(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
參考實施例136
將少量O-菲咯啉(指示劑)加到在參考實施例135中制備的化合物(3.73g)和四甲基1，2-乙二胺(1.4ml)的乙醚(16ml)溶液中。在0℃及氬氣氛下，將正-丁基鋰(5.6ml，1.6M己烷溶液)滴加到混合物中。將混合攪拌30分鐘并將二甲基甲酰胺(2ml)滴加到混合物中。將混合物在0℃攪拌40分鐘及在室溫攪拌30分鐘。通過加入冰水和飽和氯化銨水溶液使混合物淬取。用乙醚萃取混合物。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→93∶7)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(3.02g)。
TLCRf0.33(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
參考實施例137 用與參考實施例23→參考實施例21→參考實施例22→參考實施例31相同的方法，用在參考實施例136中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.20(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
參考實施例138
在0℃及氬氣氛下，將正-丁基鋰(4.1ml，1.6M己烷溶液)滴加到二異丙胺(0.92ml)的四氫呋喃(2.5ml)溶液。將上述混合物在0℃攪拌30分鐘并冷卻至-70℃。將在參考實施例137中制備的化合物(1.98g)的四氫呋喃(8.5ml)溶液加滴到混合物中。將混合物攪拌10分鐘。將甲基碘(0.55ml)滴加到混合物中。將混合物溫?zé)嶂?℃并攪拌20分鐘。通過加入飽和氯化銨水溶液使混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(2.17g)。
TLCRf0.41(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例139
在0℃及氬氣氛下，將正-丁基鋰(4.1ml，1.6M己烷溶液)滴加到二異丙胺(0.92ml)的四氫呋喃(2.5ml)溶液中。將混合物在0℃攪拌30分鐘并冷卻至-40℃。將在參考實施例138中制備的化合物(2.17g)的四氫呋喃(8.5ml)溶液滴加到混合物中。將混合物攪拌30分鐘。將甲基碘(0.55ml)滴加到混合物中。將混合物在室溫攪拌50分鐘。通過加入飽和氯化銨水溶液使混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用水和飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝93∶7)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(2.04g)。
TLCRf0.44(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)。
參考實施例140 用與參考實施例47→參考實施例78相同的方法，用在參考實施例139中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.21(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
參考實施例141
將四丁基氟化銨(0.44ml，1M四氫呋喃溶液)加到在參考實施例140中制備的化合物(134mg)的四氫呋喃(1.4ml)溶液中并將混合物攪拌1小時。通過加水和飽和氯化鈉水溶液的混合物使混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯-7∶3)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(109mg)。
TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考實施例142 將叔丁-基氯化鎂(2.4ml，2M四氫呋喃溶液)滴加到在參考實施例136中制備的化合物(651mg)的四氫呋喃(3ml)溶液中，并將混合物在室溫攪拌1小時。通過加入飽和氯化銨水溶液使混合物淬滅并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1→12∶1→10∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(489mg)。
TLCRf0.20(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
參考實施例143 用與參考實施例141→參考實施例63→參考實施例71→參考實施例10→參考實施例8相同的方法，用在參考實施例142中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.17(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例144
在0℃將正-丁基鋰(3.2ml，1.6M己烷溶液)加到在參考實施例135中制備的化合物(770mg)的乙醚(3ml)溶液中并將該混合物在相同溫度下攪拌1小時，通過加冰水使其淬滅并用乙酸乙酯萃取。將萃取液連續(xù)用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物(247mg)。
TLCRf0.44(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例145 用與參考實施例78→參考實施例141相同的方法，用在參考實施例144中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考實施例146
用與參考實施例144→參考實施例145相同的方法，用甲乙酮代替丙酮，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.21(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
參考實施例147 使用甲基丙基酮代替丙酮，以參考實施例144→參考實施例145同樣的方法，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的所需化合物。
TLCRf0.11(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)。
參考實施例148
用2-異丙基苯酚，以參考實施例62→參考實施例63→參考實施例64同樣的方法，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想化合物。
TLCARf0.47(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1);
BRf0.49(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例149 使用參考實施例148中制得的化合物A，以參考實施例10→參考實施例129→參考實施例25→參考實施例9→參考實施例10→參考實施例23→參考實施例21→參考實施例115同樣的方法，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想化合物。
TLCRf0.76(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例150
以參考實施例136→參考實施例104→參考實施例78→參考實施例141同樣的方法，使用參考實施例149中制得的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想化合物。
TLCRf0.35(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考實施例151 使用參考實施例148中制備的化合物B，以參考實施例9→參考實施例10同樣的方法，制得具有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想化合物。
TLCRf0.60(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例152
使用氯代氫醌，以參考實施例63→參考實施例10→參考實施例8→參考實施例5→參考實施例6→參考實施例7同樣的方法，制得具有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想化合物。
TLCRf0.67(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例153 在0℃下，將四甲基乙二胺(0.76ml)和正丁基鋰(3.1ml，1.6M己烷溶液)滴加到參考實施例152制得的化合物(1.1g)的乙醚(5ml)溶液中，接續(xù)地將混合物攪拌1小時。將混合物冷至-78℃，以二氧化碳?xì)夤芡?0分鐘，在0℃攪拌30分鐘。將混合物加入冰水中止(反應(yīng))。以1N的鹽酸水溶液加入到混合物中至pH3-4。將所得的混合物以乙酸乙酯提取。依次以水，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水碳酸鎂干燥，濃縮。在0℃，將重氮甲烷的乙醚溶液加到上述殘存物的乙醚(5ml)溶液中，將所得混合物濃縮。所得殘存物的硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)純化得到具有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想化合物(480mg)。
TLCRf0.48(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例154 用參考實施例153中制得的化合物，以參考實施例32→參考實施例71→參考實施例9→參考實施例10同樣的方法，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想化合物。
TLCRf0.37(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例155
用參考實施例4中制得的化合物，以參考實施例9→參考實施例23→參考實施例21→參考實施例63→參考實施例3→參考實施例4→參考實施例5→參考實施例6同樣的方法，制得具有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想化合物。
TLCRf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例156
