專利名稱：縮酚酸環(huán)肽衍生物的新型晶體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有驅(qū)蟲活性的縮酚酸環(huán)肽衍生物(depsipeptide)(Ⅳ)的新型晶體及其制備方法。
背景技術(shù)：
已知下式所示縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)是對動物和人具有優(yōu)良的殺寄生蟲活性的化合物，在WO93/19053或WO97/02256中公開了其制備方法。 其中在WO93/19053中公開了經(jīng)下述步驟(共9步)制備非晶形的縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的制備方法。 但是，如果采用這種方法，由于經(jīng)化合物(B)直到目的化合物(Ⅳ)的過程中所制備的中間體在其分子內(nèi)均具有堿性的嗎啉基，處理時需要特別注意，很難通過重結(jié)晶精制。另外，由于所得目的化合物(Ⅳ)本身的結(jié)晶性不好，例如有必要采用柱色譜法精制等，發(fā)現(xiàn)在制備效率和操作性方面有多種不利因素，不能說是適于工業(yè)規(guī)模的方法。
因此，為了克服這種問題提出了后者即WO97/02256的方法。采用該方法可以得到晶體型的縮酚酸環(huán)肽衍生物，但根據(jù)以后的研究發(fā)現(xiàn)該晶體在晶析時的過濾性和流動性、比容〔單位質(zhì)量(1g)的物體所占的體積，相當于密度的倒數(shù)〕等較差。
發(fā)明描述本發(fā)明著眼于上述問題，其目的在于提供一種晶析時過濾性和流動性、比容等優(yōu)良，改善了制備時的操作性，提高了制備效率和收率的新型縮酚酸環(huán)肽衍生物的晶體，以及可以有效制備這種晶體的方法。
解決了上述課題的本發(fā)明涉及的縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)分別具有下述理化性質(zhì)。
晶體(Ⅰ)實質(zhì)上具有表1記載的粉末X射線衍射特性，而且差熱分析的吸熱峰實質(zhì)在155℃的物質(zhì)。
表1 晶體(Ⅱ)實質(zhì)上具有表2記載的粉末X射線衍射特性，而且差熱分析的吸熱峰實質(zhì)在182℃的物質(zhì)。
表2 晶體(Ⅲ)實質(zhì)上具有表3記載的粉末X射線衍射特性，而且差熱分析的吸熱峰實質(zhì)在194℃的物質(zhì)。
表3 另外，解決了上述課題的本發(fā)明涉及的縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)的制備方法分別如下所述。
晶體(Ⅰ)基本上可以采用下述(1)或(2)的方法。
(1)將上述縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)加入到丙酮中溶解后，再加入水使之析出晶體，或者(2)將上述縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)加入到四氫呋喃、乙腈或丙酮中溶解后，加入異丙基醚使之析出晶體。
晶體(Ⅱ)將上述晶體(Ⅰ)加入到乙醇中溶解后，再加入異丙基醚使之析出晶體。
晶體(Ⅲ)將上述晶體(Ⅱ)加入乙酸乙酯中溶解后，再加入異丙基醚使之析出晶體。
圖面的簡單說明

圖1表示使用本發(fā)明的晶體(Ⅰ)的粉末X射線衍射圖譜。
圖2表示使用本發(fā)明的晶體(Ⅰ)的差熱分析結(jié)果。
圖3表示使用現(xiàn)有晶體的粉末X射線衍射圖譜。
圖4表示使用現(xiàn)有晶體的差熱分析結(jié)果。
圖5表示使用本發(fā)明的晶體(Ⅰ)的IR測定結(jié)果。
圖6表示使用現(xiàn)有晶體的IR測定結(jié)果。
圖7表示使用本發(fā)明的晶體(Ⅱ)的粉末X射線衍射圖譜。
圖8表示使用本發(fā)明的晶體(Ⅱ)的差熱分析結(jié)果。
圖9表示使用本發(fā)明的晶體(Ⅱ)的IR測定結(jié)果。
圖10表示使用本發(fā)明的晶體(Ⅲ)的粉末X射線衍射圖譜。
圖11表示使用本發(fā)明的晶體(Ⅲ)的差熱分析結(jié)果。
圖12表示使用本發(fā)明的晶體(Ⅲ)的IR測定結(jié)果。
發(fā)明的最佳實施方式本發(fā)明人使用按照上述WO97/02256記載的方法得到的縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體，對晶析時的過濾性、比容、流動性(附著性)進行了研究。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)在上述公報中得到的縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(以下有時簡稱為“現(xiàn)有晶體”)，除了由于晶析時的過濾性差、比容大，存在制備時間長的問題以外，還由于附著性大流動性差，存在因附著造成收率損失大等問題。
