專利名稱：引起程序性細(xì)胞死亡的金剛烷基衍生物及其作為抗癌藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有特定的金剛烷基或金剛烷基衍生物的與類視色素有關(guān)的化合物的發(fā)現(xiàn)，這些化合物能引起癌細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡(apoptosis)，因此可用于治療癌癥，包括晚期癌癥。另外，本發(fā)明也涉及含金剛烷基或金剛烷基衍生物的與類視色素有關(guān)的新化合物及它們?cè)谥委熀?或預(yù)防癌癥、角質(zhì)化病、皮膚病及其它療法中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
固態(tài)腫瘤是世界范圍內(nèi)因癌癥致死的主要原因。常規(guī)的治療癌癥的方法包括手術(shù)治療，使用化學(xué)治療藥物，以及近來(lái)的基于免疫的治療，后一療法通常包括服用可以結(jié)合到一個(gè)治療成分(例如一種放射性核素)上的抗體或抗體片段，但是至今為止，這些治療只取得有限的成功。
手術(shù)治療一般只是當(dāng)癌癥在早期階段就被查出時(shí)，即，在癌變波及主要器官和手術(shù)變得不可行之前，才會(huì)成功。目前可采用的化學(xué)治療的應(yīng)用也有限，因?yàn)樗鼈儗?duì)大多數(shù)類型的細(xì)胞無(wú)選擇性地殺傷和/或具有毒性。另外，很多腫瘤細(xì)胞最終變得對(duì)化學(xué)治療藥物具有抗性，從而使固體腫瘤及其它腫瘤的治療不再可行。例如，用順鉑治療的人常形成抗順鉑的腫瘤?；诿庖叩闹委熞灿性S多問(wèn)題，包括抗體難以靶向于預(yù)定部位(例如固體腫瘤)和由于現(xiàn)今大多數(shù)治療用的抗體均得自鼠而造成的宿主對(duì)所服用抗體的免疫反應(yīng)。
類視色素在防止癌癥方面的應(yīng)用也已有報(bào)道。與大多數(shù)常規(guī)的化學(xué)治療劑不同，類視色素是通過(guò)特殊的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，將細(xì)胞核內(nèi)一定的受體活化而起作用。這些受體，RAR和RXR，與特定的DNA序列、視黃酸效應(yīng)元件(或RARE)相結(jié)合。此外，類視色素與其它的轉(zhuǎn)錄因子，特別是激活蛋白-1(AP-1)相互作用。
某些合成的類視色素的選擇性作用據(jù)信是基于這些分子將特異的DNA序列和/或蛋白質(zhì)中的亞類RAR和/或RXR選擇性激活的能力。因?yàn)檫@種特異性，不是所有的類視色素都具有相同的活性。確實(shí)，已合成了上千種不同的類視色素以確定具有最佳治療活性的類視色素。
至今為止，已發(fā)現(xiàn)大多數(shù)類視色素能抑制腫瘤的發(fā)展或某些癌細(xì)胞的增殖，但不直接消滅癌細(xì)胞。因此，類視色素被認(rèn)為主要用于防止癌而不是直接治療。
一類特殊的類視色素或與類視色素有關(guān)的化合物包括金剛烷基類視色素衍生物。這些化合物是含有金剛烷基或金剛烷基衍生物的芳香雜環(huán)類視色素。與例如視黃酸(全反式、9-順或13-順)及其合成的類似物和衍生物等通常的類視色素不同，金剛烷基類視色素衍生物在體內(nèi)和體外均顯示出增強(qiáng)的對(duì)抗特定腫瘤細(xì)胞的活性。
類視色素已知還可用于治療角質(zhì)化病和其它皮膚病。例如，視黃酸、維生素D或其類似物在局部治療各種皮膚病及在美容品領(lǐng)域中的應(yīng)用是眾所周知的。
然而，盡管已報(bào)道了大量的類視色素，但是，本領(lǐng)域仍然十分需要確定性能增強(qiáng)的、特別是治療活性增強(qiáng)的類視色素或與類視色素有關(guān)的化合物。
發(fā)明概述及目的本發(fā)明的目的之一是確定性能增強(qiáng)的、特別是抗癌活性增強(qiáng)的特定的類視色素或類視色素相關(guān)化合物。
本發(fā)明的更具體的目的是確定特定種類的含金剛烷基或金剛烷基衍生物的類視色素相關(guān)化合物，它們具有抗癌活性，優(yōu)選以引發(fā)癌細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡的能力為特征。
本發(fā)明的更加具體的目的是使用下式的金剛烷基類視色素相關(guān)化合物治療癌癥

條件是此化合物不是一種RAR-γ受體特異性激動(dòng)劑配體(定義見(jiàn)下文)，其中W獨(dú)立地是-CH2-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-，X是選自以下式(ⅰ)-(ⅲ)的基團(tuán)

其中Y是基團(tuán)-CO-V-,-CH=CH-,-CH3C=CH-,-CH=CCH3-，或

-CHOH-CH2-O-，或

V是氧原子(-O-)、氮雜基(-NH-)、基團(tuán)-CH=CH-或-C≡C-；Z是基團(tuán)-CH-且Z′是氧原子，或者Z是氮原子且Z′是氮雜基團(tuán)(-NH-)；R1是氫原子、鹵素或低級(jí)烷基；R1′是氫原子、鹵素或低級(jí)烷基；R2是羥基，鹵素，被一個(gè)或多個(gè)羥基或酰基取代或未取代的烷基，被一個(gè)或多個(gè)羥基、烷氧基或氨基羰基取代或未取代的和/或插入或未插入一個(gè)或多個(gè)氧原子的烷氧基、?；?、氨基羰基或鹵素；R3是氫原子、鹵素、羥基、烷基或烷氧基；R2和R3可以一起形成一個(gè)基團(tuán)-O-CH2-O-；R4是氫原子、烷基、烷氧基或鹵素；R5是基團(tuán)-CO-R10、被一個(gè)或多個(gè)羥基取代或未取代的烷基，或鹵素；
R6是氫原子、鹵原子、烷氧基或羥基；R7是氫原子或鹵素；R8是氫原子、鹵原子或烷基；R9是氫原子、羥基或鹵原子；R10是羥基、烷氧基、式-Nr′r″基團(tuán)，其中r′和r″代表氫原子、取代或未取代的氨基烷基、一或多羥基烷基、取代或未取代的芳基或氨基酸基或糖基，或者合起來(lái)形成一個(gè)雜環(huán)；或通式(Ⅲ)化合物

其中R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6和W同式(Ⅰ)化合物的定義；或通式(Ⅳ)化合物

其中R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和W同式(Ⅰ)化合物的定義。對(duì)于式(Ⅳ)化合物，R6優(yōu)選不是氫。
本發(fā)明的另一目的是提供具有理想的藥理和/或美容性質(zhì)的含金剛烷基和金剛烷基衍生物的一類新的類視色素。
本發(fā)明的更具體的目的是提供下式具有理想的藥理和/或美容性質(zhì)的含金剛烷基和金剛烷基衍生物的新的類視色素及其可藥用鹽，它們的旋光和/或幾何異構(gòu)體

其中W獨(dú)立地為-CH2-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-，X為選自以下化學(xué)式(ⅰ)-(ⅲ)的基團(tuán)

Y是基團(tuán)-CO-V-,-CH=CH-,-CH3=CH-,-CH=CCH3-，或

-CHOH-CH2-O-，或

V是氧原子(-O-)、氮雜基(-NH-)、基團(tuán)-CH=CH-或-C≡C-；Z是基團(tuán)-CH-且Z′是氧原子，或者Z是氮原子(N)且Z′是氮雜基(-NH-)；R1是氫原子、鹵素或低級(jí)烷基；
R1′是氫原子、鹵素或低級(jí)烷基；R2是羥基，鹵原子，被一個(gè)或多個(gè)羥基或酰基取代或未取代的烷基，被一個(gè)或多個(gè)羥基、烷氧基或氨基羰基取代或未取代的和/或插入或未插入一個(gè)或多個(gè)氧原子的烷氧基、酰基、氨基羰基或鹵素；R3是氫原子、鹵素、羥基、烷基或烷氧基；R2和R3可以合起來(lái)形成基團(tuán)-O-CH2-O-；R4是氫原子、烷基、烷氧基或鹵素；R5是基團(tuán)-CO-R10、被一個(gè)或多個(gè)羥基取代或未取代的烷基，或鹵素；R6是氫原子、鹵原子或烷氧基，或是羥基；R7是氫原子或鹵素；R8是氫原子、鹵原子或烷基；R9是氫原子、羥基或鹵原子；R10是羥基、烷氧基、式-Nr′r″基團(tuán)，其中r′和r″代表氫原子、取代或未取代的氨基烷基、一或多羥基烷基、取代或未取代的芳基，或氨基酸基或糖基，或者r′和r″合起來(lái)形成一個(gè)雜環(huán)；條件是，、R2、R3和R4中至少兩個(gè)不能是氫，另外，R2和R3不能合起來(lái)形成-O-CH2-O-，或者是通式(Ⅰ)化合物；

其中V、W、R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、Y、Z′、Z的定義同上，條件是，至少一個(gè)W是-O-、-S-、-SO-或-SO2-，而且/或者、R1和R1′中至少一個(gè)是鹵素或低級(jí)烷基，更優(yōu)選至少一個(gè)W是-O-，和/或R1是低級(jí)烷基，及/或R1′是低級(jí)烷基；
或者是通式(Ⅰ)化合物；其中V、W、R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y、Z和Z′的定義同上，條件是，R5是-CO-R10、R10是式-Nr′r″基團(tuán)，其中r′和r″中的一個(gè)是氫，另一個(gè)是取代或未取代的氨基烷基、或者r′與r″一起形成一個(gè)雜環(huán)，優(yōu)選形成哌嗪基或其同系物；其中優(yōu)選X具有化學(xué)式(ⅱ)，且/或R8優(yōu)選為氫和/或R9優(yōu)選為氫。
或者是式(Ⅲ)化合物；

其中R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6和W的定義與對(duì)式(Ⅰ)化合物的定義相同。
本發(fā)明的另一目的是提供含有這種新的類視色素化合物的治療用和/或美容用的組合物。
本發(fā)明的又一目的是提供治療/預(yù)防/美容方法，該方法包括使用本發(fā)明的含金剛烷基或金剛烷基衍生物的新化合物。此方法包括類視色素化合物的已知應(yīng)用，特別是用于治療/預(yù)防與分化和/或增生有關(guān)的涉及角質(zhì)層分離的疾病和其它涉及皮膚的疾病。
附圖簡(jiǎn)述

圖1比較了所選擇的本發(fā)明金剛烷基類視色素和全反式視黃酸對(duì)抗人癌細(xì)胞系的活性。
圖2比較了所選擇的本發(fā)明金剛烷基類視色素和全反式視黃酸對(duì)抗人類非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系的活性。
圖3比較了所選擇的本發(fā)明金剛烷基類視色素和全反式視黃酸對(duì)抗人前列腺腺癌、人類轉(zhuǎn)移的前列腺腺癌和人前列腺癌細(xì)胞系的活性。
圖4比較了所選擇的本發(fā)明金剛烷基類視色素和全反式視黃酸對(duì)抗人肝癌細(xì)胞系的活性。
圖5顯示了6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸在人胰腺癌BxP-3動(dòng)物模型中的作用。
發(fā)明詳述為此，本發(fā)明人相當(dāng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，特定的金剛烷基類視色素衍生物會(huì)引發(fā)癌細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡。這是很出乎意料的，因?yàn)榕c大多數(shù)常規(guī)的化學(xué)治療藥劑不同，類視色素及大多數(shù)已知的金剛烷基類視色素通過(guò)特殊的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道，將細(xì)胞核內(nèi)一定的受體活化而起作用。通過(guò)比較，現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)，所公開(kāi)的這些特定的金剛烷基類視色素衍生物引發(fā)癌細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡，從而可以用來(lái)消滅癌細(xì)胞。因此，這些類視色素可用于直接治療癌癥，包括晚期癌癥。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及使用下式(Ⅰ)的金剛烷基類視色素衍生物來(lái)誘發(fā)程序性細(xì)胞死亡

