專利名稱：制備藥理活性物質(zhì)的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(VI)化合物(其中的X為鹵原子)的新制備方法。
已知(2-鹵代苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯及其鹽類可以用于治療，這首先是因為它們具有血小板聚集抑制作用和抗血栓形成作用。通式(VI)化合物(其中的X為氯原子)中尤其可取的代表性實例是右旋(+)-[(S)-(2-鹵代苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氫鹽，其國際非專有名稱(INN)為氯吡格雷(歐洲專利申請公開號099802)。
通式(VI)化合物(其中的X為鹵原子)早期可行的大規(guī)模制備必須使用強(qiáng)催淚及粘膜刺激物質(zhì)α-鹵代苯基乙酸衍生物，該方法操作很困難并從健康和環(huán)保的角度來說也很不可取(歐洲專利申請公開號099802，0420706，0466569)。進(jìn)一步地，已知方法的產(chǎn)率極低。
我們的目標(biāo)是取消使用上述不可取的中間體(例如α-溴代-(2-氯苯基)乙酸及其甲酯)，并在合成中實質(zhì)性地提高通式(VI)化合物的產(chǎn)率。
由于本發(fā)明合成中的每個中間體都是手性的，在制備光學(xué)活性的終產(chǎn)物(例如氯吡格雷)時，從第一步起，就有可能使用光學(xué)活性的化合物作為中間體。與其它方法相比，該方法具有的經(jīng)濟(jì)效益在于，其避免了不需要的異構(gòu)體的產(chǎn)生。
我們發(fā)現(xiàn)了如路線1所示路線的通式(VI)化合物的制備方法，其可以避免使用不可取的中間體，另外，具有較高的合成產(chǎn)率。本發(fā)明的主題是路線1的第三部分。具通式(VI)的光學(xué)活性化合物既可以通過通式(VII)的光學(xué)活性化合物來制備，也可從拆分具通式(VIII)的中間體獲得的光學(xué)活性中間體開始進(jìn)行制備，或者由對通式(VI)的外消旋體進(jìn)行拆分來制備。
根據(jù)本發(fā)明，將具通式(VII)的外消旋體或光學(xué)活性化合物(其中的X為鹵原子)轉(zhuǎn)變成具通式(VIII)的外消旋體或光學(xué)活性化合物(其中的X為鹵原子)，如有所需，將生成的具通式(VIII)的外消旋化合物拆分成其光學(xué)活性異構(gòu)體，然后用已知方法就地進(jìn)行環(huán)合，將具通式(VIII)的化合物轉(zhuǎn)變成具通式(VI)的外消旋體或光學(xué)活性化合物，如有所需，將具通式(VI)的外消旋化合物拆分成其光學(xué)異構(gòu)體和/或?qū)⑵滢D(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}類，和/或從它們的鹽類中釋放出外消旋體或光學(xué)活性化合物。
優(yōu)選地，使通式(VII)的化合物與甲醇在硫酸氫甲酯的存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可在加壓下(優(yōu)選的是5-20bar)進(jìn)行。最優(yōu)選的反應(yīng)溫度為50-150℃。硫酸氫甲酯是使甲醇和硫酸一起在反應(yīng)罐中進(jìn)行回流制得的。
生成的通式(VIII)化合物的環(huán)合反應(yīng)是用已知的方法進(jìn)行的。通式(VIII)的已知外消旋中間體以及通式(VI)外消旋化合物的拆分可按已知的方法進(jìn)行，其可生成具通式(VI)光學(xué)活性化合物。
本發(fā)明中所采用的起始化合物的制備方法在實施例中有說明。路線1中所示的起始化合物可以購買得到，通式(II)化合物的合成在法國專利申請公開號2608607中有描述。