因此，為了改善這種制備時存在的各種問題，進行了反復(fù)悉心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將現(xiàn)有晶體溶解于特定的溶劑使之再析出晶體，可以得到顯著改善了這些問題的新型縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體〔(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)〕，從而完成了本發(fā)明。
另外，下述實施例記載的衍生物(Ⅳ)所示是具有上述縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的立體結(jié)構(gòu)式的物質(zhì)，兩者是同一物質(zhì)。
首先對本發(fā)明涉及的新型縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅰ)進行說明。
上述晶體(Ⅰ)是實質(zhì)上具有表1記載的粉末X射線衍射特性的物質(zhì)。這里，粉末X射線衍射是使用Philip公司生產(chǎn)的“MPD1880”型粉末X射線衍射計，在X-射線單色CuKα放射(Monochromated CuKαradiation)的條件下實施的，所得測定圖譜如圖1所示。另外，上述表1將圖1得到的測定數(shù)據(jù)按照2θ值由小到大的順序排列，給出與2θ值相對應(yīng)的相對強度(％)。本發(fā)明涉及的晶體(Ⅰ)只要實質(zhì)上滿足上述表1所示的特征模式即可，并不要求具有嚴格的相同性。
而且，上述晶體(Ⅰ)必須是通過差熱分析(Differential ThermalAnalysisDTA)測得吸熱峰實質(zhì)上在155℃的物質(zhì)。該差熱分析使用Seiko Instruments Inc.公司生產(chǎn)的熱分析裝置“TG/DTA”，在下述條件下實施。
氮氣流下，升溫速度10℃/分基準α-氧化鋁，容器開放式得到的測得圖譜如圖2所示。本發(fā)明涉及的晶體(Ⅰ)只要是通過差熱分析測得吸熱峰實質(zhì)上在155℃，則全部包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)上述兩種理化性質(zhì)，可以明確區(qū)分本發(fā)明涉及的晶體(Ⅰ)以及按照上述WO97/02256記載的方法得到的現(xiàn)有晶體。為了比較，使用現(xiàn)有晶體的粉末X射線衍射圖譜如圖3所示，差熱分析的測得圖譜如圖4所示。這時差熱分析測得的吸熱峰實質(zhì)上在155℃。另外，將圖3得到的測定數(shù)據(jù)按照2θ值由小到大的順序排列，與2θ值相對應(yīng)的相對強度(％)如表4所示。
表4 本發(fā)明涉及的晶體(Ⅰ)其上述粉末X射線衍射特性以及由差熱分析得到的吸熱峰是特定的，作為其它理化性質(zhì)，對IR光譜(KBr)進行測定的結(jié)果如圖5所示。而且其特征吸收值如表5所示。另外，下述本發(fā)明涉及的晶體(Ⅱ)和晶體(Ⅲ)的IR特征吸收值也一并列在其中，同時現(xiàn)有晶體的IR特征吸收值也列在其中。
表5 另外，為了進行比較，使用現(xiàn)有晶體的IR光譜(KBr)測定圖譜如圖6所示。
以下，對本發(fā)明涉及的晶體(Ⅱ)進行說明。
上述晶體(Ⅱ)是實質(zhì)上具有表2記載的粉末X射線衍射特性的物質(zhì)，所得測定圖譜如圖7所示。另外，上述表5將圖7得到的測定數(shù)據(jù)按照2θ值由小到大的順序排列，給出與2θ值相對應(yīng)的相對強度(％)。本發(fā)明涉及的晶體(Ⅱ)只要滿足上述表2所示的特征模式即可，并不要求具有嚴格的相同性。
而且上述晶體(Ⅱ)必須是通過差熱分析測得吸熱峰實質(zhì)上在182℃的物質(zhì)。得到的測得圖譜如圖8所示。本發(fā)明涉及的晶體(Ⅱ)只要是通過差熱分析測得吸熱峰實質(zhì)上在182℃，則全部包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)上述兩種理化性質(zhì)，可以明確區(qū)分本發(fā)明涉及的晶體(Ⅱ)以及按照上述WO97/02256記載的方法得到的現(xiàn)有晶體，作為其它理化性質(zhì)，對IR光譜(KBr)進行測定的結(jié)果如圖9所示。