其中W獨(dú)立地是-CH2-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-，X是選自以下式(ⅰ)-(ⅲ)的基團(tuán)


其中Y是基團(tuán)-CO-V-,-CH=CH-,-CH3C=CH-,-CH=CCH3-，或

-CHOH-CH2-O-，或

V是氧原子(-O-)、氮雜基(-NH-)、基團(tuán)-CH=CH-或-C≡C-；Z是基團(tuán)-CH-,Z′是氧原子，或者Z是氮原子(N),Z′是氮雜基團(tuán)(-NH-)；R1是氫原子、鹵原子或低級(jí)烷基；R1′是氫原子、鹵原子或低級(jí)烷基；R2是羥基，鹵原子，被一個(gè)或多個(gè)羥基或?；〈蛭慈〈耐榛?，被一個(gè)或多個(gè)羥基、烷氧基或氨基羰基取代或未取代的和/或插入或未插入一個(gè)或多個(gè)氧原子的烷氧基、?；?、氨基羰基或鹵素；R3是氫原子、鹵原子、羥基、烷基或烷氧基；R2和R3可以合起來(lái)形成基團(tuán)-O-CH2-O-；R4是氫原子、鹵原子、烷基或烷氧基；R5是基團(tuán)-CO-R10或烷基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代或未取代；R6是氫原子、鹵原子(優(yōu)選氟)、烷氧基或羥基；R7是氫原子或鹵原子，優(yōu)選氟原子；R8是氫原子、鹵原子或烷基；R9是氫原子、鹵原子或羥基；R10是羥基、烷氧基、式-Nr′r″基團(tuán)，其中r′和r″代表氫原子、取代或未取代的氨基烷基、一或多羥基烷基、取代或未取代的芳基、或者氨基酸基或糖基，或者，r′和r″合起來(lái)形成一個(gè)雜環(huán)；本發(fā)明還涉及它們的可藥用鹽，或它們的旋光及/或幾何異構(gòu)體，條件是，這些化合物不包括RAR-γ受體特異性激動(dòng)劑配體。
在所述的應(yīng)用中，所謂RAR-γ受體特異性激動(dòng)劑配體是指，該配體對(duì)于RAR-α型受體的解離常數(shù)比對(duì)于RAR-γ型受體的解離常數(shù)至少大10倍，且這些受體還引發(fā)F9細(xì)胞的分化。
全反式視黃酸及其某些類似物已知均能誘發(fā)在RAR受體激動(dòng)劑存在下培養(yǎng)的胚胎畸胎癌F9細(xì)胞的分化。另外，已知在這種分化的同時(shí)會(huì)分泌出血纖蛋白溶酶原活化劑，而它是這些細(xì)胞對(duì)類視色素的生物響應(yīng)的指示劑(見(jiàn)皮膚藥理學(xué)(Skin Pharmacol.)3:256-267(1994))。
測(cè)定這些解離常數(shù)的方法在本領(lǐng)域是已知的。例如，在以下文獻(xiàn)中公開(kāi)了合適的方法，這些文獻(xiàn)均在本文中引用作為參考“對(duì)于核視黃酸受體亞型有選擇性的合成配體”(Selective Synthetic Ligands forNeuclear Retinoic Acid Receptors Subtypes)，見(jiàn)類視色素，研究與臨床研究進(jìn)展(Retinoids,Progress in Research and ClinicalApplications)，第19章(p.261-267),Marcel Dekker Inc.,MariaA.Livrea和Lester Packer編；“合成的類視色素受體選擇性與生物活性”(“Synthetic Retinoids:Receptor Selectivity andBiological Activity”，參見(jiàn)皮膚藥理學(xué)(Pharmacol Skin),Basal,Karger,1993,5:117-127；“對(duì)于人類核視黃酸受體的選擇性合成配體”，見(jiàn)皮膚藥理學(xué)(Pharmacol.Skin),5,57-65(1992)；“對(duì)于人類核視黃酸受體-γ具有選擇性的合成類視色素的鑒定”，見(jiàn)生物化學(xué)與生物物理研究快報(bào)，186,No.2,1992年7月，977-983頁(yè)；和“選擇性的高親合性RAR-α或RAR-β視黃酸受體配體”，見(jiàn)分子藥理學(xué)(Molecular Pharmacology),40,556-562。也參見(jiàn)WO 97/13505，該專利公開(kāi)了鑒定RAR-γ激動(dòng)劑配體的方法。
更優(yōu)選的是，誘發(fā)程序性細(xì)胞死亡的式(Ⅰ)衍生物具有以下化學(xué)式(Ⅱ)

其中W、X、R1、R1′、R2、R3和R4的定義如上，且這些化合物不包括RAR-γ受體特異性激動(dòng)劑配體。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，W基團(tuán)中至少兩個(gè)是-CH2-。更為優(yōu)選的是，所有的W基均為-CH2-。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1和R1′中至少一個(gè)是氫原子。更為優(yōu)選的是，R1和R1′都是氫原子。
根據(jù)本發(fā)明，低級(jí)烷基是指有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，尤其是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基和己基。
烷基是指有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，尤其是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、己基、2-乙基己基、辛基、十二烷基、十六烷基和十八烷基。
?；侵赣?-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的含CO基基團(tuán)，例如乙酰基或苯甲?；?。
烷氧基是指有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的含烷氧基基團(tuán)。
糖基是指特別是由葡萄糖、半乳糖或甘露糖或者由葡糖醛酸衍生形成的基團(tuán)。
一羥基烷基是指有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，尤其是羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、4-羥丁基、5-羥戊基或6-羥己基。
多羥基烷基是指有3-6個(gè)碳原子和2-5個(gè)羥基的基團(tuán)，尤其是2,3-二羥基丙基、2,3,4-三羥基丁基或2,3,4,5-四羥基戊基或者季戊四醇基。
芳基是指被至少一個(gè)鹵原子、羥基或硝基官能基取代或未取代的苯基。
取代或未取代的氨基烷基是指被氨基取代的烷基基團(tuán)，該氨基還可被至少一個(gè)烷基取代，例如氨基乙基、甲基氨基乙基或二甲基氨基乙基。
氨基酸基團(tuán)是指由任何氨基酸，例如賴氨酸、甘氨酸或天冬氨酸，衍生形成的基團(tuán)。
雜環(huán)優(yōu)選指哌啶子基、嗎啉代、吡咯烷基、哌嗪基或它們的同系物，在第4位上被C1-C6烷基或如上定義的一或多羥基烷基取代或未取代。
在以下專利和專利申請(qǐng)中已公開(kāi)了具有以上通式的一些化合物，這些專利和專利申請(qǐng)?jiān)诒疚闹幸米鳛閰⒖糢.S.4,740,519；U.S.4,920,140；U.S.5,059,621；U.S.5,260,295；U.S.5,428,052；U.S.4,717,720；U.S.4,940,696；U.S.5,183,889；U.S.5,212,303；U.S.Re 34440；U.S.4,927,928；U.S.5,200,550；U.S.5,332,856；U.S.5,468,897；U.S.Patent No.5,547,983；1992；U.S.5,476,860；U.S.5,015,758；U.S.5,183,889；FR 9105394；1995年12月1日提交的法國(guó)專利申請(qǐng)9514260；和1995年12月1日提交的法國(guó)專利申請(qǐng)9514261。
另外，本發(fā)明提供了具有下列通式的特定種類的金剛烷基類視色素衍生物或其可藥用鹽，或旋光和/或幾何異構(gòu)體，它們能誘發(fā)程序性細(xì)胞死亡和/或還具有其它理想的藥理特性

其中R1′、R1、R2、R3、R4、X和W的定義同前，條件是，R2、R3和R4中至少兩個(gè)不是氫；另一條件是，R2和R3不能合起來(lái)形成-O-CH2-O-；或者是下列的通式(Ⅰ)化合物

其中W、X、R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y、V的定義同前，不同之處在于條件是，至少一個(gè)W是-O-、-S-、-SO-或-SO2-，且/或R1與R1′中至少一個(gè)是鹵素或低級(jí)烷基，優(yōu)選至少一個(gè)W是-O-和/或R1是低級(jí)烷基，且/或R1′是低級(jí)烷基，和/或還優(yōu)選其中X包括式(ⅱ)，且/或R8優(yōu)選是氫，和/或R9是氫和/或R5是-CO-R10；或者下列的通式(Ⅰ)化合物

其中W、X、R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y、V的定義同前，但是條件改為，R5是-CO-R10、且R10是式-Nr′r″基團(tuán)，其中r′和r″的至少一個(gè)是氫，而另一個(gè)是取代或未取代的氨基烷基、或者r′與r″合在一起形成一個(gè)雜環(huán)，優(yōu)選是哌嗪基或其同系物，優(yōu)選其中的X包括式(ⅱ)，和/或更優(yōu)選R8是氫和/或R9是氫。另外，優(yōu)選這樣的式(Ⅰ)化合物，其中R2是一個(gè)烷氧基或羥基，和/或R3是氫和/或R4是氫和/或R2與R3合在一起形成-O-CH2-O-；或是式(Ⅲ)化合物

其中R1′、R1、R2、R3、R4、R5和R6及W的定義同上；更具體的一小類式(Ⅰ)化合物包括以下的式(Ⅱ)化合物

其中R1′、R1、R2、R3、X和W的定義同上，且R2、R3和R4中至少兩個(gè)不是氫，而且其中R2和R3不能合在一起形成-O-CH2-O-；或者是式(Ⅱ)化合物，其中R5是-C-O-R10、R10是式-Nr′r″基團(tuán)，其中r′和r″之一是氫，另一個(gè)是取代或未取代的氨基烷基、或者r′與r″合在一起形成一個(gè)雜環(huán)，優(yōu)選哌嗪基或其同系物；且優(yōu)選其中R8是氫和/或R9是氫；或是式(Ⅱ)化合物，其中至少一個(gè)W是-O-、-S-、-SO-或-SO2-和/或R1和R1′中至少一個(gè)是鹵素或低級(jí)烷基，其中X優(yōu)選具有化學(xué)式(ⅱ)，更優(yōu)選R8是氫和/或R9優(yōu)選為氫和/或R5是-CO-R10。
同樣優(yōu)選的是這樣的式(Ⅱ)化合物，其中R2是烷氧基或羥基，和/或R3是氫，和/或R4是氫，和/或R2與R3合在一起形成-O-CH2-O-；更具體的一小類式(Ⅱ)的與類視色素有關(guān)的新化合物包括具有以下通式的與金剛烷基類視色素有關(guān)的化合物。

其中R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和W的定義同前，條件是，R2、R3和R4中至少兩個(gè)不是氫，另一條件是，R2和R3不能合在一起形成-O-CH2-O-。
優(yōu)選的式(Ⅴ)化合物包括與類視色素有關(guān)的化合物，其中R5是羥基羰基，優(yōu)選-CO-R10、和/或這樣的化合物，其中R2是羥基、烷氧基，和/或R8是氫，和/或R9是氫，和/或R3是羥基或烷氧基，和/或R4是氫或烷基。
其它優(yōu)選的式(Ⅴ)化合物包括其中至少一個(gè)W是-O-、-S-、-SO-或-SO2-和/或R1與R1′中至少一個(gè)是鹵素或低級(jí)烷基的化合物。
本發(fā)明的新的類視色素衍生物可以用已知用于合成類視色素的方法合成，例如在本文中引用的專利和專利申請(qǐng)中公開(kāi)的方法。另外，合成式(Ⅴ)類視色素的具體方法說(shuō)明如下。
方案Ⅰ根據(jù)合成方案Ⅰ，將鹵代苯衍生物(1)(見(jiàn)下文的方案Ⅰ示意圖)與萘基鹵或三氟甲磺酸2-萘酯(2)偶合以形成(3)，例如，在無(wú)水四氫呋喃中用丁基鋰在-78℃下處理(1)，隨后用氯化鋅處理，接著與(2)在二氯雙(二苯膦基)乙烷合鎳存在下反應(yīng)。隨后，使由氧雜金剛烷基、金剛烷基、硫雜金剛烷基或有關(guān)的式(4)分子衍生形成的叔酯或鹵化物與(3)在0.1-1.3摩爾當(dāng)量的合適酸(例如在X3是乙酰氧基或甲磺酰氧基時(shí)用硫酸或三氟甲磺酸)存在下于混合溶劑中，優(yōu)選在含環(huán)己烷和庚烷、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的任何一種的混合溶劑中，在25-90℃的溫度下反應(yīng)。
按照上述方法得到的酯中R5是酯基，可以根據(jù)已知方法將該酯轉(zhuǎn)化成R5基為目標(biāo)含義的各種類似物。例如，這類酯包括皂化的酸，它們可以轉(zhuǎn)化成?；然?，后者又容易轉(zhuǎn)化成酰胺?；蛘呤牵擋０房梢酝ㄟ^(guò)胺與如上所述得到的酯直接反應(yīng)得到。另外，用適當(dāng)?shù)倪€原劑(如氫化鋁鋰)將酯、醛或酰胺還原，可進(jìn)一步得到相應(yīng)的醇和胺。
所述的合成方法在以下條件下特別優(yōu)選R2是烷氧基或羥基，R5、R8和R9不是強(qiáng)供電子基團(tuán)如烷氧基、羥基或烷氨基，且除R1′、R1和W之外的所有其它官能基均與丁基鋰相容或可以在與丁基鋰相容的被保護(hù)形式下使用。
方案Ⅰ