下列實施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明的細(xì)節(jié)，但并不限制本發(fā)明的范圍。實施例1[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈將104g(1mol)亞硫酸氫鈉溶于900ml水和250ml乙醇組成的混合物中，向溶液中加入140.6g(1mol)鄰氯苯甲醛。幾分鐘后，醛亞硫酸氫化加成物沉淀出來，其為白色結(jié)晶，此期間溶液的溫度上升至40℃。攪拌1小時后，向其中加入127.2g(1mol)的2(2-噻吩基)-乙基胺，然后在50℃下攪拌2小時。在此期間，結(jié)晶性的醛亞硫酸氫化加成物轉(zhuǎn)化成油狀物質(zhì)。將混合物冷卻至室溫，加入49g(1mol)氰化鈉的100ml水溶液。加入過程中，反應(yīng)混合物的溫度上升至40℃。使混合物在60℃下攪拌，直至反應(yīng)完全(約1小時)。用400ml 1，2-二氯乙烷提取有機(jī)相，用2×200ml水洗滌至不含氰化物，用100mL3％的鹽酸溶液處理，除去痕量的2(2-噻吩基)-乙基胺。用無水硫酸鈉對二氯乙烷相進(jìn)行干燥并真空蒸發(fā)。殘余的快速結(jié)晶性油狀物質(zhì)為產(chǎn)品。重量260g(94％)，mp40-41℃。產(chǎn)品用元素分析、IR光譜以及1H-NMR進(jìn)行鑒定。實施例2[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈將9.8g(0.2mol)氰化鈉溶于70ml水中，先向溶液中加入32.8g(0.2mol)2(2-噻吩基)-乙基胺鹽酸鹽。然后在幾分鐘內(nèi)，向其中加入28.2g(0.2mol)鄰氯苯甲醛的30ml乙醇溶液。加入過程中，混合物的溫度上升至45℃。使混合物在60℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，用50ml水稀釋。生成的油狀物用100ml 1，2-二氯乙烷提取，然后用2×50ml水洗滌有機(jī)相至不含氰化物，再用20mL3％的鹽酸溶液處理以除去痕量的2-(2-噻吩基)-乙基胺。殘余的快速結(jié)晶性油狀物質(zhì)為產(chǎn)品。重量52g(94％)，mp40-41℃。產(chǎn)品用實施例1中所述的方法進(jìn)行鑒定。產(chǎn)品的質(zhì)量與按照實施例1方法制得的產(chǎn)品質(zhì)量一致。實施例3[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈鹽酸鹽將按照實施例1，2方法制得的276.7g(1mol)[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈溶于600ml乙醇中，向溶液中加入600ml10％的鹽酸水溶液。在幾分鐘內(nèi)，有白色的結(jié)晶沉淀出來，收集并用60ml 1∶1的10％鹽酸和乙醇混合物進(jìn)行洗滌，然后用丙酮洗滌，干燥。重量305g(97.4％)，mp153-154℃。產(chǎn)品用元素分析、IR光譜以及1H-NMR進(jìn)行鑒定。實施例4[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈氫溴酸鹽將按照實施例1，2方法制得的13.8g(0.05mol)[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈溶于30ml乙醇中，向溶液中加入40ml20％的氫溴酸水溶液。在幾分鐘內(nèi)，有產(chǎn)品沉淀出來，收集并用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌，干燥。重量14g(78.2％)，mp144-145℃。產(chǎn)品用元素分析、IR光譜以及1H-NMR進(jìn)行鑒定。實施例5[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺鹽酸鹽在15-25℃下，將204g(5.6mol)鹽酸氣導(dǎo)入1200ml乙酸甲酯中，向溶液中加入221.4g(0.8mol)實施例1中制得的式I[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈及48ml(1.2mol)甲醇，使混合物在20-25℃下攪拌6小時。在此過程中，首先有起始物“腈”的鹽酸鹽析出，然后逐漸有生成的“酰胺”沉淀出來，其為白色結(jié)晶。濾集結(jié)晶，用乙酸甲酯洗滌并干燥。重量249g(94％)，mp231-232℃。產(chǎn)品用元素分析、IR光譜以及1H-NMR進(jìn)行鑒定。實施例6[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺鹽酸鹽在0-10℃下，將109.8g(3mol)鹽酸氣導(dǎo)入700ml乙酸乙酯中，向溶液中加入83g(0.3mol)實施例1或2中制得的式I[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈及15ml(0.37mol)甲醇，將混合物在20分鐘內(nèi)慢慢加熱到40-45℃。