最后，對本發(fā)明涉及的晶體(Ⅲ)進行說明。
上述晶體(Ⅲ)是實質(zhì)上具有表3記載的粉末X射線衍射特性的物質(zhì)，所得測定圖譜如圖10所示。另外，上述表3將圖10得到的測定數(shù)據(jù)按照2θ值由小到大的順序排列，給出與2θ值相對應(yīng)的相對強度(％)。本發(fā)明涉及的晶體(Ⅲ)只要實質(zhì)上滿足上述表3所示的特征模式即可，并不要求具有嚴格的相同性。
而且上述晶體(Ⅲ)必須是通過差熱分析測得吸熱峰實質(zhì)上在194℃的物質(zhì)。得到的測得圖譜如圖11所示。本發(fā)明涉及的晶體(Ⅲ)只要是通過差熱分析測得吸熱峰實質(zhì)上在194℃，則全部包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)上述兩種理化性質(zhì)，可以明確區(qū)分本發(fā)明涉及的晶體(Ⅲ)以及按照上述WO97/02256記載的方法得到的現(xiàn)有晶體，作為其它理化性質(zhì)，對IR光譜(KBr)進行測定的結(jié)果如圖12所示。
以下，對上述本發(fā)明涉及的晶體(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)的制備方法進行說明。
首先，晶體(Ⅰ)可以按照上述(1)或(2)的方法制備。
其中(1)的方法是在丙酮中加入上述縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)溶解后，再加入水使之析出晶體的方法，(2)是在四氫呋喃、乙腈或丙酮中加入上述縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)溶解后，加入異丙基醚使之析出晶體的方法。
對兩者進行比較，不同之處在于(1)的方法是加入水使之析出晶體，與此相對(2)的方法是加入異丙基醚使之析出晶體。另外，在(1)的方法中實質(zhì)上不需要添加晶核，而(2)的方法中則實質(zhì)上需要添加晶核。
但是無論采用哪種方法，對溶解現(xiàn)有晶體的溫度、析出晶體的溫度等都沒有特別的限定，通?？梢栽诶鋮s條件下、室溫下或加熱條件下進行。另外，現(xiàn)有晶體本身可以按照WO97/02256中實施例5等記載的方法得到。
其次，晶體(Ⅱ)可以通過將按照上述(1)或(2)的方法得到的晶體(Ⅰ)加入乙醇中溶解后，再加入異丙基醚使之析出晶體得到。在該方法中對溶解溫度或晶析溫度也沒有特別的限定，通?？梢栽诶鋮s條件下、室溫下、加熱條件下進行。
而且，晶體(Ⅲ)可以通過將按照上述方法得到的晶體(Ⅱ)加入乙酸乙酯中溶解后，再加入異丙基醚使之析出晶體得到。在該方法中對溶解溫度或晶析溫度也沒有特別的限定，通常可以在冷卻條件下、室溫下、加熱條件下進行。
以下結(jié)合實施例詳細說明本發(fā)明。但是下述實施例對本發(fā)明沒有限制，在沒有脫離上述或下述宗旨的范圍內(nèi)變化實施也包括在本發(fā)明的技術(shù)范圍內(nèi)。
以下所用縮略語的正式名稱如下所述。
Me甲基Leu亮氨酸p-MorPhLac2-羥基-3-(4-嗎啉基苯基)丙酸〔β-(對嗎啉基苯基)乳酸〕Lac2-羥基丙酸〔乳酸〕DD型實施例l晶體(Ⅰ)的制備(之1)首先在3HCl·H-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-MorPhLac-MaLeu-D-Lac-OH(0.404g)的二氯甲烷(162ml)溶液中加入碳酸氫鈉(0.27g)以及氯化二(2-氧代-3-噁唑烷)膦(0.13g)后，攪拌71小時。減壓蒸餾除去溶劑后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)。用飽和食鹽水洗滌得到的乙酸乙酯層后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法精制，用己烷、乙酸乙酯和乙醇的混合溶液〔50∶45∶5(v／v)〕洗脫后，減壓蒸餾除去含有所需產(chǎn)物的洗脫部分的溶劑，得到無定形的縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)。該方法是按照WO93/19053中的實施例5進行的。 將這樣得到的無定形縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)2.00g裝入到100mL三頸瓶中，加入甲醇20mL，在室溫(24℃)下使之溶解。用約30分鐘向該溶液中滴加水40mL，析出縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體。再在室溫下攪拌2小時后，過濾析出的晶體，用水10mL洗滌。將得到的晶體在40℃下干燥6小時，得到縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體1.90g。這樣得到的縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體相當于上述“現(xiàn)有晶體”，為區(qū)別于其它晶體簡稱為晶體(Ⅴ)。