方案Ⅱ在方案Ⅱ中列出了合成式(Ⅴ)的新的金剛烷基類視色素的第二種方法(方案Ⅱ)。此方法包括使由氧雜金剛烷基、金剛烷基、硫雜金剛烷基或有關(guān)的式(3)分子衍生形成的叔酯或鹵化物與式(1)的鹵代苯衍生物在0.1-1.3摩爾當(dāng)量合適酸(如果X3是乙酰氧基、羥基或甲磺酰氧基時(shí)，用硫酸或三氟甲磺酸)存在下于含有環(huán)己烷和庚烷、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷之一的混合溶劑中在25-90℃的溫度下反應(yīng)。所得到的加成物(6)隨后偶合到2-萘基鹵或三氟甲磺酸2-萘基酯(2)上以形成(5)，例如在無(wú)水四氫呋喃中用丁基鋰在-78℃下處理(6)，再用氯化鋅處理，隨后在二氯雙(二苯膦基)乙烷合鎳存在下用(2)處理。
根據(jù)上述方法得到的酯中R5是酯基，該酯可以用已知方法轉(zhuǎn)化成通式(Ⅴ)中定義的R5基團(tuán)的各種類似物。例如，這些酯包括皂化的酸，可以轉(zhuǎn)化成?；龋笳哂挚扇菀椎剞D(zhuǎn)化成酰胺?；蛘呤牵@些酰胺可以通過(guò)胺與事先得到的酯直接反應(yīng)而得到。用合適的還原劑(例如氫化鋁鋰)還原酯、醛或酰胺，可進(jìn)一步生成相應(yīng)的醇和胺。
如果R5、R8和/或R9是強(qiáng)供電子基團(tuán)如烷氧基、羥基或烷氨基，且所有官能基均能與丁基鋰相容或者可以以能與丁基鋰相容的被保護(hù)形式使用，此合成方案是優(yōu)選方案。
方案Ⅱ

