專利名稱：減數(shù)分裂調(diào)控化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥理活性化合物、含有某些化合物作為活性物質(zhì)的藥物組合物及其作為藥物的應(yīng)用。更具體地說(shuō)，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明衍生物可以用來(lái)調(diào)控減數(shù)分裂。
減數(shù)分裂過(guò)程在雄性和雌性生殖細(xì)胞內(nèi)是類似的，但是產(chǎn)生卵子和精子的時(shí)間程序和分化過(guò)程大相徑庭。所有雌性生殖細(xì)胞在生命早期就進(jìn)入第一次成熟分裂的前期，且常常是出生前，但是直到青春期后排卵時(shí)在前期的后期(網(wǎng)線期狀態(tài))才發(fā)育為卵母細(xì)胞。因此，從生命早期雌性就具有了卵母細(xì)胞原種，其逐漸發(fā)育，直到原種被消耗掉。雌性減數(shù)分裂直到受精后才完全，結(jié)果每個(gè)生殖細(xì)胞只產(chǎn)生一個(gè)卵子和兩個(gè)發(fā)育不全的極體。相反，只有從青春期始一些雄性生殖細(xì)胞才進(jìn)入減數(shù)分裂，并且在整個(gè)生命中都產(chǎn)生生殖細(xì)胞的主干細(xì)胞。一旦開(kāi)始，雄性細(xì)胞中就進(jìn)行減數(shù)分裂而沒(méi)有明顯的拖延，并且產(chǎn)生4個(gè)精子。
人們對(duì)于雄性和雌性控制減數(shù)分裂起始的機(jī)理知之甚少。新的研究表明，在卵母細(xì)胞中，卵泡嘌呤、次黃嘌呤，或腺苷可能對(duì)減數(shù)分裂抑制起作用。(Downs，SM等，發(fā)育生物學(xué)(Dev Biol)82(1985)454-458；Eppig，JJ等，Dev Biol 119(1986)313-321；和Downs，SM分子生殖發(fā)育(Mol Reprod Dev)35(1993)82-94)。Byskov.等人首次報(bào)導(dǎo)在小鼠胎性腺培養(yǎng)體系中存在可擴(kuò)散減數(shù)分裂調(diào)控物質(zhì)(Byskov，AG等，Dev Biol 52(1976)193-200)。一種減數(shù)分裂激活物質(zhì)(MAS)由減數(shù)分裂在其中進(jìn)行的小鼠胎卵巢分泌，而一種阻止減數(shù)分裂的物質(zhì)(MPS)從形態(tài)學(xué)化的帶有靜息細(xì)胞，非減數(shù)分裂生殖細(xì)胞的睪丸釋放。提示MAS和MPS的相對(duì)濃度調(diào)控雄性和雌性生殖細(xì)胞中減數(shù)分裂的開(kāi)始、停止，和恢復(fù)(Byskov，AG等人“生殖生理學(xué)”(ThePhysiology of reproduction)(Knobil，E & Neill，JD編著，Raven出版，紐約(1994))。很清楚，如果減數(shù)分裂能被調(diào)控，則可以控制生殖。最近一篇文章(Byskov，AG等人，《自然》(Nature)374(1995)559-562)報(bào)道從公牛睪丸和人卵泡液體分離出的一些甾醇激活卵母細(xì)胞分離。令人遺憾的是，這些甾醇相當(dāng)不穩(wěn)定，如果得到更穩(wěn)定的減數(shù)分離激活化合物則將達(dá)到有利于利用這種令人感興趣的發(fā)現(xiàn)。
在《澳大利亞化學(xué)雜志》(Aust.J.Chem.)35(1982)，629-640中，Horn等人涉及了可能具有生物活性的化合物(昆蟲(chóng)蛻皮激素)。特別值得提及的化合物實(shí)例是5-氰基-5β-膽甾-7-烯-3-酮、5-氰基-5β-膽甾-7-烯-3β-醇、5-甲基-5-β-膽甾-7-烯-3-酮、5-甲基-5β-膽甾-7-烯-3α-酮，和5-甲基-5β-膽甾-7-烯-3β-醇。
在《法國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)通報(bào)》(Bull.Soc.Chim.Fr.)(1971)，2031-2047中，Levisalles等人描述了作為中間體的膽甾-4，8-二烯-3-酮。
Windaus等人在Just.Lieb.Ann.Chem.542(1939)，218-224中提及了膽甾-4，7-二烯-3-酮、膽甾-4，7-二烯-3α-醇，和膽甾-4，7-二烯-3β-醇作為中間體。
在《藥學(xué)通報(bào)》(Pharm.Bull.)1(1953)，224-227中，Arima提及了膽甾-4，8-二烯-3-酮作為中間體。
在《脂質(zhì)化合物》(Lipids)13(1978)704至其下文中，Kandutsch等人公開(kāi)了一些能夠有效抑制甾醇合成的膽甾烷衍生物。其中特別提及的化合物是在附