在0℃，將間氯過苯甲酸(11.3g，含量55%)加到于參考實施例155制得的化合物(9.35g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，混合物攪拌1小時。通過加入飽和硫代硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物中止(反應(yīng))。以乙酸乙酯提取混合物。提取液以次以飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮得到具有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想的化合物。
TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例157 用參考實施例156中制得的化合物，通過參考實施例7→參考實施例22同樣的方法，制得具有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想化合物。
TLCRf0.51(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考實施例158
在70℃下，將氫化鈉(79mg，60%含量)的二甲基甲酰胺(2ml)的懸浮液攪拌1小時。在室溫下，將氯化芐基三苯基鏻(770mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液滴加入上述懸浮液中，所得混合物攪拌15分鐘。將于參考實施例157中制得的化合物(400mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液滴加入上述混合物中。所得混合物室溫攪拌1小時，加入冰水中止，以乙酸乙酯提取。提取液連續(xù)以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)純化得到其有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想化合物(540mg)。
TLCRf0.26(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
參考實施例159
使用參考實施例15→參考實施例47→參考實施例10同樣的方法，以參考實施例158中制得的化合物，制得具有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想化合物。
TLCRf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考實施例160 使用參考實施例10中制得的化合物，以參考實施例23→參考實施例21→參考實施例25→參考實施例78同樣的方法，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想化合物。
TLCRf0.50(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考實施例161 在氬氣氛中，將氫化鈉(109mg，60%含量)的二甲亞砜(1ml)懸浮液于70℃下攪拌1小時。將懸浮液冷到室溫。向懸浮液中加入溴化甲基三苯基鏻(978mg)的二甲亞砜(2ml)溶液，所得混合物攪拌20分鐘。向此混合物中加入?yún)⒖紝嵤├?0制得的化合物(400mg)的二甲亞砜(2ml)溶液。所得混合物于室溫攪拌30分鐘。將混合物倒入冰水中(30ml)，以乙酸乙酯提取。提取液依次以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘存物經(jīng)硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝40∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想化合物(382mg)。
TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)。
參考實施例162
向參考實施例161中制得的化合物(373mg)的四氫呋喃(2ml)溶液中加入9-硼雜雙環(huán)[3，3，1]壬烷(7.7ml，0.5M四氫呋喃溶液)，所得混合物室溫攪拌過夜。依次向混合物中加入甲醇(2.2ml)，6N氫氧化鈉的水溶液(0.77ml)和30%過氧化氫水溶液(1.54ml)。所得混合物于50℃下攪拌30分鐘，冷至室溫，濃縮。向所得殘存物中加入水，以乙酸乙酯提取混合物。提取液依次以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘存物經(jīng)硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想化合物(396mg)。
TLCRf0.36(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
參考實施例163 在-20℃，依次將甲磺酰氯(0.15ml)和三乙胺(0.27ml)加到參考實施例162制得的化合物(400mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中?；旌衔镉?20℃下攪拌10分鐘，加入水中止反應(yīng)，以乙酸乙酯提取。提取液依次以1N鹽酸水溶液，水，飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮得到預(yù)想產(chǎn)物(503mg)，其具有下列物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.41(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
實施例1 將味唑(1.7g)加到參考實施例163中制得的化合物(503mg)的甲苯(4ml)溶液中。混合物于100℃下攪拌1小時，冷至室溫。向混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液中止反應(yīng)，以乙醚提取。提取液依次以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘存物經(jīng)硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝60∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想化合物(464mg)。
TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝19∶1)。
實施例2
將氯化氫(1.3ml，4N的二噁烷溶液)加到由實施例1制得的化合物(464mg)的二噁烷(4ml)溶液中。混合物在室溫攪拌20分鐘，濃縮。向殘存物中加入乙醚，過濾混合物。以乙醚洗滌白色晶體，減壓干燥得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物(358mg)。
TLCRf0.46(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRυ3253，2964，2826，1577，1430，1259，1164，1079，899，639cm-1。
實施例2(a)-(Ⅱ)用相應(yīng)的醛(這些化合物在前述的參考實施例中制備)代替參考實施例10中制得的化合物，以參考實施例161→參考實施例162→參考實施例163→實施例1→實施例2同樣的方法得到下列化合物。
實施例2(a) TLCRf0.18(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3368，3131，3094，3035，2940，2863，1579，1547，1447，1263，1223，1169，1126，1082，929，622cm-1.
實施例2(b) TLCRf0.20(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3284，1576，1546，1450，1224，1166，1126，1085，934，768，637cm-1.
實施例2(c) TLCRf0.11(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3391，2937，1577，1547，1446，1275，1202，1167，1111，1035，834，638cm-1.
實施例2(d) TLCRf0.46(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRν3084，2971，1576，1544，1459，1417，1287，1221，1170，1080，929，756，636，619cm-1.
實施例2(e) TLCRf0.28(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3333，3112，3031，3001，2932，2839，2615，1577，1548，1454，1412，1382，1348，1287，1262，1226，1169，1114，1091，1064，1044，926，827，767，672，635，623cm-1.
實施例2(f) TLCRf0.21(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3401，3091，3030，2927，2830，1649，1578，1547，1446，1368，1290，1273，1152，1075，1028，878cm-1.
實施例2(g) TLCRf0.15(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3402，1577，1544，1436，1368，1314，1290，1264，1215，1158，1112，1083，1053，907，824，748，633cm-1.
實施例2(h) TLCRf0.29(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν1575，1452，1421，1367，1286，1264，1206，1156，1098，1086，969，886，853，737，631cm-1.
實施例2(i) TLCRf0.30(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IR(膜)ν2964，1503，1456，1368，1285，1260，1155，1108，1078，907，734cm-
實施例2(j) TLCRf0.28(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IR(film)ν2962，1509，1432，1285，1259，1156，1107，1079，919cm-實施例2(k) TLCRf0.33(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3246，1579，1543，1467，1428，1368，1289，1254，1222，1155，1086，1054，943，900，788，733，619cm-1.