以上確定的能誘發(fā)程序性細(xì)胞死亡的本發(fā)明金剛烷基類視色素衍生物可以用于治療很多不同的癌癥。本發(fā)明類視色素衍生物可治療的癌癥的具體實(shí)例包括例如膀胱癌、腦癌、頭頸癌、腎癌、肺癌(如小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌)、骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤/成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌、肝癌、黑素瘤、結(jié)腸癌、宮頸癌、乳腺癌和白血病。另外，因?yàn)樗鼈兙哂姓T發(fā)程序性細(xì)胞死亡的活性，故本發(fā)明金剛烷基類視色素衍生物特別適合治療固態(tài)腫瘤和大多數(shù)常規(guī)癌癥療法不能治療的晚期癌癥。
在治療癌癥時(shí)，本發(fā)明的金剛烷基或金剛烷基衍生物化合物可以用藥學(xué)上可接受的任何方式給藥，例如，全身性、經(jīng)腸道、非胃腸道或局部給藥。有效的治療劑量應(yīng)含有足以誘發(fā)癌細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡的劑量。此劑量將隨各種因素變化，包括例如所治療的患者狀況、具體的化合物、單獨(dú)使用或是與其它療法結(jié)合使用等。一般來(lái)說(shuō)，有效劑量將從每kg體重0.01mg至100mg變化，更優(yōu)選的是每kg體重1-50mg，通常每天給藥1-3次。
如上所述，本發(fā)明的金剛烷基類視色素衍生物能誘發(fā)程序性細(xì)胞死亡，它可用于治療很多不同類型的癌癥。下面列出已證明顯示出這種活性的具體的本發(fā)明金剛烷基類視色素化合物。也已確定所示的這些化合物具有治療那些具體類型癌癥的活性。
活性化合物名單化合物名稱 有治療作用的癌癥類型1．6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]腦、宮頸、頭頸、白血病、-2-萘甲酸 淋巴、前列腺、皮膚2．2-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]腦、結(jié)腸、白血病、肺、淋-5-苯并咪唑羧酸巴、骨髓瘤、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚、肝3．6-[3-(1-金剛烷基)-4-羥甲基苯基]膀胱、腦、乳腺、宮頸、結(jié)-2-萘甲酸 腸、頭頸、白血病、腎、肺、骨髓瘤、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚、肝4．6-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基-5-甲氧腦、乳腺、腎、肺、白血病、苯基]-2-萘甲酸 淋巴、骨髓瘤、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚、肝5．6-[3-(1-金剛烷基)-4-乙酰氧基甲 頭頸、白血病、肺、淋巴、骨基苯基]-2-萘甲酸 髓瘤、胰腺、皮膚6．6-[3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧 腦、乳腺、頭頸、腎、白血病、基苯基]-2-萘甲酸 肺、淋巴、骨髓瘤、卵巢、前列腺、皮膚、肝7．N-{6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基 腦、乳腺、頭頸、骨髓瘤、前苯基]-2-萘甲酰}哌嗪列腺、皮膚8．4-{3-氧代-3-[3-(1-金剛烷基)-4- 腦、乳腺、白血病、肺、淋巴、甲氧基苯基]-1-丙炔基}苯甲酸皮膚、肝9．4-[N-(3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基 頭頸、腎、卵巢、皮膚苯甲酰)酰氨基]2-甲氧基苯甲酸10．2-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯 白血病、淋巴、骨髓瘤基]-5-甲基苯并咪唑11．6-[3-(1-金剛烷基)-4-(1,2-二羥 腦、乳腺、白血病、胰腺、皮基乙基苯基]-2-萘甲酸 膚12．6-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基-6-甲 頭頸、白血病、胰腺基苯基]-2-萘甲酸13．6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基-6- 腦、頭頸、白血病、胰腺甲基苯基]-2-萘甲酸14．6-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]膀胱、腎、皮膚-2-羥甲基萘15．4-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基芐 乳腺、白血病、前列腺基氧基]苯甲酸16．2-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯 腦、乳腺、前列腺基]-5-苯并呋喃甲酸17．6-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]白血病-2-萘甲酸甲酯18．1-甲基-4-羥基-6-[3-(1-金剛烷 淋巴、肝基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯19．N-{4-[N-(3-(1-金剛烷基)-4-甲 腎、骨髓瘤、前列腺、皮膚氧基苯甲酰)酰氨基]苯甲?；鶀-N-嗎啉20．4-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯 淋巴、皮膚甲酰氧基]-2-氟苯甲酸21．3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯甲 白血病酸的4-羥基羰基-2-氟苯基酯22．6-[3-(1-金剛烷基)-4-乙基苯 乳腺、白血病、骨髓瘤基]-2-萘甲酸23．6-[3-(1-金剛烷基)-4-(3-羥基 乳腺、白血病、淋巴丙氧基)苯基]-2-萘甲酸24．6-[3-(1-金剛烷基)-4-氨基羰白血病、淋巴基苯基]-2-萘甲酸25．N-(4-羧基苯基)-3-(1-金剛烷淋巴基)-3-氧代丙酰胺26．2-羥基-4-{2-[3-(1-金剛烷 淋巴基)-4-甲氧基苯基]-2-羥基乙氧基}苯甲酸27．(S)-6-[3-(1-金剛烷基)-4- 白血病(2S,3-二羥基丙氧基)苯基]-2-萘甲酸28．(E)-4-{3-氧代-3-[3-甲氧基-白血病4-(1-金剛烷基)苯基]丙-1-烯基}苯甲酸29．(E)4-{3-氧代-3-[4-(2-甲氧 腦、白血病、肺、淋巴、前列乙氧基甲氧基)-3-(1-金剛烷 腺基)苯基]丙-1-烯基}苯甲酸30．(E)4-{2-[4-(6-氨基羰基戊 淋巴、骨髓瘤氧基)-3-(1-金剛烷基)苯基]乙烯基}苯甲酸31．3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基- 白血病N-(4-羧基苯基)苯甲脒32．6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧 白血病、淋巴基苯基]-2-萘甲酸的4″-紅霉素A酯33．3-(1-金剛烷基)-4-(2,3-二白血病、皮膚羥基丙氧基)苯甲酸的4-羧基苯酯34．6-[3-(1-金剛烷基)-4-(2,3- 白血病、皮膚二羥基丙氧基)苯基]-2-萘甲酸35．N-4-羧基苯基-3-(1-金剛烷白血病、淋巴、骨髓瘤基)-4-(甲氧羰基)苯甲酰胺36．6-[3-(1-金剛烷基)-4,5-二腦、頭頸、白血病、淋巴、骨髓羥基苯基]-2-萘甲酸 瘤、胰腺37．6-[3-(3-甲基-1-金剛烷基)- 腎、白血病、肺、淋巴、皮膚4,5-亞甲二氧基苯基]-2-萘甲酸38．6-[3-(2-氧雜-1-金剛烷基)- 白血病、皮膚4,5-亞甲二氧基苯基]-2-萘甲酸39．6-[3-(2-氧雜-1-金剛烷基)- 腎、淋巴、皮膚、肝4-甲氧苯基]-2-萘甲酸40．6-[3-(2-氧雜-3-甲基-1-金膀胱、乳腺、腎、白血病、肺、淋剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-巴、卵巢、前列腺、皮膚萘甲酸41．6-[3-(3-甲基-1-金剛烷基)- 皮膚4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸42．6-[3-(3,5-二甲基-1-金剛皮膚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸43．6-[3-(3,5-二甲基-1-金剛前列腺、乳腺、成神經(jīng)細(xì)胞瘤烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基]-2-萘甲酸44．N-{6-[3-(1-金剛烷基)-4-膀胱、腎、表皮、白血病、肺、成甲氧基苯基]-2-萘甲?；鶀神經(jīng)細(xì)胞瘤、肝癌、宮頸、皮膚高哌嗪45．N-(2-氨基乙基)-{6-[3-(1- 膀胱、腎、前列腺、白血病、乳腺、金剛烷基)-4-甲氧基苯基]肺、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、肝癌、胰腺、-2-萘甲酰胺} 宮頸、皮膚46．N-{6-[3-(1-金剛烷基)-4,5- 前列腺、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、肝癌亞甲二氧基]-2-萘甲酰基}哌嗪47．N-{6-[3-(1-金剛烷基)-4,5- 膀胱、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、宮頸、皮膚亞甲二氧基]-2-萘甲?；鶀高哌嗪48．N-(2-氨基乙基)-{6-[3-(1- 乳腺、肝癌、皮膚金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基]-2-萘甲酰胺}49．6-[3-(3-甲基-1-金剛烷基) 乳腺、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、白血病-4-羥基苯基]-2-萘甲酸由以上可以看出，本發(fā)明的金剛烷基類視色素對(duì)許多不同類型的癌癥顯示出廣范圍的治療活性。
另外，本發(fā)明還涉及以上確定的這些特定的新類型金剛烷基類視色素化合物在其它治療和美容方面的應(yīng)用。
根據(jù)所用的基團(tuán)的本質(zhì)，本發(fā)明的含金剛烷基或金剛烷基衍生物的類視色素化合物將會(huì)在小鼠內(nèi)胚胎畸胎癌細(xì)胞(F9)分化試驗(yàn)(癌研究(Cancer Research),43,p.5268(1983)和/或在小鼠內(nèi)TPA誘發(fā)后鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的抑制作用試驗(yàn)(癌研究，38,p.793-801(1978)中顯示出激動(dòng)劑活性，或者相反地，在小鼠內(nèi)胚胎畸胎癌細(xì)胞(F9)的分化試驗(yàn)(皮膚藥理學(xué)(Skin Pharmacol.)3,256-267(1990))中和/或在人角質(zhì)形成細(xì)胞的體外分化試驗(yàn)中(分析生物化學(xué)(Anal.Biochem.),192,232-236(1991))，相對(duì)于一個(gè)或多個(gè)生物標(biāo)志物的表達(dá)中顯示出拮抗劑活性。
根據(jù)這些性質(zhì)，本發(fā)明的這種新的含金剛烷基或金剛烷基衍生物的類視色素化合物很適合以下的治療領(lǐng)域。
(1)用于治療與分化和增生有關(guān)的涉及角質(zhì)化的皮膚病，特別是用于治療尋常痤瘡、粉刺痤瘡或多態(tài)痤瘡、紅斑痤瘡、結(jié)囊性痤瘡、聚合性痤瘡、老年性痤瘡和繼發(fā)性痤瘡，例如日光、藥物或職業(yè)性痤瘡；(2)治療其它類型的角質(zhì)化病，特別是鱗癬、鱗癬狀病癥、毛囊角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑狀病癥，或者皮膚苔鮮病或粘膜(口)苔鮮?。?3)用于治療與顯示發(fā)炎和/或代謝變應(yīng)性成分的角質(zhì)化病有關(guān)的其它皮膚病，特別是，所有形式的牛皮癬，無(wú)論是皮膚、粘膜或是指甲牛皮癬，甚至牛皮癬性風(fēng)濕病，或者是皮膚特異反應(yīng)，例如濕疹，或者呼吸特異反應(yīng)或齒齦肥大；這些化合物還可用于不顯示角化癥狀的某些炎癥；(4)用于治療所有的真皮或表皮增生，不管是良性的或惡性的，是否起源于病毒，例如尋常疣、扁平疣和表皮發(fā)育不良疣、充分發(fā)展的口部多發(fā)性乳頭狀瘤，以及可以被紫外輻射誘發(fā)的增生，特別是在基底細(xì)胞上皮癌和棘細(xì)胞上皮癌的情形；(5)用于治療其它的皮膚病，例如大皰性皮膚病和膠原??；(6)用于治療某些眼科疾病，特別是角膜??；(7)用于修復(fù)或控制皮膚的老化，不管是光誘發(fā)的或是隨時(shí)間的老化，或者用于減輕光化角化病和色素沉著，或與時(shí)間或光化老化有關(guān)的任何病狀；(8)用于防止和治療由局部或全身皮質(zhì)類固醇誘發(fā)的表皮和/或真皮萎縮的特征，或任何其它形式的皮膚萎縮；(9)用于防止和治療愈合障礙，或者預(yù)防或修復(fù)過(guò)度緊張的痕跡；(10)用于控制皮脂功能失調(diào)，例如痤瘡的脂溢過(guò)強(qiáng)或普通的脂溢癥；(11)用于防止癌癥或癌癥前期癥狀；(12)用于治療炎癥，例如關(guān)節(jié)炎；(13)用于在皮膚或一般水平上治療起源于病毒的任何癥狀；(14)用于預(yù)防或治療脫發(fā)；(15)用于治療包括免疫成分的皮膚病和一般病癥；(16)用于治療心血管系統(tǒng)的疾病，例如動(dòng)脈硬化和心肌梗塞；(17)用于治療和防止骨質(zhì)疏松。
對(duì)于上述治療或藥學(xué)應(yīng)用，本發(fā)明新的化合物與顯示類視色素類活性的其它化合物，維生素D或其衍生物，皮質(zhì)類固醇，控制自由基的化合物，α-羥基或α-酮基酸或其衍生物，或者與離子通道阻滯劑一起結(jié)合使用是有益的。
“維生素D或其衍生物”是指例如維生素D2或D3衍生物，特別是1,25-二羥基維生素D3。“控制自由基的化合物”是指例如α-生育酚、超氧化物歧化酶、泛醇或某些金屬螯合劑。
“α-羥基或α-酮基酸或其衍生物”是指例如乳酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、羥基乙酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸或抗壞血酸，及它們的鹽、酰胺或酯。
“離子通道阻滯劑”是指例如長(zhǎng)壓定(2,4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物)及其衍生物。
因此，本發(fā)明的特色還在于醫(yī)用組合物，該組合物含有至少一種以上確定的新的金剛烷基類視色素化合物，一種它的手性或幾何異構(gòu)體，或一種它的可藥用鹽或其它衍生物。
本發(fā)明的藥用/治療組合物尤其是打算用于治療上述的病癥的，該組合物含有一種可藥用的賦形劑、載體或稀釋劑，它們與對(duì)給定的組合物所選擇的服藥方式或制度相適合，還含有至少一種本發(fā)明的新的金剛烷基化合物或其手性或幾何異構(gòu)體，或它們的可藥用的鹽。
本發(fā)明化合物可以用任何合適的給藥方式用藥，例如全身、經(jīng)腸道、非胃腸道、局部或經(jīng)眼給藥。
對(duì)于經(jīng)腸道給藥，此醫(yī)用/藥物組合物可以是片劑、硬明膠膠囊、糖衣藥丸、糖漿、懸浮液、溶液、酏劑、粉劑、顆粒劑、乳劑或者可以受控釋放的聚合物或脂質(zhì)微球、納米球或泡囊等形式。對(duì)于非腸道給藥，組合物可以是用于灌注或注射的溶液或懸浮液形式。
在以上確定的治療中，本發(fā)明新類視色素化合物的有效劑量可以用熟知的方法來(lái)確定，一般地，本發(fā)明化合物的日劑量約為每kg體重0.01-100mg，每天給藥1-3次。
對(duì)于局部用藥，以本發(fā)明的新化合物為基礎(chǔ)的藥物組合物更具體地是用于治療皮膚和粘膜，于是其形式可以是軟膏、霜?jiǎng)⑷閯?、油膏、粉劑、浸漬藥墊、溶液、凝膠、噴霧劑、洗劑或懸浮液。它們也可制成可以控釋的聚合物或脂質(zhì)泡囊、納米球或微球或者聚合物貼劑和水凝膠。這些用于局部給藥的組合物可以根據(jù)具體的臨床指征制成無(wú)水形式或水基形式。
對(duì)于眼部給藥，它們主要是洗眼劑。
用于局部或眼部給藥的這些組合物含有至少一種本發(fā)明的新的金剛烷基類視色素，或其旋光或幾何異構(gòu)體，或者它們的鹽，其濃度按相對(duì)于組合物的總重量計(jì)，優(yōu)選為0.001-5％。
如上所述，本發(fā)明的新的金剛烷基化合物還可用于美容領(lǐng)域，特別是用于身體和頭發(fā)護(hù)理/衛(wèi)生、尤其是用于處理會(huì)產(chǎn)生痤瘡的皮膚，頭發(fā)再生和防止脫發(fā)，防治皮膚或頭發(fā)外觀油膩，保護(hù)不受陽(yáng)光的有害影響或治療生理性干燥皮膚，以及用于防止和/或控制光誘發(fā)的或慢性的老化。