圖1中是3β，7α-二羥基膽甾-5-烯、3β，7β-二羥基膽甾-5-烯、3β-羥基膽甾-5-烯-7-酮、3β-羥基膽甾-7-酮、7α-羥基膽甾-4-烯-3-酮；在附圖2中(化合物1-5)是膽甾-3，6-二酮、3β-羥基膽甾-6-酮、3β，6β-二羥基膽甾烷、膽甾-4-烯-3，6-二酮、3β，5α，6β-三羥基膽甾烷；在附圖3中是3β，5α-二羥基膽甾烷、3β，4β-二羥基膽甾-5-烯；和在附圖4(化合物1、3、4和5)中是膽甾-2-烯-6-酮、膽甾-4，6-二烯-3-酮、膽甾-4，7-二烯-3-酮、膽甾-3，5-二烯-7-酮。
丹麥專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)130,992涉及可能具有擬孕酮性質(zhì)的化合物。其中具體提及的化合物實(shí)例是19-去甲-21-甲基孕烷-4，9-二烯-17α-羥基-3，20-二酮、19-去甲-21-甲基孕烷-4，9-二烯-17α-羥基-乙酰氧基-3，20-二酮、19-去甲-21，21-二甲基孕烷-4，9-二烯-17α-羥基-3，20-二酮。
在公開(kāi)號(hào)為136909的丹麥專利申請(qǐng)中提及作為中間體的有3α-乙酰氧基-24-去甲-膽甾烷-23-酮、3α-羥基-26，27-二-去甲-23-反式-5β-膽甾-23-烯-25-甲酸甲酯、3α-羥基-26，27-二-去甲-5β-膽甾-25-甲酸甲酯、3-酮基-26，27-二-去甲-5β-膽甾-25-甲酸甲酯、3-酮基-4-溴-26，27-二-去甲-5β-膽甾-25-甲酸甲酯、3-酮基-26，27-二-去甲-膽甾-4-烯-25-甲酸甲酯、3β-乙酰氧基-26，27-二-去甲-膽甾-3，5-二烯-25-甲酸甲酯、3β-羥基-26，27-二-去甲-膽甾-5-烯-25-甲酸甲酯、3-酮基-26，27-二-去甲-膽甾-4，6-二烯-25-甲酸甲酯、3β-羥基-26，27-二-去甲-膽甾-3，5，7-三烯-25-甲酸甲酯，和3β-羥基-26，27-二-去甲-膽甾-5，7-二烯-25-甲酸甲酯。
公開(kāi)號(hào)為146,390的丹麥專利申請(qǐng)涉及可能具有藥理學(xué)活性的化合物，例如對(duì)血清膽甾醇的產(chǎn)生具有抑制作用的化合物。其中具體提及的化合物實(shí)例有3β，22-二-乙酰氧基膽甾-5-烯-25-醇、3β，22-二乙酰氧基-25-氟膽甾醇-5-烯、22-羥基膽甾醇-5-烯-25-氟-3β-半琥珀酸酯(鹽)、3β，22-二乙酰氧基-25-二氯膽甾-5-烯、3β，22-二羥基-25-氯膽甾-5-烯、22-羥基-25-氯膽甾-5-烯-3β-半琥珀酸酯、3β，22-二羥基-25-溴膽甾-5-烯，和3β，22-二羥基-25-氟膽甾-5-烯。
在公開(kāi)號(hào)為156,726和156,644的丹麥專利申請(qǐng)中，提及作為中間體的是膽烯酸、3β-乙酰氧基膽甾-5-烯-25-脫-二甲基-24-酮、3.24-二乙酰氧基膽甾-25-脫-二甲基-5，23-二烯；3β-乙酰氧基膽甾-25-脫-甲基-5-烯-24-二氟-25-酮，和3β-乙酰氧基-24-二價(jià)膽甾-5，7-二烯-25-醇。
在公開(kāi)號(hào)158,790的丹麥專利申請(qǐng)，提及作為中間體的是3β-羥基-膽甾-5-烯-24-酮、3β-乙酰氧基膽甾-5-烯-24-酮、5β-膽甾-24-酮、5β-膽甾烷-24α-高-24-酮、3α，6α-二羥基-5-膽甾-24-酮、3α，6α-二乙酰氧基-5β-膽甾-24-酮、3α，6α-二乙酰氧基-5β-膽甾-24α-高-24-酮、3α，6α-二羥基-5β-膽甾-24α，24β-雙-高-24-酮、3α-羥基-5β-膽甾-24-酮、3α-乙酰氧基5β-膽甾-24-酮、3α-苯甲酰氧基-5β-膽甾-24-酮、3α-乙氧基羰基氧基-5β-膽甾-24-酮、3α-羥基-5β-膽甾烷-24α-高-24-酮、3α-羥基-24α，24β-雙-高-5β-膽甾烷、3β-羥基-53-膽烷-24α-高-24-酮、3β-乙酰氧基膽甾-5，7-二烯-24-酮、1α，3β-二羥基膽甾-5，7-二烯-24-酮、和1 α，3β-二乙酰氧基-5，7-二烯-24-酮。
公開(kāi)號(hào)為159,456的丹麥專利申請(qǐng)涉及在膽囊運(yùn)動(dòng)障礙(galldiskiness)的治療中具有實(shí)用性的化合物。其中具體提及的化合物實(shí)例是鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸的trimebutyn鹽和熊去氧膽酸的trimebutyn鹽。
在公開(kāi)號(hào)162,628的丹麥專利申請(qǐng)中，提及作為中間體的是3β，25-二羥基-膽甾-5-烯-24-酮、3β-乙酰氧基膽甾-5-烯-24-酮、3β-乙酰氧基-25-羥基膽甾-5-烯-24-酮、3β-25-二羥基膽甾-5-烯-24-酮、3β-羥基膽甾-5-烯-24-酮、3β-羥基-25-氫過(guò)氧基膽甾-5-烯-24-酮、3β，24，25-三羥基膽甾-5-烯、1α，3β，24，25-四羥基膽甾-5-烯-24-酮。