實施例2(l) TLCRf0.11(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3392，2954，2809，1576，1544，1437，1314，1290，1269，1214，1156，1109，1083，886，824，748，633cm-1.
實施例2(m) TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRν3392，2928，2858，1545，1436，1290，1215，1083，908，634cm-1.
實施例2(n) TLCRf0.15(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3398，1577，1544，1437，1386，1315，1290，1264，1215，1156，1111，1083，897，823，748，634cm-1.
實施例2(o) TLCRf0.14(氯仿∶甲醇＝10∶1);
IRν3272，2927，2364，1577，1548，1439，1273，1166，1081，886，637cm-1.
實施例2(p) TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1);
IRν3401，2929，2706，1578，1544，1438，1367，1316，1291，1215，1170，1114，1084，897，833，750，684，631cm-1.
實施例2(q) TLCRf0.31(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3403，1578，1544，1424，1369，1289，1256，1207，1148，1102，1055，873，814，629cm-1.
實施例2(r) TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRν3273，2950，1577，1549，1451，1422，1368，1255，1208，1153，1120，1082，1016，873，627cm-1.
實施例2(s) TLCRf0.46(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRν3368，2960，1574，1545，1430，1369，1287，1257，1201，1156，1085，889，624cm-1.
實施例2(t) TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν1614，1574，1547，1440，1407，1357，1312，1288，1269，1225，1162，1074，907，805，762，675，634cm-1.
實施例2(u) TLCRf0.12(氯仿∶甲醇＝20∶1);
IR(film)ν3139，2971，1626，1577，1546，1461，1429，1371，1245，1200，1093，1054，1002，970，733cm-1.
實施例2(ν) TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3403，1578，1544，1438，1314，1290，1215，1132，1083，1022，898，822，743，688，634cm-1.
實施例2(w) TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1);
IRν3402，2964，2870，1577，1545，1425，1369，1286，1257，1210，1153，1086，889，625cm-1.
實施例2(x) TLCRf0.28(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3368，2960，2795，1579，1546，1446，1327，1251，1087cm-1.
實施例2(y) TLCRf0.64(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRν3305，3160，3111，2990，2960，2927，2870，2804，2711，2618，1582，1551，1446，1427，1357，1337，1320，1283，1259，1221，1198，1155，1110，1090，1073，1025，951，915，872，829，785，754，688，625cm-1.
實施例2(z) TLCRf0.40(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3392，1576，1544，1437，1368，1314，1289，1267，1214，1083，895，822，747，697，634，622cm-1.
實施例2(aa) TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRν3318，3035，2950，2826，1574，1544，1424，1350，1298，1268，1225，1173，1123，1083，933，756，639cm-1.
實施例2(bb) TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3397，1581，1545，1481，1439，1369，1288，1264，1211，1156，1088，1025，889，785，744，693，624cm-1.
實施例2(cc) TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRν3370，3126，3029，2963，2931，2868，2613，1575，1545，1429，1368，1290，1213，1162，1111，1075，908，879，808，757，673，633cm-1.
實施例2(dd) TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3401，1577，1545，1496，1455，1424，1369，1288，1265，1157，1081，889，784，751，703，624cm-1.
實施例2(ee) TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3420，1546，1510，1429，1370，1289，1257，1207，1153，1108，1084，1028，876，819，753，627cm-1.
實施例2(ff) TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1);
IR(film)ν3368，2968，1577，1546，1426，1369，1289，1258，1213，1153，1088，1058，899，754cm-1.
實施例2(gg) TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝20∶1);
IRν3103，2971，2927，1510，1431，1386，1366，1304，1286，1251，1227，1173，1153，1108，1081，1028，943，920，880，831cm-1.
實施例2(hh) TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝15∶1);
IR(膜)ν3367，2966，1577，1547，1426，1384，1369，1288，1258，1154，1110，873，755cm-1.
實施例2(ii) TLCRf0.18(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3256，1626，1578，1545，1445，1427，1370，1352，1285，1233，1169，1143，889，871，829，628cm-1.
實施例2(jj) TLCRf0.40(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3539，3333，3128，3094，3035，2960，2932，2823，2609，1626，1578，1548，1446，1425，1371，1359，1323，1284，1190，1166，1089，1054，994，940，905，832，759，669，635cm-1.
實施例2(kk) TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3395，3138，2965，2868，1574，1545，1425，1370，1290，1198，1176，1142，1087，1055，1039，951，923，873，791，756，625cm-1.
實施例2(ll) TLCRf0.25(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3393，1573，1544，1497，1428，1368，1288，1258，1208，1152，1083，1028，876，751，702，625cm-1.
實施例3 用參考實施例45→參考實施例46→參考實施例47→參考實施例163→實施例1→實施例2同樣的方法，以參考實施例58中制得的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.20(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3490，3417，3138，3098，2974，1547，1455，1368，1252，1228，1170，1124，1089，927，844，762，623cm-1.
實施例3(a)-3(m)用實施例3同樣方法，以相應(yīng)的醛(在前述的參考實施例中制得)代替參考實施例58中制得的化合物，制得下列化合物。
實施例3(a) TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRν3402，3142，2931，2871，1638，1577，1546，1450，1419，1382，1368，1274，1225，1175，1162，1125，1088，949，930，904，845，756，625cm-1.
實施例3(b) TLCRf0.25(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3371，1576，1547，1455，1265，1221，1170，1128，1099，1021，763cm-1.
實施例3(c) TLCRf0.20(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3294，1575，1548，1455，1372，1264，1224，1172，1129，1086，926，901，771，635cm-1.
實施例3(d) TLCRf0.09(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3385，3042，2955，1576，1543，1447，1273，1178，1064，888，821，622cm-1.