對(duì)于美容用途，本發(fā)明的新化合物還可有利地與顯示出類視色素型活性的其它化合物、維生素D或其衍生物、皮質(zhì)類固醇、控制自由基的化合物、α-羥基或α-酮基酸或其衍生物，或者與離子通道阻滯劑組合使用，所有這些各式各樣的活性劑均同以上的定義。
因此，本發(fā)明的特征還在于美容組合物，該組合物含有一種美容上可接受的適合局部使用的賦形劑、載體或稀釋劑，至少一種以上確定的新的金剛烷基類視色素化合物或其手性或幾何異構(gòu)體或它們的鹽等。這類美容組合物可方便地采取霜?jiǎng)?、乳劑、洗劑、軟膏、凝膠、聚合物或脂質(zhì)泡囊或納米球或微球、肥皂或洗發(fā)劑的形式。
在本發(fā)明的美容組合物中類視色素化合物的濃度，按相對(duì)于組合物的總重量計(jì)，宜為0.001-3％。
此外，本發(fā)明的醫(yī)用和美容用組合物還可含有惰性的或藥效活性的或美容活性的添加劑或添加劑的組合物，特別是潤(rùn)濕劑；去色素劑，如氫醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；潤(rùn)膚劑；水化劑或增濕劑，如甘油、PEG400、硫雜嗎啉酮及其衍生物或尿素；抗皮脂溢或抗痤瘡劑，如S-羧甲基半胱氨酸、S-芐基半胱胺、它們的鹽或衍生物，或苯甲酰過(guò)氧化物；抗生素，如紅霉素及其酯，新霉素，氯潔霉素及其酯，或四環(huán)素；抗真菌劑，例如酮哌噁咪唑或4,5-聚亞甲基-3-異噻唑烷酮；促進(jìn)頭發(fā)再生劑，例如長(zhǎng)壓定(2,4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物)及其衍生物、二氮嗪(7-氯-3-甲基-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物)和苯妥英(5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮)；非類固醇消炎藥；類胡蘿卜素、尤其是β-胡蘿卜素；抗牛皮癬藥物，如蒽林及其衍生物；最后還有二十碳-5,8,11,14-四炔酸和二十碳-5,8,11-三炔酸及它們的酯和酰胺。
本發(fā)明組合物還可以含有香味增強(qiáng)劑，防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸的酯，穩(wěn)定劑，濕度調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑，乳化劑，UV-A和UV-B屏蔽劑，以及抗氧化劑如α-生育酚、丁基化的羥基苯甲醚或丁基化的羥基甲苯。
為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)，給出了以下的具體實(shí)施例。應(yīng)該清楚，它們只是用于示例說(shuō)明，而決不是限制。
實(shí)施例以下實(shí)施例涉及具體的金剛烷基類視色素有關(guān)化合物的合成。所有的起始物均從Aldrich Chemical Company得到，只有6-(4-甲氧基苯基)萘甲酸的甲酯(按美國(guó)專利5,015,758合成)和3-甲基-2-氧雜-1-金剛烷醇(根據(jù)Stetter化學(xué)報(bào)告(ChemischeBerichte),99,1435(1966)合成)例外。
實(shí)施例12-氧雜-1-金剛烷醇的合成將386.6mg(2.54mmol)雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷-3,7-二酮溶在5mL甲醇中，在0℃下用硼氫化鈉(100mg,2.64mmol)處理2小時(shí)。該溶液在25℃下用5mL碳酸氫鈉飽和水溶液處理1小時(shí)，用3×10mL氯仿萃取。合并的氯仿萃取液用硫酸鈉干燥，減壓脫除溶劑，用柱層析法純化(硅膠，洗脫劑=50％己烷，50％乙酸乙酯)，得到343mg(88％)所要的產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3,500Mhz):d 1.563(d,2H),1.70-1.76(m,1H),1.788(d,2H,J=11.1Hz), 1.839(d,2H,J=13.1Hz),1.925(d,2H,J=13.0Hz),2.310(s,2H),2.690(s,1H),4.283(s,1H).
實(shí)施例2乙酸3-甲基-1-金剛烷基酯的合成將121mg(0.728mmol)3-甲基-1-金剛烷醇溶在0.2mL正庚烷和0.2mL環(huán)己烷中。加入0.2mL(2.25mmol)乙酸酐和2μl(0.036mmol)濃硫酸的混合物，在環(huán)境溫度下攪拌該混合物20.5小時(shí)。將該溶液溶在10e乙醚中，用10mL水萃取。水層用10mL乙醚萃取。將醚層合并，用2×mL水萃取后用40mL碳酸氫鈉水溶液(10g/e)萃取，用硫酸鎂干燥，減壓脫除溶劑。產(chǎn)物為無(wú)色油狀物，Rf=0.55(硅膠，洗脫劑己烷75％，乙酸乙酯25％)。
實(shí)施例3乙酸3,5-二甲基-1-金剛烷基酯的合成2.486g(10.2mmol)3,5-二甲基-1-溴代金剛烷與2.034g(20.7mmol)乙酸鉀在10mL乙酸中廻流16小時(shí)。將溶液倒在100g冰上，令其融化，用3×10mL乙醚萃取。合并的醚萃取液依次用碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，得到1.521g(67％)所要的產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物。TLC:Rf=0.68(硅膠板，洗脫劑己烷90％，乙酸乙酯10％)。1HNMR(CDCl3,500Mhz):0.858(s,6H),1.115(d,2H,J=12.4Hz),1.177(d,2H,J=12.4Hz),1.260(d,2H,J=12.3Hz),1.267(d,2H,J=12.3Hz),1.714(d,2H,J=11.6Hz),1.766(d,2H,J=11.6Hz),1.939(s,2H),1.976(s,3H),2.191(m,1H).
實(shí)施例4甲磺酸2-氧雜-1-金剛烷基酯的合成將340mg(2.21mmol)2-氧雜-1-金剛烷醇(見(jiàn)實(shí)施例1)和20mg(0.163mmol)4-二甲基氨基吡啶于-40℃和氬氣下溶在5mL無(wú)水吡啶中。在-40℃下加入565mg(3.25mmol)甲磺酸酐在8mL無(wú)水吡啶中的懸浮液。將剩余的甲磺酸酐固體加到反應(yīng)瓶中?；旌衔镌?℃下攪拌，于18小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂?5℃。減壓除去溶劑后，殘余物溶在20mL二氯甲烷中，用10mL水洗滌，干燥后得512mg(100％)所要的產(chǎn)物。Rf=0.50(50％乙酸乙酯/己烷)。
1HNMR(CDCl3,500Mhz):d 1.594(d,2H,J=13.0Hz),1.76-1.86(m,2H),2.010(d,4H,J=12.5Hz),2.330(d,2H,J=11.9Hz),2.380(s,2H),3148(s,3H),4.439(s,1H).
實(shí)施例5甲磺酸3-甲基-2-氧雜-1-金剛烷基酯的合成將230mg(1.37mmol)3-甲基-2-氧雜-1-金剛烷醇、20mg(0.163mmol)4-二甲基氨基吡啶和350mg(2.0mmol)甲磺酸酐的混合物在-40℃和氬氣下用10mL無(wú)水吡啶處理。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，在13小時(shí)內(nèi)逐漸溫?zé)嶂?5℃。減壓除去溶劑，殘余物溶在20mL二氯甲烷中。用10mL水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓脫除溶劑，得到341mg粗產(chǎn)物(純度約95％)。TLC:Rf=0.75(硅膠∶50％己烷，50％乙酸乙酯)。
實(shí)施例66-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2-萘甲酸甲酯的合成在250mL裝有廻流冷凝器的三口燒瓶中加入鎂屑(1.48g,61mmol)。使用加熱槍將燒瓶在真空下抽空。引入氬氣和無(wú)水四氫呋喃(100mL)。加入5-溴-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(6.0mL,10.0g,49.8mmol)，將混合物在80℃油浴中加熱。幾分鐘后反應(yīng)開(kāi)始，將混合物廻流3小時(shí)。將此格利雅溶液的一部分(50mL,24.9mmol)加到無(wú)水氯化鋅(3.46g,24.9mmol)的無(wú)水四氫呋喃(40mL)溶液中，所形成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。將此有機(jī)鋅溶液轉(zhuǎn)移到裝有1,-雙(二苯膦酰基)乙烷，二氯合鎳(Ⅱ)(400mg)、6-溴-2-萘甲酸甲酯(5.23g,19.9mmol)和無(wú)水THF(40mL)的燒瓶中。在室溫下攪拌此反應(yīng)溶液18小時(shí)。加入150mL水，用乙酸乙酯(200mL)萃取。在用無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮并重結(jié)晶(庚烷和二氯甲烷)，得到所要的產(chǎn)物(3.25g,53％)，熔點(diǎn)147-149℃。
實(shí)施例76-〔3-(3,5-二甲基-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸甲酯的合成將121mg(0.54mmol)實(shí)施例3中得到的酯和147.5mg(0.505mmol)6-(4-甲氧基苯基)萘甲酸甲酯溶在0.4mL環(huán)己烷和1mL 1.2-二氯乙烷的混合物中。在激烈攪拌下加入濃硫酸(15μl,0.27mmol)。攪拌下將混合物在75℃加熱5小時(shí)，并在25℃下攪拌28天。減壓除去溶劑，該物質(zhì)用柱層析法在硅膠上純化，用甲苯作為洗脫劑，得到157mg(68％)所要的產(chǎn)物。熔點(diǎn)143-147℃。
實(shí)施例86-〔3-(3-甲基-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸甲酯的合成將36.4mg(0.175mmol)實(shí)施例2中得到的酯和51mg(0.175mmol)6-(4-甲氧基苯基)萘甲酸甲酯溶在0.14mL環(huán)己烷和0.35mL 1,2-二氯乙烷的混合物中。在激烈攪拌下加入濃硫酸(5μl,0.09mmol)。混合物在90℃下攪拌14小時(shí)，在25℃下攪拌24小時(shí)。減壓除去溶劑，殘余物在硅膠上用柱層析法純化，用甲苯作洗脫劑，得到15.8mg(20.5％)所要的產(chǎn)物。熔點(diǎn)146-147℃。
實(shí)施例96-〔3-(2-氧雜-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸甲酯的合成將142mg(0.61mole)甲磺酸2-氧雜-1-金剛烷基酯(得自實(shí)施例4)和137.5mg(0.47mmol)6-(4-甲氧基苯基)萘甲酸甲酯溶在2mL二氯甲烷和0.2mL環(huán)己烷中。加入80μl(0.9mmol)濃三氟甲磺酸。將此混合物攪拌90小時(shí)，溶在25mL二氯甲烷中，過(guò)濾，吸附在2g硅膠上。該化合物在硅膠上用柱層析法純化，用甲苯作為洗脫劑，得到32.3mg(16％)所要的產(chǎn)物。TLC:Rf=0.12(硅膠板，洗脫劑=甲苯)。
1HNMR (CDCl3,500MHz) :
1.709(d,2H J=12.3Hz)1.817(d,2H J=12.3Hz)1.92652(d,1H J=12.7Hz)1.996(d,1H J=12.5Hz)2.099(d,2H J=12.2Hz)2.217(s,2H)2.706(d,2H J=12.7Hz)3.886(s,3H)3.986(s,3H)4.379(s,1H)6.988(d,1H,J=8.4Hz)7.577(dd,1H,J1=8.4Hz, J2=2.2Hz)7.849(d,1H,J=7.8Hz)7.919(d,1H,J=8.7Hz)7.971(d,1H,J=8.7Hz)8.054(dd,1H,J1=11.1Hz, J2=1.6Hz)8.076(s,1H)8.079(s,1H)8.600(s,1H)實(shí)施例106-〔3-(2-氧雜-3-甲基-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸甲酯的合成將76.2mg(0.26mmol)6-(4-甲氧基苯基)萘甲酸甲酯和61.3mg(0.25mmol)實(shí)施例5中得到的甲磺酸酯懸浮在0.85mL 1.2-二氯乙烷和80μl環(huán)己烷的混合物中。加入30μl濃三氟甲磺酸(0.339mmol)，懸浮液在25℃下攪拌5天。產(chǎn)物用制備型TLC在硅膠板上純化，用甲苯作為洗脫劑，得到4.5mg(4％)所要的產(chǎn)物。TLC:Rf=0.38(硅膠板，洗脫劑=甲苯)。1HNMR(DMSO-d6, 500Mhz) 1.763(s,4H),2.074(s,3H),2.140(s,5H),2.539(s,3H),3.872(s,3H),3.924(s,3H),7,128(d,1H,J=3.5Hz),7.584(d,1H,J=1.8Hz),7.664(dd,1H,J1=1.7Hz),J2=8.7Hz),7.914(dd,1H,J1=1.5Hz,J2=7.3Hz),7.988(d,1H,J=9.1Hz),8.108(d,1H,J=9.1Hz),8.185(d,1H,J=3.6Hz),3.238(s,1H),8.637(s,1H).MS454(M+).
實(shí)施例116-〔3-(3,5-二甲基-1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸甲酯的合成向6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2-萘甲酸甲酯(見(jiàn)實(shí)施例6,70mg,0.23mmol)、乙酸3,5-二甲基-1-金剛烷基酯(見(jiàn)實(shí)施例3,63.4mg,0.285mmol)在二氯乙烷(1.2mL)中的混合物里加入兩滴環(huán)己烷后，加入三氟甲磺酸(0.030mL,0.34mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4天。制備型TLC純化(10％乙酸乙酯/己烷)得到所要的產(chǎn)物(44mg,40％)。Rf:0.24(10％乙酸乙酯/己烷)。1HNMR(CDCl3,500Mhz) 0.899(s,6H),1.233(s,2H),1.395(d,2H,J=13.3Hz),1.463(d,2H,J=12.2Hz),1.681(d,2H,J=12.2Hz),1.741(d,2H,J=12.1Hz),1.929(d,2H,J=1.4Hz),2.18-2.20(m,1H),3.990(s,3H),6.012(s,2H),7.078(d,1H,J=1.7Hz),7.099(s,1H),7.743(dd,1H,J1=1.7Hz, J2=3.5Hz),7.919(d,1H,J=8.7Hz),7.974(s,1H),7.983(d,1H,J=9.2Hz),8.072(d,1H,J=7.8Hz),8.610(s,1H).MS468(M+)實(shí)施例126-〔3-(3-甲基-1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸甲酯的合成向6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2-萘甲酸甲酯(見(jiàn)實(shí)施例6,48.9mg,0.16mmol)、乙酸3-甲基-1-金剛烷基酯(見(jiàn)實(shí)施例2,40.2mg,0.193mmol)在二氯乙烷(1.2mL)中的混合物里加入2滴環(huán)己烷，隨后加入三氟甲磺酸(0.020mL,0.227mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4天。制備型TLC純化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到所要的產(chǎn)物(35mg,48％)。Rf=0.27(10％乙酸乙酯/己烷)。1HNMR(CDCl3,500Mhz),0.87(s.3H),1.520(s,4H),1.661(d,1H,J=12.5Hz),1.737(d,1H,J=12.4Hz),1.787(s,2H),1.984(d,2H,J=11.7Hz),2.049(d,2H,J=12.1Hz),2.154(s,2H),3.990(s,3H),6.012(s,2H),7.084(s,1H),7.105(s,1H),7.745(d,1H,J=8.3Hz),7.914(d,1H,J=8.6Hz),7.974(s,1H),7.982(d,1H,J=8.4Hz),8.071(d,1H,J=3.6Hz),8.610(s,1H). MS454(M+)