在公開(kāi)號(hào)165,410的丹麥專利申請(qǐng)中提及3α-乙酰氧基-7α-溴膽甾-5-烯、3α-乙酰氧基膽甾-5，7-二烯和3α-乙酰氧基-25-羥基膽甾-5，7-二烯作為中間體。
在公開(kāi)號(hào)165,695的丹麥專利申請(qǐng)中提及作為制備維生素D類似物的中間體是3β，25-二羥基-26，27-六氟膽甾-5-烯和1α，3β，25-三羥基-26，27-六氟膽甾-5-烯。
在公開(kāi)號(hào)為167,220的丹麥專利申請(qǐng)中涉及了在肝病治療中可能具有應(yīng)用性的化合物。其中具體提及的化合物實(shí)例是3α，7α，12α，24R，26，27-六羥基膽甾烷。
在美國(guó)專利號(hào)4,425,274公開(kāi)了作為中間體的化合物3α-羥基-7-膽烷酸、3α，7α-二羥基膽烷酸、3α，7β-二羥基膽烷酸，和3α，7β-二羥基膽烷酸鋰。
在公開(kāi)號(hào)為144,264的挪威專利申請(qǐng)中，提及了作為用制備膽甾烷類的1α-羥基甾醇的中間體膽甾-1，4，6-三烯-3-酮、膽甾-5-烯-1α，3β-二醇、1α-羥基膽甾-4，6-二烯-3-酮、1α，3β-二羥基膽甾-5-烯、25-羥基膽甾-1，4，6-三烯-3-酮，和1 α，3β-三羥基膽甾-5-烯。
公開(kāi)號(hào)為158,423的挪威專利申請(qǐng)涉及了在膽囊運(yùn)動(dòng)障礙的治療中具有實(shí)用性的化合物。其中提及的化合物實(shí)例是3α，7β-二羥基脫氧膽酸。
在公開(kāi)號(hào)為162,562的挪威專利申請(qǐng)中提及了作為用于制備熊去氧膽酸的中間體的3α，7α-二羥基脫氧膽酸、7-酮基-脫氧膽酸、3α，7β-二羥基脫氧膽酸、膽酸、7-酮基膽酸、3α，7β，12α-膽酸，和12-酮基膽酸。
在公開(kāi)號(hào)為162,665的挪威專利申請(qǐng)中，提及了作為用于制備熊去氧膽酸的中間體膽酸、3α-羥基-7-酮基膽酸、3α，7α-二乙酰氧基膽酸、3α，7α-二乙酰氧基-12-酮基膽酸、3α，7α-二羥基脫氧膽酸、7-酮基脫氧膽酸、3α，3β-二羥基脫氧膽酸，和3α，3β-二羥基-12-酮基膽酸。
在公開(kāi)號(hào)為303,450的挪威專利申請(qǐng)中，提及了作為中間體的膽酸、膽酸甲酯、3-乙酰基膽酸甲酯、3-(2-丙烯基)膽酸甲酯、3-(3-羥丙基)膽酸-3-甲酯、脫氧膽酸、12-酮基-脫氧膽酸、3β-乙酰氧基-12-酮基-脫氧膽酸、3β-(羥基乙氧基)膽酸甲酯、3β-(羥基丙氧基)膽酸甲酯、3β-(羥基丁氧基)膽酸甲酯、3β-(羥基戊氧基)膽酸甲酯、3β-(羥基己氧基)膽酸甲酯、3β-(羥基癸酰氧基)膽酸甲酯、3β-(2-羥基乙氧基乙氧基)膽酸甲酯、3β-(2-羥基丙氧基)膽酸甲酯、3β-(羥基-乙氧基)脫氧膽酸甲酯、3β-(羥基丙氧基)脫氧的甲酯、3-(羥基戊氧基)脫氧膽酸甲酯、3β-(羥基癸氧基)脫氧膽酸甲酯、3β-(2-羥基乙氧基)鵝脫氧膽酸甲酯、3β-(3-羥基丙氧基)鵝脫氧膽酸甲酯、3β-(5-羥基戊氧基)鵝脫氧膽酸甲酯、3β-(10-羥基癸氧基)鵝脫氧膽酸甲酯、3β-(2-羥基乙氧基)蛙脫氧膽酸(litocholic acid)甲酯、3β-(3-羥基丙氧基)蛙脫氧膽酸甲酯、3β-(5-羥基戊氧基)蛙脫氧膽酸甲酯、3β-(10-羥基癸氧基)蛙脫氧膽酸甲酯、3β-(苯甲酰氧基乙氧基)膽酸甲酯、3β-(苯甲酰氧基乙氧基)膽酸叔丁酯、3β-(2-羥基乙氧基)膽酸叔丁酯、3β-(2-羥基乙氧基)-7α，12α-二乙酰氧基膽酸甲酯，和3β-(丙酰氧基)-7α，12α-二乙酰氧基-24-甲酸甲酯。
在公開(kāi)號(hào)為385,905的瑞典專利申請(qǐng)中，公開(kāi)了鵝脫氧膽酸在膽石病治療中具有應(yīng)用性并且提及其制備用膽酸作為中間體。
公開(kāi)號(hào)為402,462的瑞典專利申請(qǐng)?zhí)峒傲司哂兴幬镉猛?，如預(yù)防或減少小腸中膽甾醇吸收的谷甾醇，同時(shí)提及菜油甾醇能夠降低谷甾醇的作用。
在公開(kāi)號(hào)413,247的瑞典專利申請(qǐng)中描述了3α-羥基膽甾烷和3β-羥基膽甾烷具有抗炎性質(zhì)和輕微副作用。
公開(kāi)號(hào)為430,508的瑞典專利申請(qǐng)涉及了具有藥理學(xué)性質(zhì)，即抑制HMG-CoA還原酶和抑制血清膽甾醇形成作用的化合物。具體提及的化合物實(shí)例是25-氟膽甾-5-烯-3β，22-二醇、25-氯膽甾-5-烯-3β，22-二醇、22-羥基-25-氟膽甾-5-烯-3β-半琥珀酸酯、22-羥基-25-氯膽甾-5-烯-3β-半琥珀酸酯，和膽甾-5-烯-3β，22，25-三醇。