實施例3(e) TLCRf0.35(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1);
IRν3143，3045，2971，1576，1439，1333，1249，1207，1156，1120，1062，939，818，738，623cm-1.
實施例3(f) TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IR(film)ν2932，1509，1446，1367，1261，1226，1166，1110，1084，924，754cm-1.
實施例3(g) TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRν3254，3137，3086，3008，2937，2846，2628，1574，1548，1447，1423，1367，1297，1270，1162，1084，1025，861，810，623cm-1.
實施例3(h) TLCRf0.29(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3393，1577，1544，1451，1424，1286，1261，1207，1154，1086，1042，996，849，785，620cm-1.
實施例3(i) TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRν3269，3096，2964，2863，1571，1544，1434，1367，1258，1211，1156，1083cm-1.
實施例3(j) TLCRf0.19(氯仿∶甲醇＝20∶1);
IR(film)ν2963，2869，1574，1546，1455，1369，1260，1207，1154，1087，907，851，754cm-1.
實施例3(k) TLCRf0.24(氯仿∶甲醇＝20∶1);
IRν3307，2962，2583，1572，1545，1451，1333，1269，1208，1153，1082，1017，897，831，780，623cm-1.
實施例3(l) TLCRf0.40(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3367，1627，1574，1545，1430，1368，1288，1258，1215，1155，1104，1086，1052，1010，917，860，785，626cm-1.
實施例3(m) TLCRf0.11(氯仿∶甲醇＝20∶1);
IR(膜)ν3435，3138，2930，2869，2359，1578，1424，1358，1267，1215，1164，1098，1047，909，832，735cm-1.
實施例4 用參考實施例104→參考實施例163→實施例1→實施例2同樣的方法，以參考實施例48中制得的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.20(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3402，1577，1546，1451，1368，1264，1225，1165，1125，1086，1049，900，626cm-1.
實施例4(a)-4(n)用相應(yīng)的醛(在前述的參考實施例中制備的化合物)代替參考實施例48中制備的化合物，制得下列化合物。
實施例4(a) TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRν3436，1516，1451，1267，1228，1081，735cm-1.
實施例4(b) TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRν3392，1571，1544，1451，1269，1227，1166，1126，1080，1062，924，815，640，626cm-1.
實施例4(c) TLCRf0.12(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3140，2980，2933，1572，1457，1277，1083，994，869，741，635cm-1.
實施例4(d) TLCRf0.27(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν1613，1557，1473，1417，1286，1236，1169，1128，1062，931，778，677cm-1.
實施例4(e) TLCRf0.53(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRν1577，1546，1450，1384，1283，1187，1165，1121，1047，998，826，774，749，637cm-1.
實施例4(f) TLCRf0.40(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRν3333，3150，3092，3030，2980，2932，2813，2737，2610，1563，1541，1453，1367，1278，1209，1154，1079，1056，867，781，756，638，626cm-1.
實施例4(g) TLCRf0.33(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3393，1571，1544，1450，1369，1271，1202，1158，1080，883，857，810，782，748，637cm-1.
實施例4(h) TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRν3436，3119，2958，2867，1637，1575，1543，1443，1369，1259，1156，1114，1053cm-1.
實施例4(i) TLCRf0.28(氯仿∶甲醇＝20∶1);
IR(膜)ν3151，2964，2870，1572，1542，1456，1370，1266，1207，1155，1079，884，854，728cm-1.
實施例4(j) TLCRf0.23(氯仿∶甲醇＝20∶1);
IRν3401，2927，2682，1572，1544，1459，1270，1206，1164，1075，1011，883，763，658cm-1.
實施例4(k) TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3132，1623，1572，1542，1444，1369，1261，1150，1102，1087，1051，860，833，779，758，738，684，632cm-1.
實施例4(l) TLCRf0.12(氯仿∶甲醇＝20∶1);
IR(膜)ν3368，2966，1575，1542，1436，1370，1265，1153，1081，1057，886，735cm-1.
實施例4(m) TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1);
IRν3401，1545，1439，1082，974，699，630cm-1.
實施例4(n) TLCRf0.40(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3235，1574，1541，1462，1427，1402，1370，1250，1208，1148，1083，1047，1026，1005，881，839，739，661，644cm-1.
實施例5 在-78℃，氬氣氛中，將正丁基鋰(1.07ml，1.6M的己烷溶液)加到氯化3-吡啶甲基三苯基鏻(220mg)的四氫呋喃(5ml)溶液中?；旌衔镉?℃攪拌1小時。在0℃下，將參考實施例10制得的化合物(100mg)的四氫呋喃(3ml)溶液加到混合物中。上述混合物在室溫攪拌1小時。向混合物中加入飽和銨鈉水溶液中止反應(yīng)，以乙酸乙酯提取。提取液依次以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘存物經(jīng)硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物(83mg)。
TLCRf0.11(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)。
實施例6
以參考實施例15相同的方法，用實施例5中制得的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(兩次))。
實施例7 用實施例2同樣的方法，以實施例6中制得的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想化合物。
TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1);
IRν3401，2962，2623，1656，1554，1430，1371，1277，1162，1113，1053，898，799，687cm-1.
實施例7(a)-7(l)用實施例5→實施例6→實施例7同樣的方法，使用相應(yīng)的醛(以前參考實施例描述制備的化合物)代替參考實施例10中制得的化合物，得到下列化合物。
實施例7(a) TLCRf0.50(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2);
IRν3431，1423，1366，1280，1256，1169，1088，1016，928，715cm-實施例7(b) TLCRf0.20(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1);
IRν3368，1555，1459，1264，1168，1125，1049，800，681cm-1.
實施例7(c) TLCRf0.42(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1);
IRν3431，1555，1459，1266，1222，1169，686cm-1.
實施例7(d) TLCRf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1);
IRν3421，1554，1459，1264，1169，1088，687cm-1.
實施例7(e) TLCRf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1);
IRν1451，1423，1260，1167，1125，1057，932，717cm-1.