實(shí)施例136-〔3-〔(2-氧雜-1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸甲酯的合成向6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2-萘甲酸甲酯(見(jiàn)實(shí)施例6,22.6mg,0.074mmol)、甲磺酸2-氧雜-1-金剛烷基酯(見(jiàn)實(shí)施例4,50mg,0.22mmol)在二氯乙烷(1.2mL)中的混合物里加入2滴環(huán)己烷，隨后加入三氟甲磺酸(0.020mL,0.227mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。制備型TLC純化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到所要的產(chǎn)物(5mg,15％)。Rf=0.15(硅膠，10％乙酸乙酯，90％己烷)。MS:443(M+H+)。
實(shí)施例146-〔3-(3-甲基-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸的合成將10mg(0.0226mmol)實(shí)施例8的酯溶在0.5mL的正丁醇中并用0.1mL 1M的氫氧化鉀/正丁醇(0.1mmolKOH)處理。將溶液在105℃下加熱110分鐘，冷卻到25℃。反應(yīng)混合物用2.5mL水和0.5mL乙酸處理，減壓除掉揮發(fā)物。用水洗去乙酸鉀，真空干燥，得到6.6mg(68.5％)所要的產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6,500Mhz) 0.873(s,3H),1.203(s,2H), 1.363(d,2H,J=11.9Hz), 1.434(d,2H,J=11.3Hz),1.723(d,2H,J=12.0Hz),1.783(d,2H,J=11.9Hz),1.968(s,2H),2.154(s,2H),3.862(s,3H),7.124(d,1H,J=3.7Hz),7.566(d,1H,J=2.2Hz),7.653(dd,1H,J1=1.8Hz,J2=8.0Hz),7.88(d,1H,J1=1.4Hz,J2=8.7Hz),7.987(dd,1H,J1=1.5Hz,J2=8.8Hz),8.078(d,1H,J=8.6Hz),8.162(d,1H,1=8.6Hz),8.199(s,1H),8.599(s,1H).
實(shí)施例156-〔3-(3,5-二甲基-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸的合成將實(shí)施例7中的酯按實(shí)施例14中所述方法水解，得到35％的所要的產(chǎn)物。熔點(diǎn)258-263℃。
實(shí)施例166-〔3-(2-氧雜-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸的合成將實(shí)施例9中的酯按實(shí)施例14中所述方法水解，得到70％所要的產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6,500MHz),1.632(s,2H),1.696(s,2H,J=11.8Hz),1.910(s,2H),1.969(d,2H,J=11.6Hz),2.167(s,2H),2.686(s,2H),3.856(s,3H),4.330(s,1H),7.130(d,1H,J=8.6Hz),7.678(dd,1H,J1=7.3Hz,J2=2.0Hz),7.827(d,1H,J=8.7Hz),7.975(d,1H,J=2.4Hz),7.984(s,1H),8.0686(d,1H,J=8.5Hz),8.138(d,1H,J=8.7Hz),8.147(s,1H),8.562(s,1H).
實(shí)施例176-〔3-(2-氧雜-3-甲基-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸的合成實(shí)施例10中的酯按實(shí)施例14中所述方法水解，得到所要的產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6,500MHz),1.763(s,4H),2.073(s,3H),2.141(s,5H),2.539(s,3H),3.871(s,3H),7.126(d,1H,J=7.6Hz),7.580(d,1H,J=1.8Hz),7.659(dd,1H,J1=8.1Hz,J2=1.7Hz),7.895(d,1H,J=9.3Hz),7.974(dd,1H,J1=8.8,J2=1.4),8.077(d,1H,J=8.7Hz),3.156(d,1H,J=8.6Hz),8.223(s,1H),8.587(s,1H).
實(shí)施例186-〔3-(3,5-二甲基-1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸的合成實(shí)施例11中的酯按實(shí)施例14中所述方法水解，得到78％所要的產(chǎn)物。Rf:0.23(50％乙酸乙酯/己烷)。1HNMR(DMSO-d6,500Mhz),0.875(s,6H),1.208(s,2H),1.368(d,2H,J=11.5Hz),1.432(d,2H,J=12.0Hz),1.674(d,2H,J=12.0Hz),1.717(d,2H,J=12.0Hz),1.905(s,2H),2.16-2.18(m,1H),6.063(s,2H),7.143(s,1H),7.284(s,1H),7.843(d,1H,J=8.5Hz),7.990(d,1H,J=9.0Hz),8.024(d,1H,J=9.0Hz),8.120(d,1H,J=8.5Hz),8.186(s,1H),8.561(s,1H).MS454(M+).
實(shí)施例196-〔3-(3-甲基-1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸的合成實(shí)施例12中的酯按實(shí)施例14中所述方法水解，得到59％所要的產(chǎn)物。Rf:0.22(50％乙酸乙酯/己烷)。1HNMR(DMSO-d6,500Mhz):0.861(s,3H),1.485(s,4H),1.622(d,1H,J=12.4Hz),1.692(d,1H,J=12.3Hz),1.766(s.2H),1.962(d,2H,J=11.5Hz),2.009(d,2H,J=12.3Hz),2.117(s,2H),6.065(s,2H),7.156(s,1H),7.297(s,1H),7.877(d,1H,J=8.3Hz),7.981(d,1H,J=8.2Hz),8.060(d,1H,J=8.6Hz),8.147(d,1H,J=3.6Hz),8.221(s,1H),8.601(s,1H).MS:440(M+).
實(shí)施例206-〔3-〔(2-氧雜-1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸的合成實(shí)施例13中的酯按實(shí)施例14中所述方法水解，得到65％所要的產(chǎn)物。Rf:0.16(50％乙酸乙酯/己烷)。
實(shí)施例216-〔3-(3-甲基-1-金剛烷基)-4-羥基苯基〕-2-萘甲酸甲酯的制備在氬氣和0℃下，向?qū)嵤├?中所得到的酯(129mg,0.29mmol)在無(wú)水二氯甲烷(5mL)中的溶液里緩慢加入2M三溴化硼溶液(2.1mL,2.1mmol)。在0℃下攪拌該溶液90分鐘，然后加入甲醇(20mL)。16小時(shí)后，將反應(yīng)溶液倒入硫酸氫鈉(0.48g)和碳酸鉀(0.8g)的水溶液中。混合物用乙醚(2×100mL)萃取。醚層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用硅膠進(jìn)行柱層析，得到所要的產(chǎn)物(83mg,65.6％)。1NMR(CDCL3500MHz)；0.891(s,3H),1.528(s,4H),1.665(d,1H,J=12.4),1.754(d,1H,J=12.0),1.892(s,2H),2.087(d,2H,J=11.2Hz),2.155(d,2H,J=11.1Hz),2.167(s,2H),3.99(s,3H),6.780(d,1H,J=8.2),7.430(dd,1H,J=2.0,8.2),7.585(d,1H,J=2.0),7.774(dd,1H,J=1.4,8.4),7.918(d,1H,J=8.6),7.988(d,1H,J=8.2),7.996(s,1H),8,069(dd,1H,J=1.6,8.4),8.612(s,1H).
實(shí)施例226-〔3-(3-甲基-1-金剛烷基)-4-羥基苯基〕-2-萘甲酸的制備實(shí)施例24中的酯(75mg,0.172mmol)在0.25M KOH/正丁醇(10mL)中的溶液于氬氣下廻流4小時(shí)。加入略過(guò)量的乙酸，用二氯甲烷萃取整個(gè)溶液。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用硅膠進(jìn)行柱層析(1∶15的甲醇/二氯甲烷)，得到幾乎定量產(chǎn)率的所要產(chǎn)物。1NMR(DMSO-d6,500MHz):.843(s,3H),1.464(s,4H),1.6109(d,Ⅲ),1.668(d,1H),1.844(s,2H),2.06(m,6H),6.91(d,1H,T=8.0Hz),7.49(dd,1H,J=2.5,10.4),7.85(dd,1H,J=1.5,8.8),7.96(dd,1H,J=0.6-7.6),8.05(d,1H,J=8.7),8.124(d,1H,J=8.7),8.147(s,1H),8.571(s,1H).
實(shí)施例23N-(2-氨基乙基)-{6-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酰胺}的制備在氬氣下向6-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸(3g,7.27mmol)在無(wú)水甲苯(20mL)中的懸浮液里加入亞硫酰氯(0.6mL,8.22mmol)和二甲基甲酰胺(0.04mL)。將反應(yīng)混合物在100℃下加熱10分鐘，再加入0.04mL二甲基甲酰胺。30分鐘后，加入更多的亞硫酰氯(0.1mL,1.37mmol)，將反應(yīng)混合物在110℃加熱60分鐘。減壓除掉溶劑和多余的亞硫酰氯。所形成的固體與100mL無(wú)水二氯甲烷一起在氬氣下攪拌。在0℃和氬氣下將其加入到乙二胺(5.25mL,70mmol)與無(wú)水二氯甲烷的混合物中，同時(shí)快速攪拌。在快速攪拌下于1小時(shí)內(nèi)將此溶液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。將反應(yīng)混合物于攪拌下小心地倒入350mL 1N HCl水溶液中，減壓除去二氯甲烷。形成的沉淀(產(chǎn)物的鹽酸鹽)用1N鹽酸、水、四氫呋喃和二氯甲烷洗滌，鹽酸鹽的產(chǎn)率2.76g,77％。為得到的游離堿，將其用碳酸氫鈉水溶液中和，將產(chǎn)物萃取到四氫呋喃中，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，除去溶劑。MS:455(M+H+)。
實(shí)施例24N-{6-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酰}高哌嗪的制備此酰胺由6-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸和高哌嗪用與實(shí)施例24中相似的步驟來(lái)制備。MS:495(M+H+)。
實(shí)施例25N-{6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基〕-2-萘甲酰}哌嗪的制備此酰胺由6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基〕-2-萘甲酸和哌嗪用與實(shí)施例24中相似的步驟來(lái)制備。MS:495(M+H+)。
實(shí)施例26N-{6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基〕-2-萘甲酰}高哌嗪此酰胺由6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基〕-2-萘甲酸和高哌嗪用與實(shí)施例24中相似的步驟來(lái)制備。MS:509(M+H+)。
實(shí)施例27N-(2-氨基乙基)-{6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酰胺}此酰胺由6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基〕-2-萘甲酸和乙二胺用與實(shí)施例24中相似的步驟來(lái)制備。MS:469(M+H+)。
實(shí)施例28N-(2-二甲基氨基乙基)-{6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酰胺}此酰胺由6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基〕-2-萘甲酸和2-二甲基氨基乙基胺用與實(shí)施例24中相似的步驟來(lái)制備。MS:495(M-H-)。
實(shí)施例29用基于細(xì)胞的高流通量篩選試驗(yàn)將本發(fā)明各種金剛烷基類視色素化合物的抗癌活性與全反式視黃酸進(jìn)行比較。具體地說(shuō)，在這種試驗(yàn)中使用了以下化合物全反式視黃酸，6-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸，2-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-5-苯并咪唑甲酸，6-〔3-(1-金剛烷基)-4-羥基-5-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸，6-〔3-(1-金剛烷基)-4-乙酰氧基甲基苯基〕-2-萘甲酸和6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸。
這些化合物對(duì)一組人腫瘤細(xì)胞系進(jìn)行試驗(yàn)，該細(xì)胞系有各種各樣的組織來(lái)源，且具有明顯不同的腫瘤特性。將腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)物與以上的類視色素化合物接觸特定的時(shí)間。此后，用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定存活的細(xì)胞百分?jǐn)?shù)。然后將不同化合物的結(jié)果作比較，活性化合物定義為存活百分率小于80％的化合物。
這些結(jié)果總結(jié)于圖1中。根據(jù)這些結(jié)果可以看出，本發(fā)明化合物對(duì)于許多不同的人類癌癥具有活性。相反，全反式視黃酸不能得到相似的結(jié)果。
實(shí)施例30根據(jù)以上結(jié)果，本發(fā)明的各種活性化合物，特別是2-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-5-苯并咪唑甲酸，6-〔3-(1-金剛烷基)-4-羥基甲基苯基〕-2-萘甲酸，6-〔3-(1-金剛烷基)-4-羥基-5-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸，6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸，以及全反式視黃酸，在類視色素濃度為10-9M至10-5M范圍內(nèi)，對(duì)于各種人癌細(xì)胞系進(jìn)行了試驗(yàn)。這些結(jié)果包括在圖2-4中，表明了本發(fā)明的金剛烷基化合物具有顯著的抗癌活性。相反，全反式視黃酸不具有類似的活性。
實(shí)施例31還在包含人胰腺癌BxPC-3腫瘤細(xì)胞的人異種移植的鼠動(dòng)物模型中評(píng)價(jià)了一種本發(fā)明化合物6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸的抗癌活性。在接種腫瘤細(xì)胞的頭28天之后，含所述異種移植物的鼠以腹膜內(nèi)給藥方式按80mg/kg體重的劑量給予類視色素化合物。同時(shí)，該鼠的對(duì)照組在類似條件下接種制劑使用的藥用賦形劑(但不含類視色素化合物)。
這些結(jié)果包括在圖5中，它表明，本發(fā)明的類視色素化合物6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸，與不使用這種類視色素化合物的對(duì)照組相比，使腫瘤的尺寸顯著減小。因此，根據(jù)這些結(jié)果，顯然在體外與體內(nèi)均觀察到本發(fā)明的金剛烷基化合物的抗癌活性，而這顯然是由于誘發(fā)程序性細(xì)胞死亡的作用。
活性化合物的結(jié)構(gòu)