已知能夠刺激減數(shù)分裂但不同于本專利申請(qǐng)所要求保護(hù)的化合物的化合物公開(kāi)在國(guó)際專利申請(qǐng)WO96/00235,96/27658和97/00884(Novo Nordisk A/S)和98/55498中。在國(guó)際專利申請(qǐng)WO98/52965(提交于1998年3月11日且公開(kāi)于1998年11月26日)中，該申請(qǐng)?zhí)岢瞿承?0-芳烷基-5α-孕烷衍生物可以用來(lái)制備控制生育力的藥物，并且其中具體提及的一些化合物是(3β，5α，20R)-4，4，20-三甲基-21-苯基孕-8，14-二烯-3-醇(實(shí)施例1)、(3β，5α，20R)-4，4，20-三甲基-21-(3-甲基苯基)孕-8，14-二烯-3-醇(實(shí)施例2A)，和(3β，5α，20R)-4，4-二甲基-23-苯基-24-去甲膽-8，14-二烯-3-醇(實(shí)施例7A)。
本發(fā)明所述的化合物比已知化合物具有優(yōu)越性。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于緩解雄性和雌性，特別是哺乳動(dòng)物，更特別是人的不孕癥的化合物和方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是通式Ic(如下文權(quán)利要求定義)的化合物在緩解雄性和雌性，特別是哺乳動(dòng)物，更特別是人體的不孕癥中的應(yīng)用。
在本發(fā)明的再一個(gè)目的中，通式I的化合物在雄性和雌性，特別是哺乳動(dòng)物，更特別是人體中用作避孕藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式Ia化合物的酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物和前藥。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及作為藥物的通式Ib化合物(如下文權(quán)利要求定義)或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在制備用于調(diào)控減數(shù)分裂的藥物中的通式Ic化合物(如下文權(quán)利要求定義)或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方面涉及式Ib/Ic的化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥作為藥物，特別是作為用于調(diào)控減數(shù)分裂的藥物的應(yīng)用。所述化合物可以以純凈形式應(yīng)用，或以含有所屬領(lǐng)域的常用輔助組分的液體或固體組合物的形式應(yīng)用。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“調(diào)控減數(shù)分裂”用來(lái)指式Ia、Ib或Ic的一些化合物能用來(lái)體外、體內(nèi)或離體刺激減數(shù)分裂。因此，可以是自然存在的減數(shù)分裂激活物質(zhì)的激動(dòng)劑的式Ia、Ib或Ic化合物可用于治療因雄性和雌性減數(shù)分裂刺激不充分所致的不孕癥?？梢允亲匀淮嬖诘臏p數(shù)分裂激活物質(zhì)的拮抗劑的其它式Ia、Ib或Ic化合物以使其適合作為避孕藥的方式調(diào)控減數(shù)分裂，優(yōu)選在體內(nèi)。在這種情況中，調(diào)控”是指部分或全部抑制。
本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選方面涉及式Ic的化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥在調(diào)控卵母細(xì)胞，特別是哺乳動(dòng)物卵母細(xì)胞，更特別是人體卵母細(xì)胞的減數(shù)分裂中的應(yīng)用。
本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選方面涉及式Ic的化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥在刺激卵母細(xì)胞，特別是哺乳動(dòng)物卵母細(xì)胞，更特別是人體卵母細(xì)胞的減數(shù)分裂中的應(yīng)用。
本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選方面涉及式Ic的化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥在抑制卵母細(xì)胞，特別是哺乳動(dòng)物卵母細(xì)胞，更特別是人體卵母細(xì)胞的減數(shù)分裂中的應(yīng)用。