生成的混合物在40-45℃下攪拌4小時，室溫下濾集結(jié)晶性產(chǎn)品，用乙酸乙酯洗滌并干燥。重量90.4g(91％)，mp231-232℃。產(chǎn)品的質(zhì)量與按照實施例5方法制得的產(chǎn)品質(zhì)量一致。實施例7[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺將24.8g(0.075mol)實施例5和6制得的[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺鹽酸鹽與170mL水混合，在溫和的冷卻條件下，向溶液中加入30mL 10％氫氧化鈉和170ml 1，2-二氯乙烷。溶液分相，水相用2×20ml 1，2-二氯乙烷提取，合并有機(jī)層，真空干燥。殘渣22g，快速結(jié)晶性油狀物質(zhì)。粗產(chǎn)品用80ml乙酸異丙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到19.5g式(VII)結(jié)晶性堿。產(chǎn)率88.2％，mp90-92℃。產(chǎn)品用元素分析、IR光譜以及1H-NMR進(jìn)行鑒定。實施例8[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺氫溴酸鹽將按照實施例7方法制得的14.7g(0.05mol)[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺溶于150ml丙酮中，向溶液中加入4ml 60％的氫溴酸水溶液。有白色結(jié)晶沉淀出來，收集并用丙酮進(jìn)行洗滌，干燥。產(chǎn)品用元素分析、IR光譜以及1H-NMR進(jìn)行鑒定。實施例9[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽冷卻下，將21.5ml(0.4mol)100％硫酸溶于100ml甲醇中，溶液在回流下加熱1/2小時，然后冷卻至室溫，向其中加入按照實施例5方法制得的33.1g(0.1mol)[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺鹽酸鹽，混合物在回流下加熱10小時。真空蒸除甲醇，向殘余物中加入150ml 1，2-二氯乙烷和150ml水，充分振搖，分出兩相。水層用2×30ml 1，2-二氯乙烷提取，合并的有機(jī)層用80ml 5％的氫氧化鈉溶液、100ml水洗滌，無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。殘渣重量28.5g。將具式(VIII)的油狀堿溶于50ml乙酸異丙酯中，加入7.3ml(0.087mol)濃鹽酸溶液，混合物在室溫下攪拌1小時。濾集沉淀的產(chǎn)品，用2×10ml乙酸異丙酯洗滌并干燥。重量28.4g(82％)mp177-178℃(lit 175℃)。產(chǎn)品用元素分析、IR光譜、1H-NMR以及MS和熔點測定進(jìn)行鑒定。實施例10[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽冷卻下，將8.5ml(0.15mol)96％硫酸溶于150ml甲醇中，溶液在回流下加熱1/2小時，冷卻至室溫后，向其中加入按照實施例7方法制得的式(VII)20g(0.0678mol)[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺，將混合物置于一個密閉的容器中(高壓釜)，在130℃以上攪拌5小時，此期間其中的壓力升至13bar。將混合物冷卻至室溫(殘留壓力為1-2bar)，真空蒸除甲醇，向殘留物中加入100ml乙酸異丙酯和100ml水，冷卻并攪拌下，滴加60ml 10％的氫氧化鈉溶液調(diào)溶液pH至7.5，此期間保持溶液的溫度為室溫。分出兩相，在40-45℃下，使有機(jī)相與60ml 3％馬來酸水溶液一起攪拌10分鐘，分出兩相。用30ml乙酸異丙酯對馬來酸水溶液再次進(jìn)行提取后，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，濃縮至一半的體積。加入5ml濃鹽酸溶液，產(chǎn)品以油狀物形式沉淀，并在幾分鐘內(nèi)結(jié)晶。