實施例7(f) TLCRf0.36(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1);
IRν3423，2931，2868，2593，2087，1720，1656，1618，1555，1468，1419，1367，1264，1210，1175，1158，1125，1079，953，804，688，630，504cm-1.
實施例7(g) TLCRf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1);
IRν3338，1627，1610，1554，1451，1262，1220，1167，1125，1061，684cm-1.
實施例7(h) TLCRf0.37(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1);
IRν3402，1629，1550，1466，1366，1278，1258，1209，1170，1127，1058，929，798，681cm-1.
實施例7(i) TLCRf0.21(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1);
IRν3408，1614，1557，1452，1380，1327，1266，1223，1170，1157，1115，1071，925，901，783，685cm-1.
實施例7(j) TLCRf0.22(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1);
IRν3240，1631，1611，1557，1451，1382，1262，1226，1170，1117，1063，1045，926，788，684cm-1.
實施例7(k) TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3);
IRν3307，3022，2971，2930，2847，2703，1630，1605，1552，1430，1367，1316，1278，1262，1242，1170，1151，1057，1030，882，798，694，681cm-1.
實施例7(l) TLCRf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1);
IR(膜)ν3339，2964，2869，2089，1636，1558，1458，1422，1368，1260，1207，1153，1071，906，803，730，685cm-1.
參考實施例164 在-78℃，氬氣氛中，將正丁基鋰(1.0ml，1.6M己烷溶液)加到3-溴吡啶(0.18ml)的乙醚(0.5ml)溶液中?；旌衔镉?78℃下攪拌1小時。向混合物中加入?yún)⒖紝嵤├?1中所制得的化合物(180mg)的乙醚(3ml)溶液。混合物熱至-20℃，且攪拌1小時。混合物通過加入水中止，以乙酸乙酯提取。提取液依次以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘存物經(jīng)硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物(238mg)。
TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例8 以參考實施例71相同的方法，使用參考實施例164中制得的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.33(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
實施例9 以實施例2相同的方法，用實施例8中所制的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想化合物。
TLCRf0.33(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1);
IRυ3401，1656，1580，1544，1424，1292，1215，1162，1032，873，640cm-1。
實施例9(a)-9(k)用參考實施例164→實施例8→實施例9同樣的方法，以相應(yīng)的醛(描述于前參考實施例中制備的化合物)代替參考實施例11中所制得的化合物得到下列化合物。
實施例9(a) TLCRf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1);
IRν3408，1578，1426，1293，1264，1227，1167，1090，710cm-1.
實施例9(b) TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1);
IRν3329，3025，2975，2928，1549，1426，1367，1294，1273，1216，1168，1083，977，916，777，700cm-1.
實施例9(c) TLCRf0.33(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1);
IRν1585，1543，1456，1418，1367，1289，1264，1243，1168，1123，1085，1069，826，762，622cm-1.
實施例9(d) TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1);
IRν3305，1594，1551，1473，1394，1169，1126，768cm-1.
實施例9(e) TLCRf0.20(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1);
IR(film)ν3369，2928，1612，1553，1454，1370，1265，1226，1165，1124，1057，924，791cm-1.
實施例9(f) TLCRf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1);
IRν3247，1618，1555，1462，1420，1266，1225，1162，1124，973，789，685cm-1.
實施例9(g) TLCRf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝1∶4);
IRν3368，2696，1629，1550，1451，1366，1297，1266，1227，1206，1155，1023，864，695，630cm-1.
實施例9(h) TLCRf0.37(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1);
IRν3393，1631，1552，1451，1424，1367，1261，1209，1154，1071，859，781，702cm-1.
實施例9(i) TLCRf0.23(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1);
IRν3401，1611，1553，1434，1367，1289，1254，1156，1111，1042，869，785，689cm-1.
實施例9(j) TLCRf0.37(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1);
IRν3436，2965，1638，1552，1459，1370，1261，1154，1068，758，681cm-1.
實施例9(k) TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1);
IRν3436，2970，1638，1537，1466，1439，1367，1280，1255，1216，1151，1105，1049，869，772，716，676，592cm-1.
參考實施例165 以參考實施例163相同的方法，使用參考實施例47中制備的化合物，得到目的化合物。
實施例10 在氬氣氛下，將3-羥基吡啶(33mg)和碳酸鉀(47mg)加到參考實施例165中所制得的化合物(110mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。此混合物在80℃攪拌2小時，加入水中止反應(yīng)，以乙醚提取。提取液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝40∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物(71mg)。
TLCRf0.53(氯仿∶甲醇＝19∶1)。
實施例11
以實施例2相同的方法使用實施例10中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3392，1618，1551，1451，1367，1283，1265，1225，1166，1124，1049，805，676cm-1.
實施例11(a)-11(c)以實施例10→實施例11相同的方法，用相應(yīng)的化合物替代3-羥基吡啶，制得下列化合物。
實施例11(a) TLCRf0.30(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3415，1544，1512，1452，1255，1166，1054，834，621cm-1.
實施例11(b) TLCRf0.24(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3425，1639，1509，1455，1302，1195，1166，1014，821cm-1.
實施例11(c) TLCRf0.30(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3257，1660，1584，1516，1449，1369，1252，1165，1122，778cm-1.
實施例12 以相同于參考實施例45→參考實施例47→參考實施例163→實施例1→實施例2的方法，使用制備于參考實施例43的中的化合物，制得具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1);
IR(膜)ν2928，1510，1451，1369，1247，1227，1166，1124，1077，1055，973，922，819，733cm-1.
實施例13 以相同于參考實施例162→參考實施例163→實施例1→實施例2的方法，使用制備于參考實施例99的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想化合物。
TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRν3327，3044，2965，1577，1544，1454，1368，1278，1234，1206，1085，1044，884，807，741，621cm-1.
實施例13(a)-13(d)以相同于實施例13的方法，用相應(yīng)化合物(其制備于前述的參考實施例中)替代制備于參考實施例99的化合物，得到下列化合物。
實施例13(a) TLCRf0.27(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IR(膜)ν2973，1654，1604，1508，1439，1405，1329，1234，1212，1111，1083，952，906，804，664cm-1.