本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選方面涉及式Ic的化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥在調(diào)控雄性生殖細(xì)胞，特別是雄性哺乳動(dòng)物生殖細(xì)胞，更特別是男性生殖細(xì)胞的減數(shù)分裂中的應(yīng)用。
本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選方面涉及式Ic的化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥在刺激雄性生殖細(xì)胞，特別是雄性哺乳動(dòng)物生殖細(xì)胞，更特別是男性生殖細(xì)胞的減數(shù)分裂中的應(yīng)用。
本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選方面涉及式Ic的化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥在抑制雄性生殖細(xì)胞，特別是雄性哺乳動(dòng)物生殖細(xì)胞，更特別是男性生殖細(xì)胞的減數(shù)分裂中的應(yīng)用。
本發(fā)明的再進(jìn)一步優(yōu)選方面涉及調(diào)控哺乳動(dòng)物生殖細(xì)胞中減數(shù)分裂的方法，該方法包括給需要這種治療的生殖細(xì)胞施用有效量的式Ic化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥。
本發(fā)明的再進(jìn)一步優(yōu)選方面涉及調(diào)控哺乳動(dòng)物生殖細(xì)胞中減數(shù)分裂的方法，其中通過(guò)將所述化合物施用給寄宿有所述細(xì)胞的哺乳動(dòng)物而使式Ic化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥對(duì)該生殖細(xì)胞給藥。
本發(fā)明的再進(jìn)一步優(yōu)選方面涉及一種方法，其中其減數(shù)分裂通過(guò)式Ic的化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥的方式來(lái)調(diào)控的生殖細(xì)胞是卵母細(xì)胞。
本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選方面涉及一種調(diào)控卵母細(xì)胞中減數(shù)分裂的方法，其中對(duì)離體卵母細(xì)胞施用式Ic的化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥。
本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選方面涉及通過(guò)對(duì)所述細(xì)胞施用式Ic的化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥來(lái)調(diào)控雄性生殖細(xì)胞的減數(shù)分裂的方法。
本發(fā)明的再進(jìn)一步優(yōu)選方面涉及一種方法，該方法通過(guò)對(duì)包含不成熟細(xì)胞的睪丸組織體內(nèi)或體外施用式Ic的化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥而產(chǎn)生成熟雄性生殖細(xì)胞。
本發(fā)明的再進(jìn)一步優(yōu)選方面涉及具有改進(jìn)穩(wěn)定性的式Ia、Ib和Ic的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，提供了具有令人感興趣的藥理學(xué)性質(zhì)的新的式Ia化合物(如下文權(quán)利要求1所述)。本發(fā)明所述化合物適用于調(diào)控卵母細(xì)胞和雄性生殖細(xì)胞中的減數(shù)分裂。發(fā)明詳述令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，具有與膽甾醇和羊毛甾醇側(cè)鏈不同的側(cè)鏈(R22)的化合物或在環(huán)系內(nèi)帶有某些特選取代基的化合物具有優(yōu)異的特性。