然后，將該晶體2.0g裝入100mL三頸瓶中，加入丙酮20mL在室溫(25℃)下使之溶解。用約30分鐘向該溶液中滴加水20mL，析出晶體。再在室溫下攪拌2小時后，過濾析出的晶體，用丙酮∶水(1∶2)的混合溶液5mL洗滌。將得到的晶體在40℃下干燥5小時，得到縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅰ)1.90g。
實施例2晶體(Ⅰ)的制備(之2)按照與下述實施例5相同的方法制備縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅱ)后，將該晶體1.5g裝入50mL三頸瓶中，加入四氫呋喃3mL，在室溫(25℃)下使之溶解后加熱回流。邊攪拌該溶液邊冷卻到60℃附近后，滴加異丙基醚30mL，再加熱回流。邊攪拌該溶液邊冷卻到60℃附近后，添加晶核〔晶體(Ⅴ)〕15mg，冷卻到室溫，在相同溫度下攪拌2小時。過濾析出的晶體后，用異丙基醚和四氫呋喃的混合溶液(10∶1)1.5mL洗滌。得到的晶體在室溫下風干約1周，得到縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅰ)1.44g。
實施例3晶體(Ⅰ)的制備(之3)按照與下述實施例5相同的方法制備縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅱ)后，將該晶體1.5g裝入50mL三頸瓶中，加入乙腈3mL，在室溫(25℃)下使之溶解后加熱回流。邊攪拌該溶液邊冷卻到60℃附近后，滴加異丙基醚30mL，再加熱回流。邊攪拌該溶液邊冷卻到60℃附近后，添加晶核〔晶體(Ⅴ)〕15mg，冷卻到室溫，在相同溫度下攪拌2小時。過濾析出的晶體后，用異丙基醚和乙腈的混合溶液(10∶1)3mL洗滌。得到的晶體在室溫下風干約1周，得到縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅰ)1.31g。
實施例4晶體(Ⅰ)的制備(之4)按照與下述實施例5相同的方法制備縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅱ)后，將該晶體1.5g裝入50mL三頸瓶中，加入乙腈3mL，在室溫(26℃)下使之溶解后加熱回流。邊攪拌該溶液邊冷卻到50℃附近后，滴加異丙基醚30mL，再加熱回流。邊攪拌該溶液邊冷卻到50℃附近后，添加晶核〔晶體(Ⅴ)〕15mg，冷卻到室溫，在相同溫度下攪拌2小時。過濾析出的晶體后，用異丙基醚和乙腈的混合溶液(10∶1)3mL洗滌。得到的晶體在室溫下風干約1周，得到縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅰ)1.41g。
實施例5晶體(Ⅱ)的制備將實施例1得到的縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅰ)15.0g裝入300mL三頸瓶中，加入乙醇30mL后，加熱回流使之溶解。加熱回流條件下蒸餾除去乙醇15mL后，一旦冷卻到50℃后，緩慢冷卻到室溫(25℃)的同時加入異丙基醚300mL使之析出晶體。再在室溫下攪拌l小時，過濾析出的晶體，用異丙基醚5mL洗滌。將得到的晶體在60℃下干燥4小時，再在室溫下風干1天，得到縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅱ)12.0g。
實施例6晶體(Ⅲ)的制備將上述實施例5得到的縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅱ)40g裝入1L三頸瓶中，加入乙酸乙酯80mL，加熱到40℃，邊攪拌變使之溶解。其次，加熱回流后，冷卻到60℃，加入異丙基醚200mL，使之析出晶體。之后，在70℃下用約35分鐘滴加異丙基醚600mL后，再在相同溫度下攪拌20分鐘。接著，邊攪拌邊冷卻到室溫(27℃)后，在該溫度(27℃)下再攪拌4小時，過濾析出的晶體。將得到的晶體風干約1周，得到縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅲ)37.8g。