實施例13(b) TLCRf0.31(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRν3224，3044，2947，1576，1546，1445，1367，1288，1243，1198，1147，1087，1061，889，819，736，619cm-1.
實施例13(c) TLCRf0.30(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRν3255，3131，2941，1577，1463，1363，1291，1186，1063，888，847，786cm-1.
實施例13(d) TLCRf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1);
IRν3400，2945，1578，1544，1439，1290，1084，907，631cm-1.
實施例14 以相同于參考實施例162→參考實施例163→實施例1的方法，使用制備于參考實施例97的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的預(yù)想化合物。
TLCRf0.26(氯仿∶甲醇＝20∶1)。
實施例15
以相同于參考實施例15→實施例2的方法，使用制備于實施例14的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.13(氯仿∶甲醇＝20∶1)。
IRυ3296，2967，1647，1543，1450，1376，1236，1172，1123，670cm-1。
實施例16 以相同于實施例1→參考實施例15→實施例2的方法，使用制備于參考實施例107的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.20(氯仿∶甲醇＝20∶1);
IR(膜)ν2840，2619，2559，1646，1563，1521，1447，1369，1294，1269，1253，1167，1128，1089，980，832，781，747，618，490，458cm-1.
實施例17
以相同于參考實施例163→實施例1→實施例2的方法，用參考實施例111制得的化合物，制得具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1);
IR(膜)ν3369，2972，1577，1427，1368，1289，1269，1213，1157，1137，1068，984，856cm-1.
實施例17(a)-17(f)以相同于實施例17的方法，使用相應(yīng)的醇(制備于前述參考實施例的化合物)替代制備于參考實施例111的化合物，得到下列化合物。
實施例17(a) TLCRf0.17(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3369，3142，2955，1544，1440，1288，1235，1208，1183，1110，1087，928，750，636cm-1.
實施例17(b) TLCRf0.27(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3531，3351，3126，3039，2967，2928，2821，1579，1547，1447，1408，1283，1227，1164，1148，1111，1067，905，636cm-1.
實施例17(c) TLCRf0.60(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3402，1585，1552，1459，1428，1364，1269，1158，1091，1081，869，835，626cm-1.
實施例17(d) TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1);
IRν3273，3118，2946，2863，1573，1548，1429，1367，1312，1270，1239，1154，1084，874，767，637cm-1.
實施例17(e) TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IR(膜)ν3352，3135，3026，2931，2863，2808，2609，1577，1543，1497，1428，1378，1344，1312，1290，1253，1217，1158，1083，1041，906，821，746，699，671，630cm-1.
實施例17(f) TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝20∶1);
IRν3392，3083，2967，1572，1549，1448，1418，1367，1341，1283，1258，1151，1089，1069，1000，986，873，628cm-1.
實施例18 將1N的氫氧化鈉水溶液(0.72ml)加到制備于實施例13(a)的化合物(170mg)的甲醇(1.5ml)溶液中?；旌衔镉?0℃攪拌2小時，濃縮。向殘存物中加入1N鹽酸至pH5，混合物以氯仿提取。提取液依次以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.10(氯仿∶甲醇＝19∶1)。
實施例19 以相同于實施例2的方法，使用實施例18中制得的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的化合物。
TLCRf0.10(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IR(膜)ν2927，1637，1450，1403，1269，1220，1167，1112，952，773，732cm-1.
實施例20 將無水乙酸(0.05ml)加到制備于實施例2(a)化合物(100mg)的吡啶(0.96ml)溶液中。混合物室溫攪拌過夜。將甲苯加到混合物中并且濃縮混合物。向殘存物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯提取混合物。提取液依次以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝19∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物(105mg)。
TLCRf0.40(氯仿∶甲醇＝19∶1)。
實施例21 以相同于實施例2的方法，使用實施例20制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.40(氯仿∶甲醇＝19∶1);
IRν3440，2931，1747，1575，1452，1370，1210，1165，1125，1085，1015，927，626cm-1.
實施例22
以相同于參考實施例163→實施例1的方法，使用參考實施例145制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.29(氯仿∶甲醇＝12∶1)。
實施例23 以相同于實施例2的方法，使用實施例22中制備的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.20(氯仿∶甲醇＝12∶1);
IRυ3400，1639，1544，1420，1292，906cm-1。
實施例24
以相同于實施例22→實施例23的方法，使用制備于參考實施例146的化合物，制得具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.27(氯仿∶甲醇＝20∶1)。
實施例24(a) 以相同于實施例24的方法，使用制備于參考實施例147的化合物代替制備于參考實施例146的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)。
實施例25
以相同于參考實施例15的方法，用制備于實施例24的化合物，制得具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝20∶1);
IRν3401，3114，2961，2867，1577，1544，1518，1430，1369，1262，1240，1213，1150，1107，1082，1064，1030，921，893，831cm-1.
實施例25(a) 以相同于實施例25的方法，用制備于實施例24(a)的化合物替代制備于實施例24的化合物得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝12∶1)。
IRυ3400，2955，1578，1544，1426，1290，903，633cm-。
實施例26 室溫下，將氯化氫(0.25ml，4N的二噁烷溶液)加到制備于實施例22的化合物(170mg)的甲醇溶液中，將混合物攪拌2小時。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液中止反應(yīng)，乙酸乙酯提取。提取液依次以水和飽和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物(137mg)。
TLCRf0.30(氯仿∶甲醇＝12∶1)。
IR(膜)ν3271，2973，1509，1408，1368，1279，1194，1158，1109，1052，998，899，734，663cm-1.