將其冷卻至0-(+5)℃，兩小時后濾集結(jié)晶，用小量乙酸異丙酯洗滌并干燥。重量19.4g(82.5％)mp177-178℃。產(chǎn)品的質(zhì)量與按照實施例9方法制得的產(chǎn)品質(zhì)量一致。實施例11[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酸甲酯氫溴酸鹽按照實施例9中所述的方法，將生成的[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酸甲酯溶于50ml乙酸異丙酯中，向其中加入8ml62％的氫溴酸水溶液，混合物于室溫下攪拌1小時。在此期間，有產(chǎn)品結(jié)晶析出，濾集結(jié)晶，用2×10ml乙酸異丙酯洗滌并干燥。重量32.5g(83％)mp164-165℃。產(chǎn)品用元素分析、IR光譜以及1H-NMR進(jìn)行鑒定。實施例12(2-氯代苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯鹽酸鹽水合物向按照實施例9或10方法制得的28.4g(0.082mol)[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽中加入50ml 1，2-二氯乙烷以及7.5g(0.09mol)碳酸氫鈉的100ml水溶液。將混合物充分?jǐn)嚢?，溶液分相，水相?×30ml 1，2-二氯乙烷洗滌，合并的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑。將殘余的25g物質(zhì)(乙酸鹽堿)溶于90ml甲酸中，向其中加入4g(0.13mol)多聚甲醛，混合物在50℃下攪拌20分鐘。真空蒸除大部分甲酸，將殘余物溶于100ml水和100ml 1，2-二氯乙烷中，分相，水相再次用30ml 1，2-二氯乙烷提取，合并的有機(jī)層與100ml 5％碳酸氫鈉溶液充分混合，分相，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。將殘余物溶于45ml丙酮中，冷卻下，于5-10℃時，向此溶液中加入6.5ml(0.077mol)濃鹽酸。產(chǎn)品慢慢結(jié)晶出來?；旌衔镌?-10℃下攪拌1小時，濾集結(jié)晶，用2×10ml丙酮洗滌并干燥。重量26.7g(理論值30.8g)，產(chǎn)率86.6％，mp138-140℃(文獻(xiàn)mp130-140℃)。產(chǎn)品用元素分析、IR光譜、1H-NMR以及熔點測定進(jìn)行鑒定。實施例13左旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈鹽酸鹽將10g(0.036mol)外消旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈(I)溶于15ml丙酮中，向此溶液中加入10g(0.043mol)(1R)-(-)-樟腦-10-磺酸和0.5ml(0.013mol)甲酸。將混合物加熱至50-55℃，1-2分鐘后，將其冷卻至室溫。在起始物質(zhì)的右旋對映體和(1R)-(-)樟腦-10-磺酸之間逐漸有鹽沉淀出來，其處于輕微的光學(xué)污染形式。濾集結(jié)晶，向母液中加入7mL含有10％氯化氫的乙酸甲酯溶液，或?qū)胗嬎懔康穆然瘹錃怏w。濾集結(jié)晶，用丙酮洗滌并干燥。重量2.5g，[α]22D＝-43°(c＝1，甲醇)，產(chǎn)率43％，以起始物質(zhì)左旋對映體的含量計算。
乙醇重結(jié)晶后[α]22D＝-48°(c＝1，甲醇)。Mp151-152℃(分解)。光學(xué)純度＞98％(經(jīng)HPLC分析)。
產(chǎn)品用元素分析、IR光譜、1H-NMR以及熔點測定進(jìn)行鑒定。實施例14右旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈鹽酸鹽按照前述的方法進(jìn)行操作，但是用(1S)-(+)-樟腦-10-磺酸作為拆分酸。產(chǎn)品重量2.5g，[α]22D＝+43°(c＝1，甲醇)，產(chǎn)率43％，以起始物質(zhì)右旋對映體的含量計算。乙醇重結(jié)晶后[α]22D＝+48°(c＝1，甲醇)。Mp151-152℃(分解)。光學(xué)純度＞98％(經(jīng)HPLC分析)。