權(quán)利要求
1．一種在需治療的受體中誘發(fā)癌細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡的治療癌癥的方法，該方法包括給予具有以下通式之一的治療有效量的金剛烷基類視色素相關(guān)化合物或其可藥用鹽、旋光和/或幾何異構(gòu)體；通式(Ⅰ)化合物
條件是，該式(Ⅰ)的類視色素不是RAR-γ受體特異性激動(dòng)劑配體，且其中W獨(dú)立地是-CH2-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-,X是選自以下各式(ⅰ)-(ⅲ)的基團(tuán)
其中Y是基團(tuán)-CO-V-,-CH=CH-,-CH3C=CH-,-CH=CCH3-，或
-CHOH-CH2-O-，或
V是氧原子(-O-)、氮雜基(-NH-)、基團(tuán)-CH=CH-或-C≡C-；Z是基團(tuán)-CH-,Z′是氧原子，或者Z是氮原子(N),Z′是氮雜基(-NH-)；R1是氫原子、鹵原子或低級(jí)烷基；R1′是氫原子、鹵原子或低級(jí)烷基；R2是羥基，被一個(gè)或多個(gè)羥基或酰基取代或未取代的烷基，被一個(gè)或多個(gè)羥基、烷氧基或氨基羰基取代或未取代的和/或插入或未插入一個(gè)或多個(gè)氧原子的烷氧基、?；?、氨基羰基或鹵素；R3是氫原子、羥基、烷基或烷氧基；R2和R3可以合起來(lái)形成基團(tuán)-O-CH2-O-；R4是氫原子、烷基、烷氧基或鹵素；R5是基團(tuán)-CO-R10、被一個(gè)或多個(gè)羥基取代或未取代的烷基，或鹵素；R6是氫原子、鹵原子、羥基或烷氧基；R7是氫原子或鹵素；R8是氫原子、鹵原子或烷基；R9是氫原子、羥基或鹵原子；R10是羥基、烷氧基、式-Nr′r″基團(tuán)，其中r′和r″代表氫原子、取代或未取代的氨基烷基、一或多羥基烷基、取代或未取代的芳基或氨基酸基或糖基，或是通式(Ⅲ)的化合物
其中R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6和W同對(duì)式(Ⅰ)化合物的定義；或是式(Ⅳ)化合物
其中R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6和W同對(duì)式(Ⅰ)化合物的定義。
2．權(quán)利要求1的方法，其中金剛烷基類視色素化合物具有下列化學(xué)式
其中W、X、R1、R1′、R2、R3和R4同權(quán)利要求1中的定義，或是含有該化合物的可藥用的鹽或旋光和/或幾何異構(gòu)體，條件是，該化合物不是RAR-γ受體特異性激動(dòng)劑配體。
3．權(quán)利要求1的方法，其中金剛烷基類視色素化合物是式(Ⅰ)化合物，且R2、R3和R4中至少兩個(gè)不是氫。
4．權(quán)利要求2的方法，其中R2、R3和R4中至少兩個(gè)不是氫。
5．權(quán)利要求1的方法，其中至少兩個(gè)W基是-CH2-。
6．權(quán)利要求5的方法，其中所有三個(gè)W基團(tuán)均是-CH2-。
7．權(quán)利要求6的方法，其中R1′和R1都是氫。
8．權(quán)利要求1的方法，其中金剛烷基化合物是式(Ⅲ)化合物。
9．權(quán)利要求1的方法，其中金剛烷基化合物是式(Ⅳ)化合物。
10．權(quán)利要求1的方法，其中所治療的癌癥選自前列腺癌、皮膚癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、黑素瘤、卵巢癌、肝癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、乳腺癌、膀胱癌、腦癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤/成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、白血病、頭頸癌、腎癌、淋巴癌、骨髓瘤和卵巢癌。
11．權(quán)利要求1的方法，其中該方法包括施用選自下列的一種化合物6-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸；2-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-5-苯并咪唑甲酸；6-〔3-(1-金剛烷基)-4-羥甲基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(1-金剛烷基)-4-羥基-5-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(1-金剛烷基)-4-乙酰氧基甲基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸；N-{6-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酰}哌嗪；4-{3-氧代-3-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-1-丙炔基}苯甲酸；4-〔N-(3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯甲酰)酰氨基〕-2-甲氧基苯甲酸；2-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-5-甲基苯并咪唑；6-〔3-(1-金剛烷基)-4-(1,2-二羥基乙基)苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(1-金剛烷基)-4-羥基-6-甲基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基-6-甲基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基〕-2-羥甲基萘；4-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基芐氧基〕苯甲酸；2-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-5-苯并呋喃甲酸；6-〔3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基〕-2-萘甲酸甲酯；1-甲基-4-羥基-6-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸甲酯；N-{4-〔N-(3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯甲酰)酰胺基〕苯甲酰}嗎啉；4-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯甲酰氧基〕-2-氟苯甲酸；3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯甲酸的4-羥基羰基-2-氟苯基酯；6-〔3-(1-金剛烷基)-4-乙基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(1-金剛烷基)-4-(3-羥基丙氧基)苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(1-金剛烷基)-4-氨基羰基苯基〕-2-萘甲酸；N-(4-羧基苯基)-3-(1-金剛烷基)-3-氧代丙酰胺；2-羥基-4-{2-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-羥基乙氧基}苯甲酸；(S)-6-〔3-(1-金剛烷基)-4-(2S,3-二羥基丙氧基)苯基〕-2-萘甲酸；(E)-4-{3-氧代-3-〔3-甲氧基-4-(1-金剛烷基)苯基〕丙-1-烯基}苯甲酸；(E)4-{3-氧代-3-〔4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-3-(1-金剛烷基)苯基〕丙-1-烯基}苯甲酸；(E)4-{2-〔4-(6-氨基羰基戊氧基)-3-(1-金剛烷基)苯基〕乙烯基}苯甲酸；3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基-N-(4-羧基苯基)苯甲脒；6-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸的4″-紅霉素A酯；3-(1-金剛烷基)-4-(2,3-二羥基丙氧基)苯甲酸的4-羧基苯基酯；6-〔3-(1-金剛烷基)-4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基〕-2-萘甲酸；N-4-羧基苯基-3-(1-金剛烷基)-4-(甲氧基羰基)苯甲酰胺；6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-二羥基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(3-甲基-1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(2-氧雜-1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(2-氧雜-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(2-氧雜-3-甲基-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(3-甲基-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(3,5-二甲基-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(3,5-二甲基-1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸；N-{6-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酰}高哌嗪；N-(2-氨基乙基)-{6-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酰胺}；N-{6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基〕-2-萘甲酰哌嗪；N-{6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基〕-2-萘甲酰}高哌嗪；N-(2-氨基乙基)-{6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酰胺}；和6-〔3-(3-甲基-1-金剛烷基)-4-羥基苯基〕-2-萘甲酸。
12．權(quán)利要求1的方法，其中該方法包括施用選自以下的一種化合物6-〔3-(1金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸；2-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-5-苯并咪唑甲酸；6-〔3-(1-金剛烷基)-4-羥基甲基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(1-金剛烷基)-4-羥基-5-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(1-金剛烷基)-4-乙酰氧基甲基苯基〕-2-萘甲酸；和6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸。
13．權(quán)利要求1的方法，其中化合物是下列的式(Ⅴ)化合物
或包含其可藥用的鹽，或其幾何和/或旋光異構(gòu)體，條件是該化合物不是RAR-γ受體特異性激動(dòng)劑配體。
14．權(quán)利要求13的方法，其中式(Ⅴ)化合物的R5是羥基羰基，和/或R2是羥基、烷氧基或者R2與R3合起來(lái)形成一個(gè)-O-CH2-O-基團(tuán)。
15．權(quán)利要求1的方法，其中的類視色素化合物以全身、經(jīng)腸道、非胃腸道、局部或經(jīng)眼的方式給藥。
16．權(quán)利要求15的方法，其中的治療劑量范圍為每kg體重0.01-100mg。
17．一種金剛烷基類視色素化合物，它包括以下通式的一種化合物或其可藥用鹽、幾何和/或旋光異構(gòu)體；通式(Ⅰ)化合物
其中W獨(dú)立地是-CH2-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-,X是選自以下式(ⅰ)-(ⅲ)的基團(tuán)
其中Y是基團(tuán)-CO-V-,-CH=CH-,-CH3=CH-,-CH=CCH3-，或
-CHOH-CH2-O-，或
V是氧原子(-O-)、氮雜基(-NH-)、基團(tuán)-CH=CH-或-C≡C-；Z是基團(tuán)-CH-,Z′是氧原子，或者Z是氮原子(N),Z′是氮雜基(-NH-)；R1是氫原子、鹵原子或低級(jí)烷基；R1′是氫原子、鹵原子或低級(jí)烷基；R2是羥基，被一個(gè)或多個(gè)羥基或?；〈蛭慈〈耐榛灰粋€(gè)或多個(gè)羥基、烷氧基或氨基羰基取代或未取代的和/或插入或未插入一個(gè)或多個(gè)氧原子的烷氧基、?；?、氨基羰基或鹵素；R3是氫原子、鹵原子、羥基、烷基或烷氧基；R2和R3可以合起來(lái)形成基團(tuán)-O-CH2-O-；R4是氫原子、烷基、烷氧基或鹵素；R5是基團(tuán)-CO-R10、被一個(gè)或多個(gè)羥基取代或未取代的烷基，或鹵素；R6是氫原子、鹵原子、烷氧基或羥基；R7是氫原子或鹵素；R8是氫原子、鹵原子或烷基；R9是氫原子、羥基或鹵原子；R10是羥基、烷氧基、式-Nr′r″基團(tuán)，其中r′和r″代表氫原子、取代或未取代的氨基烷基、一或多羥基烷基、取代或未取代的芳基或氨基酸基或糖基，或者，r和r′合起來(lái)形成一個(gè)雜環(huán)，條件是，R2、R3和R4中至少兩個(gè)不能是氫，另一條件是，R2和R3不能合起來(lái)形成-O-CH2-O-；或是通式(Ⅲ)的化合物
其中V、W、X、Z、Z′、R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6同對(duì)式(Ⅰ)化合物的定義；或是通式(Ⅰ)化合物
其中V、W、X、Y、Z、Z′、R1′、R1-R10的定義同上，條件是，至少一個(gè)W是-O-、-S-、-SO-或-SO2-，和/或R1與R1′中至少一個(gè)是鹵素或低級(jí)烷基；或是通式(Ⅰ)化合物
其中V、W、X、Y、Z、Z′、R1′、R1-R10的定義同上，條件是，R5是-CO-R10,R10是式-Nr′r″基團(tuán)，其中r′和r″的一個(gè)是氫、另一個(gè)是取代或未取代的氨基烷基，或者r′和r″合在一起形成一個(gè)雜環(huán)。
18．權(quán)利要求17的式(Ⅰ)的金剛烷基類視色素化合物或其可藥用鹽或幾何和/或旋光異構(gòu)體，其中R2、R3和R4中至少兩個(gè)不能是氫，且R2和R3不能合起來(lái)形成-O-CH2-O-。
19．權(quán)利要求17的金剛烷基類視色素化合物，它為式(Ⅲ)化合物或其可藥用的鹽或幾何和/旋光異構(gòu)體。
20．權(quán)利要求1 7的式(Ⅰ)的金剛烷基類視色素化合物，其中R5是-CO-R10,R10是式-Nr′r″基團(tuán)，其中r′和r″之一是氫、另一個(gè)是取代或未取代的氨基烷基，或者r′和r″合起來(lái)形成一個(gè)雜環(huán)。
21．權(quán)利要求20的化合物，其中r′和r″合起來(lái)形成一個(gè)哌嗪基或其同系物。
22．權(quán)利要求20的化合物，該化合物選自N-(2-二甲基氨基乙基)-{6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酰胺}；N-{6-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酰}高哌嗪；N-(2-氨基乙基)-{6-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酰胺}；N-{6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基〕-2-萘甲酰}哌嗪；N-{6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基〕-2-萘甲酰}高哌嗪；N-(2-氨基乙基)-{6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酰胺}；
23．權(quán)利要求17的式(Ⅰ)金剛烷基類視色素化合物，其中至少一個(gè)W是-O-、-S-、-SO-或-SO2-，和/或R1與R1′中至少一個(gè)是鹵素或低級(jí)烷基。