參考實施例166 以相同于參考實施例5→參考實施例6→參考實施例7→參考實施例9→參考實施例10的方法，使用3，5-二甲苯酚，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCARf0.33(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1);
BRf0.22(己烷∶乙酸乙酯10∶1)。
參考實施例167
室溫下，向制備于參考實施例166的化合物(100mg)的乙酸(1ml)溶液中加入硝酸(0.1ml)。反應(yīng)混合物于50℃下攪拌1小時。加入2N的氫氧化鈉水溶液中如后，以乙酸乙酯提取。提取液依次以飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘存物經(jīng)硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物(71mg)。
TLCRf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實施例168 以相同于參考實施例161→參考實施例162→參考實施例163→實施例1的方法，使用參考實施例167中制得的化合物，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝10∶1)。
實施例27 向制備于參考實施例168中的化合物(211mg)的乙醇(3ml)溶液中加入含10%鈀的活性炭(20mg)，混合物于氫氣中室溫攪拌24小時?；旌衔锝?jīng)硅藻土(市售)過濾。濃縮濾液。殘存物經(jīng)硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝50∶1→30∶1)得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物(100mg)。
TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)。
實施例28
以相同于實施例2的方法，用制備于實施例27的化合物，制得具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.28(乙酸乙酯∶乙酸∶水＝3∶1∶1);
IRυ3436，3138，2975，1630，1545，1453，1372，1289，1264，1153，1088，1070，1030，779，624，488cm-1。
實施例29 以相同于參考實施例166→參考實施例167→參考實施例168→實施例27→實施例28的方法，使用3-異丙基-5-甲基苯酚，得到具有下列物理數(shù)據(jù)的目的化合物。
TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝9∶1);
IRν3436，2967，1630，1579，1545，1510，1439，1371，1291，1156，1088，641cm-1.
制劑實施例1將下列組分以常規(guī)方法混合，沖壓成每片含50mg活性組分的100片劑。
·5-羥基-2，2，6-三甲基-4-異丙基-7(2-(1-咪唑基)乙基)-2，3-二氫苯并呋喃鹽酸鹽(實施例2化合物)……5.0g·羧甲基纖維素鈣……0.2g·硬脂酸鎂……0.1g·微晶纖維素……4.7g制劑實施例2將下列組分以常規(guī)方式混合。溶液以常規(guī)方法殺菌消毒，每個安瓿瓶中充入5ml，冷凍干燥得到每支含20mg活性成分的100支安瓿制劑。
·5-羥基-2，2，6-三甲基-4-異丙基-7(2-(1-咪唑基)乙基)-2，3-二氫苯并呋喃鹽酸鹽(實施例2化合物)……5.0g·無水檸檬酸……0.2g·蒸餾水……500ml
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)稠合苯酚衍生物或其無毒鹽，其無毒酸加成鹽或其水合物 其中R1和R2各自獨立代表1)氫原子，2)鹵原子，3)三氟甲基，4)氰基，5)C1-10烷基，6)C1-4烷氧基，7)C3-7環(huán)烷基，8)C7-10苯烷基，9)被C1-4烷氧基取代的C1-10烷基，10)被C3-7環(huán)烷基取代的C1-4烷基，11)被苯硫基取代的C1-6烷基，12)被苯氧基取代的C1-6烷基，13)-COOH，14)-COOR6(其中R6代表C1-6烷基)，15)C2-10鏈烯基或16)當(dāng)R1和R2相互間鄰位連結(jié)時R1和R2合起來代表-CH=CH-CH=CH-；A代表1)C1-8亞烷基，2)C2-8亞烯基，3)C1-6氧亞烷基或4) (其中m代表1-6，應(yīng)理解為B與C1-6氧亞烷基和 中相應(yīng)的氧原子和亞苯基鍵合)；B代表含有一或兩個氮原子的5-7元單雜環(huán)，G代表-OR3A或-NR3BR3C(其中R3A，R3B和R3C各自獨立為氫原子，C1-4烷基，C7-10苯烷基，C2-5脂酰基，苯基羰基，被C7-10苯烷基或C2-4烷氧烷基取代的羰基)；R4和R5各自獨立代表氫原子，C1-8烷基，或C7-10苯烷基或R4和R5與它們連結(jié)的碳原子一同表示C4-7環(huán)烷基；以及n代表1-3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中B代表5-7員含一個氮原子的單雜環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中B代表5-7員含兩個氮原子的單雜環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的化合物，其中A代表C1-8亞烷基或C2-8亞烯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的化合物，其中A代表C1-6氧亞烷基或 基團。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求的任一化合物，其中G基團的R3A代表氫原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5的任一化合物，其中G基團的R3A代表C1-4烷基或C7-10苯烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5的任一化合物，其中G基團中的R3A代表C2-5?；紧驶虮籆7-10苯烷基取代的羰基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5的任一化合物，其中G基團中的R3A代表C2-4烷氧基烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1到5的任一化合物，其中G基團中的R3B和R3C代表氫原子。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至5的任一化合物，其中G基團中的R3B代表氫原子，而G基團中的R3C代表C1-4烷基，C7-10苯烷基，C2-5?；?，苯羰基，被C7-10苯烷基取代的羰基或C2-4烷氧烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至5的任一化合物，其中G基團中的R3B和R3C各自獨立代表C1-4烷基，C7-10苯烷基，C2-5?；?，苯羰基，被C7-10苯烷基取代的羰基或C2-4烷氧烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的下式化合物 其中·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表3-吡啶基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，4-亞丁基，B代表3-吡啶基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表3-吡啶基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表3-吡啶基，n為1;·R1，R2合起來表示-CH＝CH-CH＝CH-基團，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表3-吡啶基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，3-亞丙基，B代表3-吡啶基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表-亞甲基，B代表1-咪唑基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表-亞甲基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R2一同表示-CH＝CH-CH＝CH-，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表1-咪唑基，n為2;或·R1和R3A代表氫原子，R2，R4和R5代表甲基，A代表1，3亞丙基，B代表1-咪唑基，n為1。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的下式化合物 其中·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，4-亞丁基，B代表3-吡啶基，n為2;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表異丙基，R3A代表氫原子，A代表1，4-亞丁基，B代表3-吡啶基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表3-吡啶基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，3-亞丙基，B代表3-吡啶基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，5-亞戊基，B代表3-吡啶基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表3-吡啶基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，4-亞丁基，B代表1-咪唑基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表1-咪唑基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，5-亞戊基，B代表1-咪唑基，n為2;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表異丙基，R3A代表氫原子，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2和R3A代表氫原子，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為2;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表丙基，R3A代表氫原子，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為2;·R1和R3A代表氫原子，R2，R4和R5代表甲基，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表甲氧羰基，R3A代表氫原子，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為2;·R1，R4和R5代表甲基，R2和R3A代表氫原子，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表氰基，R3A代表氫原子，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表羧基，R3A代表氫原子，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為2;或·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表乙?；?，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為2。