產(chǎn)品用元素分析、IR光譜、1H-NMR以及熔點測定進(jìn)行鑒定。實施例15右旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺將11.8g(0.037mol)左旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈鹽酸鹽懸浮于100ml乙酸甲酯中，在室溫下導(dǎo)入9.6g干燥的氯化氫氣體。此后，加入3.6g(0.113mol)甲醇，混合物在室溫下攪拌，直至反應(yīng)完全，約6小時。有結(jié)晶物質(zhì)析出，其為產(chǎn)品的鹽酸鹽，過濾，懸浮于水中，攪拌下用碳酸氫鈉中和。濾集沉淀出來的白色結(jié)晶粗產(chǎn)品，干燥并用乙醇重結(jié)晶。
重量5g，[α]22D＝+63°(c＝1，甲醇)，Mp122-124℃。產(chǎn)率46％，光學(xué)純度97％。
產(chǎn)品用元素分析、IR光譜以及1H-NMR進(jìn)行鑒定。實施例16右旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺50℃下，將38g(0.129mol)外消旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺溶于380ml含有0-0.4％(優(yōu)選的是0.2％)水的異丙醇中。向此溶液中加入50℃的10.6g(0.071mol)L(+)-酒石酸的230ml含有0-0.4％(優(yōu)選的是0.2％)水的異丙醇溶液?；旌衔镌?0℃下攪拌30分鐘。形成了厚的白色沉淀。向混合物中加入3.4ml(0.09mol)甲酸，繼續(xù)于50℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，再攪拌1小時，濾集固相。沉淀物質(zhì)為起始物質(zhì)的左旋對映體與L(+)-酒石酸形成的鹽，其處于輕微的光學(xué)污染形式。重量30g，經(jīng)乙醇重結(jié)晶后，Mp167-169℃。真空蒸發(fā)母液，殘余物(29g)溶于200ml水和200ml 1，2-二氯乙烷，攪拌下用16g(0.19mol)碳酸氫鈉進(jìn)行中和。分相，水相用2×30ml 1，2-二氯乙烷洗滌，合并的有機(jī)層用50ml水提取，無水硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。重量18g。粗品用70ml乙醇重結(jié)晶，少量乙醇洗滌并干燥。重量12.6g，Mp122-124℃。[α]22D＝+69°(c＝1，甲醇)，產(chǎn)率66.3％，以起始物質(zhì)右旋對映體的含量計算。光學(xué)純度99％-100％，通常高于98％(經(jīng)HPLC分析)。
產(chǎn)品用元素分析、IR光譜以及1H-NMR進(jìn)行鑒定。
濃縮濾液，可以回收得到4g外消旋起始物質(zhì)。實施例17右旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺50℃下，將76g(0.257mol)外消旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺溶于1200ml含有0.2％水的異丙醇中。向此溶液中加入50℃的21.2g(0.141mol)L(+)-酒石酸以及8.3g(0.18mol)甲酸?；旌衔镌?0℃下攪拌30分鐘。形成了厚的白色沉淀。在1小時內(nèi)將混合物冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌2小時，濾集固相。
沉淀物質(zhì)為起始物質(zhì)的左旋對映體與L(+)-酒石酸形成的鹽，其處于輕微的光學(xué)污染形式。重量57g，經(jīng)乙醇重結(jié)晶后，Mp167-169℃。
前述的固體物質(zhì)過濾后，將5.2g(0.141mol)氯化氫氣體導(dǎo)入濾液中，沉淀出產(chǎn)品的鹽酸鹽。濾集生成的白色結(jié)晶性物質(zhì)并干燥。重量41.7g。所得到的帶有輕微光學(xué)污染的鹽用100mL乙醇提取，加入5.3g(0.13mol)氫氧化鈉的70ml乙醇溶液，逐漸釋放出游離堿。濾除所形成的含有一些氯化鈉的產(chǎn)品，用蒸餾水洗滌。干燥后的重量為27.7g，相當(dāng)于73％起始物質(zhì)右旋對映體的含量，Mp122-124℃。[α]22D＝+69°(c＝1，甲醇)。