實驗例1使用上述得到的縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)以及用于比較的現(xiàn)有晶體(Ⅴ)，考察晶析時的過濾性、比容和含水量。
其中，對于晶析時的過濾性，通過肉眼觀察，按照下述標準進行評價。
◎過濾性非常好。
○過濾良好。
Δ過濾性差。
×過濾非常差。
另外，比容的測定是在20mL的量筒中分別加入各種晶體5g，輕輕叩打后，測定體積不再減少時的值(mL/g)。
另外，含水量是測定晶體在室溫下放置達到恒量時，該晶體中含有的水分量(％)。
這些結(jié)果如表6所示。
表6

可以通過表進行以下的考察。這里，“晶析時的過濾性良好”或“比容小”是制備效率的指標。
首先，由于現(xiàn)有晶體(Ⅴ)晶析時的過濾性差，而且比容大，制備效率顯著低下，例如在干燥過程中批數(shù)多，干燥時間也長。另外，雖然在表中沒有說明，但由于該現(xiàn)有晶體(Ⅴ)流動性也較差(附著性大)，例如由錐形干燥器排出的過程中，晶體容易附著在該干燥機上，由于附著使收率顯著降低。
與此相對，本發(fā)明的晶體(Ⅱ)除由于晶析時的過濾性良好而且比容小，制備效率高之外；而且由于流動性也好，在制備過程中對器具的附著損失小，也可以提高收率。
另外，本發(fā)明的晶體(Ⅰ)由于比容小，提高了制備效率。
另外，本發(fā)明的晶體(Ⅲ)由于晶析時的過濾性良好，與現(xiàn)有晶體(Ⅴ)相比提高了制備效率。
工業(yè)實用性本發(fā)明涉及的新型縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)是如上所述構(gòu)成的，因此與現(xiàn)有晶體相比，可以顯著提高收率和制備效率。
權(quán)利要求
1.下式所示縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅰ)，其特征在于實質(zhì)上具有表1記載的粉末X射線衍射特性，而且差熱分析測定的吸熱峰實質(zhì)上在155℃， 表1
2.縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅰ)的制備方法，其特征在于(1)將上述縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)加入到丙酮中溶解后，再加入水使之析出晶體；或(2)將上述縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)加入到四氫呋喃、乙腈或丙酮中溶解后，加入異丙基醚使之析出晶體。
3.縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅱ)，其特征在于實質(zhì)上具有表2記載的粉末X射線衍射特性，而且差熱分析測定的吸熱峰實質(zhì)上在182℃，表2
4.縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅱ)的制備方法，其特征在于將上述縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅰ)加入到乙醇中溶解后，再加入異丙基醚使之析出晶體。
5.縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅲ)，其特征在于實質(zhì)上具有表3記載的粉末x射線衍射特性，而且差熱分析測定的吸熱峰實質(zhì)上在194℃，表3
6.縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅲ)的制備方法，其特征在于將上述縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅱ)加入到乙酸乙酯中溶解后，再加入異丙基醚使之析出晶體。
全文摘要
本發(fā)明的縮酚酸環(huán)肽衍生物(Ⅳ)的晶體(Ⅰ)如下式(Ⅳ)所示,其特征在于實質(zhì)上具有表1記載的粉末X射線衍射特性,而且差熱分析測定的吸熱峰實質(zhì)上在155℃。上述新型縮酚酸環(huán)肽衍生物晶體在晶析時的過濾性、流動性等優(yōu)良,提高了制造效率和收率。
文檔編號C07D273/00GK1285826SQ98813015
公開日2001年2月28日 申請日期1998年10月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月10日
發(fā)明者山村敦, 山西了, 生島宗治 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社