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的下式化合物 其中·R1，R4和R5代表甲基，R2代表異丙基，R3A代表甲氧甲基，A代表1，2-亞乙基，B代表3-吡啶基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表異丙基，R3A代表甲氧甲基，A代表1，2-亞乙基，B代表3-吡啶基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表異丙基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表3-吡啶基，n為1;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，4-亞丁基，B代表3-吡啶基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表3-吡啶基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，3-亞丙基，B代表3-吡啶基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表3-吡啶基，n為1;·R1代表丙基，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表3-吡啶基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表異丙基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表3-吡啶基，n為1;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表3-吡啶基，n為2;·R1和R2代表異丙基，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表3-吡啶基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表3-吡啶基，n為1;·R1代表異丁基，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表3-吡啶基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表異丁基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表3-吡啶基，n為1;·R1代表丙基，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表3-吡啶基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表丙基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表3-吡啶基，n為1;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表甲氧甲基，A代表氧-1，3-亞丙基，B代表3-吡啶基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表氧-1，3-亞丙基，B代表3-吡啶基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表氧-1，3-亞丙基，B代表2-吡啶基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表氧-1，3-亞丙基，B代表4-吡啶基，n為2;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表異丙基，R3A代表甲氧甲基，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表異丙基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表異丁基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表異丁基，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表異丙基，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表丙基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表乙基，R2代表異丁基，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表丁基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表己基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表戊基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表異戊基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表異己基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1和R2代表異丙基，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表異丙基，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1和R2代表丙基，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表叔-丁基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1和R2代表甲氧基，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表3-(苯硫基)丙基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表丙基，R2代表異丙基，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表甲基，R2代表異丁基，R4和R5與它們所鍵合的碳原子一同代表環(huán)戊基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表異丙基，R2代表丙基，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，4-亞丁基，B代表1-咪唑基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，5-亞戊基，B代表1-咪唑基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表異丁基，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表異丁基，R3A代表氫原子，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表丙基，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表異丙基，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表丙基，R3A代表氫原子，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表異丙基，R3A代表氫原子，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，3-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表1-咪唑基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表異丁基，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表異丁基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表丙基，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表異丙基，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表丙基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表異丙基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表芐基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表3-(亞苯基氧)-1，3-亞丙基(-CH2-CH2-O-C6H4-)，B代表1-咪唑基，n為2;·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，3-亞-1-丙烯基(-CH＝CH-CH2-)，B代表咪唑基，n代表2;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表環(huán)戊基甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表氫原子，R2和R3A代表芐基，R4和R5代表甲基，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為2;·R1和R3A代表氫原子，R2代表芐基，R4和R5代表甲基，A代表1，3-亞丙基，B代表1-咪唑基，n為2;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表2-甲基-2-甲氧丙基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表甲基，R2代表異丁基，R3A和R4代表氫原子，R5代表2，2-二甲基丙基，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表3-苯丙基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表異丙基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為2;·R1和R2代表異丙基，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表亞甲基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表3-(苯硫基)丙基，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表1-乙基丙基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表3-苯基丙基，R2，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表異丙基，R2代表乙基，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表乙基，R2代表異丙基，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表異丙基，R2代表3-甲氧丙基，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表3-甲氧丙基，R2代表異丙基，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表1，1-二甲基-2-甲氧乙基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表1-甲基乙烯基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表異丙基，R2代表甲氧甲基，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表1-甲基-1-甲氧乙基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表2，2-二甲基-丙基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表1-甲基丙基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R4和R5代表甲基，R2代表1-甲基丁基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1和R3A代表氫原子，R2代表異丙基，R4和R5代表甲基，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1甲氧基，R2代表異丙基，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表異丙基，R2代表氯原子，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1代表異丙基，R2代表3-苯基丙基，R4和R5代表甲基，R3A代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;·R1，R3A，R4和R5代表甲基，R2代表異丙基，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;或·R1和R4代表甲基，R2代表異丙基，R3A代表氫原子，R5代表2-苯基乙基，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的下式化合物 ·R1，R2，R4和R5代表甲基，R3B和R3C代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1;或·R1，R4和R5代表甲基，R2代表異丙基，R3B和R3C代表氫原子，A代表1，2-亞乙基，B代表1-咪唑基，n為1。
17.一種藥物組合物，包含有效量作為活性成分的權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)稠合苯酚衍生物或其無毒鹽，其無毒酸加成鹽或其水合物以及與它們所結(jié)合的藥學(xué)上可接受的載體或包衣。
18.式(Ⅰ)化合物或其無毒鹽或其無毒酸加成鹽或其水合物用以制備用于預(yù)防和/或治療血栓形成，動脈硬化，心臟局部缺血或腦局部缺血，支氣管哮喘，腎炎，風(fēng)濕病，關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，牛皮癬，潰瘍性結(jié)腸炎，毛癬菌病，心肌梗塞形成，過敏病的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)稠合苯酚衍生物及其無毒鹽，它們的無毒酸加成鹽和其水合物其中R上述化合物用作藥物。
文檔編號C07D521/00GK1110969SQ94117330
公開日1995年11月1日 申請日期1994年8月24日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月24日
發(fā)明者S·道田, F·南云, M·土田 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社