如果醇性濾液在真空下干燥并用水提取殘余物，可以回收9g外消旋起始物質(zhì)。實施例18右旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽冷卻下，將11.5mlg(0.215mol)100％的硫酸溶于40ml甲醇中，溶液在回流條件下加熱30分鐘。冷卻至室溫后，加入12.4g(0.042mol)右旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺?；旌衔锛訜峄亓?-7小時，直至反應(yīng)完全。真空蒸除甲醇，殘余物中加入75ml 1，2-二氯乙烷以及75ml水，混合物充分振搖，分相。水相用2×20ml 1，2-二氯乙烷提取，合并的有機(jī)層依次用50ml 5％氫氧化鈉水溶液和50ml水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾集干燥的物質(zhì)，在冷卻下向溶液中通入1.5g(0.041mol)干燥氯化氫氣體。濾集沉淀的結(jié)晶，用1，2-二氯乙烷洗滌并干燥。重量12.1g。Mp185-186(分解)，[α]22D＝+107°。產(chǎn)率83％。光學(xué)純度一般為99％-100％。
產(chǎn)品用元素分析、IR光譜以及1H-NMR進(jìn)行鑒定。實施例19通過外消旋體拆分得到右旋α-(2-噻吩基)-乙基氨基)(2-氯代苯基)乙酸甲酯a)將175g通式(VIII)化合物的鹽酸鹽(其中的X為氯原子)溶于0.75l二氯甲烷和0.25l水組成的混合物中，向此溶液中逐步加入45g碳酸氫鈉。混合后，通過傾析分出有機(jī)相。經(jīng)過常規(guī)處理后，得到氨基酯，將其溶于850ml丙酮中，向其中加入87g(+)樟腦-10-磺酸。混合物在室溫下保持12小時，分出生成的沉淀。得到146.5g樟腦磺酸酯。[α]22D＝+51.7°(c＝1，甲醇)。將樟腦磺酸酯懸浮于700ml丙酮中，并在回流條件下加熱，為了使之完全溶解，加入300ml甲乙酮。使混合物冷卻至室溫，分出生成的沉淀，室溫下用500ml丙酮及300ml甲乙酮進(jìn)行處理。得到95g(+)樟腦磺酸酯，Mp95℃，[α]22D＝+82°(c＝1，甲醇)。b)將33.5g通式(VIII)化合物的鹽酸鹽(其中的X為氯原子)與14.6g(+)-酒石酸在500ml異丙醇中進(jìn)行混合，加熱至50℃，然后于室溫下放置。分出生成的沉淀，用異丙醇進(jìn)行4次重結(jié)晶。得到所需的右旋產(chǎn)品的(+)酒石酸鹽，Mp105℃。胺的比旋光為[α]22D＝+99.76°(c＝1，甲醇)。實施例20通過外消旋體拆分得到左旋α-(2-噻吩基乙基氨基)(2-氯代苯基)乙酸甲酯將100g外消旋通式(VIII)化合物的鹽酸鹽(其中的X為氯原子)和30g碳酸氫鈉在500ml二氯甲烷和200ml水組成的混合物中進(jìn)行混合。攪拌后，通過傾析分出有機(jī)相。真空下蒸除溶劑，將殘渣溶于800ml丙酮中，向其中加入53.3g(-)樟腦-10-磺酸。混合物在室溫下保持12小時，分出生成的沉淀，將其懸浮于300ml丙酮中。用600ml丙酮及160ml甲乙酮對不溶性的固體沉淀進(jìn)行重結(jié)晶，得到52.5g所需的產(chǎn)品(-)樟腦磺酸酯，Mp95℃，[α]22D＝-82°(c＝1，甲醇)。實施例21(+)-(S)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯鹽酸鹽將6g(0017mol)右旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽懸浮于67ml 38％的富爾馬林水溶液中，60℃攪拌下加熱。60℃下，將起始物質(zhì)溶解，生成的溶液在該溫度下攪拌30分鐘，直至反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物用100ml 1，2-二氯乙烷和150ml水稀釋，充分振搖后分相。水相用2×30ml 1，2-二氯乙烷提取，合并的有機(jī)相用100ml水提取，無水硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)。6g殘留物質(zhì)溶于30ml乙醚中，冷卻混合物，室溫下，將0.6g干燥的氯化氫氣體導(dǎo)入溶液。濾集沉淀出來的結(jié)晶性物質(zhì)，用乙醚洗滌并干燥。重量5.5g。Mp130-132，[α]22D＝+60°。產(chǎn)率90.1％。光學(xué)純度99％(經(jīng)HPLC分析)。