24．權(quán)利要求23的金剛烷基類視色素化合物，該化合物選自6-〔3-(3-甲基-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸甲酯；6-〔3-(2-氧雜-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸甲酯；6-〔3-(2-氧雜-3-甲基-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸甲酯；6-〔3-(3,5-二甲基-1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸甲酯；6-〔3-(3-甲基-1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸甲酯；6-〔3-〔(2-氧雜-1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸甲酯；6-〔3-(3-甲基-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(3,5-二甲基-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(2-氧雜-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(2-氧雜-3-甲基-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(3,5-二甲基-1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(3-甲基-1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-〔(2-氧雜-1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(3-甲基-1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(2-氧雜-1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(2-氧雜-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(2-氧雜-3-甲基-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(3-甲基-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(3,5-二甲基-1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(3,5-二甲基-1-金剛烷基)-4,5-亞甲二氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(3-甲基-1-金剛烷基)-4-羥基苯基〕-2-萘甲酸。
25．權(quán)利要求23的一種金剛烷基類視色素化合物，其中至少一個(gè)W是-O-，且/或R1是低級(jí)烷基和/或R1′是低級(jí)烷基。
26．權(quán)利要求25的化合物，其中X包括式(ⅱ)。
27．權(quán)利要求26的化合物，其中R8是氫，且/或R9是氫，和/或R5是-CO-R10。
28．權(quán)利要求17的式(Ⅰ)金剛烷基類視色素化合物，其中R2是烷氧基或羥基，和/或R3是氫，和/或R4是氫，和/或R2與R3合在一起形成-O-CH2-O-。
29．權(quán)利要求19的金剛烷基化合物，其中該化合物是2-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基}-5-苯并呋喃甲酸。
30．權(quán)利要求17的金剛烷基類視色素化合物，具有以下通式
其中V、W、X、Y、Z、Z′、R1′、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的定義同前，條件是，R2、R3和R4中至少兩個(gè)不是氫，且R2和R3不能合起來(lái)形成-O-CH2-O-；或式(Ⅱ)化合物，其中V、W、X、Y、Z、Z′、R1′、R1-R10的定義同前，條件是，至少一個(gè)W是-O-、-S-、-SO-或-SO2-，且/或R1與R1′中至少一個(gè)是鹵素或低級(jí)烷基；或式(Ⅱ)化合物，其中R5是-CO-R10,R10是式-Nr′r″基團(tuán)，其中r′和r″之一是氫、另一個(gè)是取代或未取代的氨基烷基，或者r′和r″合起來(lái)形成一個(gè)雜環(huán)；或以上化合物的可藥用鹽或幾何和/或旋光異構(gòu)體。
31．權(quán)利要求30的金剛烷基類視色素化合物，其中至少一個(gè)W是-O-、-S-、-SO-或-SO2-，和/或R1與R1′中至少一個(gè)是鹵素或低級(jí)烷基。
32．權(quán)利要求31的化合物，其中至少一個(gè)W是-O-，和/或R1是低級(jí)烷基，和/或R1′是低級(jí)烷基。
33．權(quán)利要求30的金剛烷基類視色素化合物，其中X包括式(ⅱ)。
34．權(quán)利要求33的化合物，其中R8是氫和/或R9是氫和/或R5是-CO-R10。
35．權(quán)利要求30的一種金剛烷基化合物，其中R5是-CO-R10，R10是式-Nr′r″，其中r′和r″之一是氫、另一個(gè)是取代或未取代的氨基烷基，或者r′與r″合起來(lái)形成一個(gè)雜環(huán)。
36．權(quán)利要求35的化合物，其中r′和r″合起來(lái)形成一個(gè)哌嗪基或其同系物。
37．權(quán)利要求35的通式(Ⅱ)金剛烷基化合物，其中R2是烷氧基或羥基，和/或R3是氫，和/或R4是氫，和/或R2與R3合起來(lái)形成-O-CH2-O-。
38．權(quán)利要求30的化合物，該化合物選自6-〔3-(1-金剛烷基)-4-羥基-5-甲氧基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(1-金剛烷基)-4-羥基-6-甲基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基-6-甲基苯基〕-2-萘甲酸；6-〔3-(1-金剛烷基)-4,5-二羥基苯基〕-2-萘甲酸。
39．根據(jù)權(quán)利要求30的金剛烷基類視色素化合物，其中該化合物包括下列通式和/或其可藥用鹽或幾何和/或旋光異構(gòu)體
其中W、R1′和R1-R9的定義同上，條件是，R2、R3和R4中至少兩個(gè)不是氫，且R2和R3不能合起來(lái)形成-O-CH2-O-。
40．權(quán)利要求39的化合物，其中至少兩個(gè)W是-CH2-。
41．權(quán)利要求40的化合物，其中R1′和R1都是氫。
42．權(quán)利要求39的化合物，其中至少一個(gè)W是-O-、-S-、-SO-或-SO2-，和/或R1與R1′中至少一個(gè)是氫或低級(jí)烷基。
43．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求17的金剛烷基類視色素化合物。
44．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求18的金剛烷基類視色素化合物。
45．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求19的金剛烷基類視色素化合物。
46．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求20的金剛烷基類視色素化合物。
47．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求21的金剛烷基類視色素化合物。
48．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求22的金剛烷基類視色素化合物。
49．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求23的金剛烷基類視色素化合物。
50．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求24的金剛烷基類視色素化合物。
51．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求25的金剛烷基類視色素化合物。
52．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求26的金剛烷基類視色素化合物。
53．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求27的金剛烷基類視色素化合物。
54．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求28的金剛烷基類視色素化合物。
55．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求29的金剛烷基類視色素化合物。
56．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求30的金剛烷基類視色素化合物。
57．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求31的金剛烷基類視色素化合物。
58．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求32的金剛烷基類視色素化合物。
59．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求33的金剛烷基類視色素化合物。
60．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求34的金剛烷基類視色素化合物。
61．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求35的金剛烷基類視色素化合物。
62．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求36的金剛烷基類視色素化合物。
63．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求37的金剛烷基類視色素化合物。
64．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求38的金剛烷基類視色素化合物。
65．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求39的金剛烷基類視色素化合物。
66．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求40的金剛烷基類視色素化合物。
67．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求41的金剛烷基類視色素化合物。
68．一種藥物或美容組合物，其中含有治療或美容有效量的權(quán)利要求42的金剛烷基類視色素化合物。
69．權(quán)利要求43的藥物或美容組合物，該組合物適合局部、全身、經(jīng)腸道、非胃腸道或眼部給藥。
70．權(quán)利要求43的藥物或美容組合物，該組合物包括片劑、膠囊、糖漿、糖錠、懸浮液、酏劑、溶液、粉劑、顆粒劑、乳劑、微球、納米球、脂質(zhì)泡囊、聚合物膠囊或是可注射的形式。
71．權(quán)利要求43的藥物或美容組合物，該組合物包括油膏、霜?jiǎng)?、乳劑、藥膏、浸漬藥墊、凝膠、噴霧劑或洗劑。
72．權(quán)利要求43的藥物或美容組合物，其中還含有另一種類視色素化合物，維生素D或其衍生物、皮質(zhì)類固醇、抗自由基藥物、α-羥基或α-酮基酸或其衍生物，或它們的組合物。
73．一種治療或預(yù)防涉及分化和/或增生的與角質(zhì)化病有關(guān)的皮膚病的方法，該方法包括施用治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求17的化合物。
74．權(quán)利要求73的方法，其中所述病癥包括尋常性痤瘡、粉刺或多態(tài)痤瘡、紅斑痤瘡、結(jié)囊性痤瘡、聚合痤瘡、老年性痤瘡和繼發(fā)性痤瘡。
75．權(quán)利要求73的方法，其中角質(zhì)化病包括鱗癬、鱗癬狀病癥、毛囊角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病、粘膜白斑狀病癥、皮膚苔鮮病或粘膜(口)苔鮮病。
76．權(quán)利要求73的方法，其中角質(zhì)化病表現(xiàn)出發(fā)炎和/或免疫變應(yīng)成分。
77．權(quán)利要求76的方法，其中角質(zhì)化病包括所有各種形式的牛皮癬、皮膚特異反應(yīng)和齒齦肥大。
78．一種治療或預(yù)防真皮或表皮增生的方法，所述的增生可以是良性的或惡性的，并可以是也可以不是起源于病毒，該方法包括施用治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求17的類視色素化合物。
79．權(quán)利要求78的方法，其中所述的真皮和表皮增生包括尋常疣、扁平疣、表皮發(fā)育不良疣、充分發(fā)展的口部多發(fā)性乳頭狀瘤，以及由紫外線輻射引起的增生。
80．一種治療大皰性皮膚病和/或膠原病的方法，該方法包括施用治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求17的類視色素化合物。
81．一種治療病癥的方法，用于修復(fù)或控制皮膚老化，無(wú)論是光誘化的老化或是慢性老化，光化角質(zhì)病和色素沉著，以及與慢性老化或光化老化有關(guān)的其它病狀，該方法包括施用治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求17的類視色素化合物。
82．一種預(yù)防或治療由局部或全身的皮質(zhì)類固醇誘發(fā)的表皮和/或真皮萎縮特征或其它形式皮膚萎縮的方法，該方法包括施用治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求17的類視色素化合物。
83．一種預(yù)防和/或治療愈合障礙或預(yù)防和/或修復(fù)過(guò)度緊張痕跡的方法，該方法包括施用治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求17類視色素化合物。
84．一種控制皮脂功能失調(diào)的方法，該方法包括施用有效量的權(quán)利要求17的類視色素化合物。
85．一種預(yù)防癌癥或癌癥前期癥狀的方法，該方法包括施用預(yù)防有效量的權(quán)利要求17的類視色素化合物。
86．一種治療與發(fā)炎有關(guān)的病癥的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求17的類視色素化合物。
87．權(quán)利要求86的方法，其中發(fā)炎病癥是關(guān)節(jié)炎。
88．一種治療與病毒有關(guān)的病癥的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求17的類視色素化合物。
89．一種預(yù)防或治療脫發(fā)的方法，該方法包括施用預(yù)防或治療有效量的權(quán)利要求17的類視色素化合物。
90．一種治療包含免疫成分的皮膚病或一般病癥的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求17的類視色素化合物。
91．一種治療與心血管系統(tǒng)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求17的類視色素化合物。
92．權(quán)利要求91的方法，其中的疾病是動(dòng)脈硬化或心肌梗塞。
93．一種治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松的方法，該方法包括施用治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求17的類視色素化合物。
94．權(quán)利要求1的方法，該方法用于治療與皮膚無(wú)關(guān)的癌癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及特定的含金剛烷基或金剛烷基衍生物的類視色素化合物,它們能誘發(fā)癌細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡。這些金剛烷基類視色素衍生物可用于治療多種癌癥和固態(tài)腫瘤,尤其是雄激素非依賴性前列腺癌、皮癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、黑素瘤、卵巢癌、肝癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、腦癌、膀胱癌、乳腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤/成膠質(zhì)細(xì)胞瘤,和白血病。另外,本發(fā)明還涉及新的金剛烷基或金剛烷基衍生物化合物,它們可用作治療或預(yù)防角質(zhì)化病和其它皮膚病以及其它疾病的活性劑。
文檔編號(hào)C07D235/12GK1230111SQ97197743
公開(kāi)日1999年9月29日 申請(qǐng)日期1997年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月8日
發(fā)明者M·普法爾, X·P·盧, D·里德奧特, H·Y·張 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司