實施例22a)(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯(-)樟腦磺酸鹽將32g(0.0994mol)(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯溶于150ml丙酮中，向溶液中加入9.95g(0.0397mol)左旋10-樟腦磺酸單水合物。使均勻的反應(yīng)混合物置于室溫下，48小時后，有少量結(jié)晶析出。將混合物濃縮至50mL，在室溫下放置24小時。濾集生成的沉淀，用丙酮洗滌并干燥。將得到的結(jié)晶再次溶于很小量(50ml)的熱丙酮中，冷卻后濾集結(jié)晶，用丙酮洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率88％。Mp165℃。[α]22D＝+24°(c＝1，68g/100ml，甲醇)。b)(+)-(2-氯代苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯向200g(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯(-)樟腦磺酸鹽和800ml二氯甲烷構(gòu)成的懸浮液中加入800ml碳酸氫鈉溶液。攪拌后，通過傾析分出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑。得到(+)-(2-氯代苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯的800ml二氯甲烷溶液。攪拌后，通過傾析分出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑。
得到(+)-(2-氯代苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，其為無色油狀物。c)(+)-(2-氯代苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氫鹽將前述實施例中得到的殘余物溶于500ml冰冷的丙酮中，向此溶液中滴加20.7ml濃硫酸(93.64％；密度1.83)。過濾分出生成的沉淀，用1000ml丙酮洗滌，在50℃的真空爐中干燥。得到標(biāo)題化合物的鹽，其為白色結(jié)晶。Mp184℃。[α]22D＝+55.1°(c＝1,891g/100ml，甲醇)。
權(quán)利要求
1.制備其中的X為鹵原子的具通式(VI)的外消旋體或光學(xué)活性化合物或其鹽類的方法，其特征在于將其中的X為鹵原子的通式(VII)的外消旋體或光學(xué)活性新化合物轉(zhuǎn)變成其中的X為鹵原子的通式(VIII)的外消旋體或光學(xué)活性化合物，如有所需，將生成的具通式(VIII)的外消旋化合物拆分成其光學(xué)活性異構(gòu)體，并用已知方法進(jìn)行環(huán)合，將具通式(VIII)的化合物轉(zhuǎn)變成通式(VI)的外消旋體或光學(xué)活性化合物，如有所需，將具通式(VI)的外消旋化合物拆分成其光學(xué)異構(gòu)體和/或?qū)⑵滢D(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}類，和/或從它們的鹽類中釋放出外消旋體或光學(xué)活性化合物。
2.權(quán)利要求1中的方法，其特征在于使其中的X定義同權(quán)利要求1的通式(VII)的外消旋體或光學(xué)活性化合物與甲醇在硫酸氫甲酯的存在下進(jìn)行反應(yīng)，生成通式(VIII)的化合物。
3.權(quán)利要求1中所定義的方法，其特征在于轉(zhuǎn)化過程是在50-150℃的溫度下進(jìn)行的。
4.權(quán)利要求1中所定義的方法，其特征在于將其中X為氯原子的通式(VII)的化合物轉(zhuǎn)化為其中X為氯原子的通式(VIII)的化合物。
全文摘要
從通式(Ⅶ)的乙酰胺制備通式(Ⅵ)的[2(2－噻吩基)－乙基氨基]－(2－鹵代苯基)乙酸甲酯。在通式(Ⅵ)化合物中有價值的藥物活性成分。
文檔編號C07D495/04GK1255924SQ9880503
公開日2000年6月7日 申請日期1998年5月11日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月13日
發(fā)明者M·巴康伊, M·薩塔里尼奈奇, L·摩爾納, A·加杰里, E·阿勒逖安尼 申請人:薩諾費合成實驗室