優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是具有雙鍵的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R1是氫的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R1是鹵素的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R1是甲基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R1是羥基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R1是氧代的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R2和R3一起代表位于R2和R3所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵的化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R2是氫的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是起子R2是羥基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R2是C1-C3烷基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R2是C1-C3烷氧基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R2是鹵素的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R3是氫的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R3是羥基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R3是烷氧基、芳烷氧基、烷氧基烷氧基或烷酰氧基烷基的所述化合物，各個(gè)基團(tuán)含有總數(shù)至多為10個(gè)的碳原子，優(yōu)選至多為8個(gè)碳原子。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R3是C1-C4烷氧基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R3是甲氧基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R3是乙氧基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R3是CH3OCH2O-的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R3是新戊酰氧基甲氧基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R3是衍生自具有1-20個(gè)碳原子的酸的酰氧基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R3是選自包括下列基團(tuán)的酰氧基的所述化合物乙酰氧基、苯甲酰氧基、新戊酰氧基、丁酰氧基、煙酰氧基、異煙酰氧基、半琥珀酰氧基、半戊二酰氧基、丁基氨基甲酰氧基、苯基氨基甲酰氧基、丁氧基羰氧基、叔-丁氧基羰氧基和乙氧基羰氧基。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R3是磺酰氧基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R3是膦酰氧基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R3和R’3一起是氧代的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R3是基團(tuán)＝NOH的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R3是通式＝NOR38所示基團(tuán)的所述化合物，其中R38是C1-C3烷基。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R3是鹵素的所示化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R3是羥基和與甾醇骨架的相同碳原子鍵合的C1-C4烷基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R3是全氟-(低級(jí)烷基)，優(yōu)選是烷基中具有1-6個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-3個(gè)碳原子的全氟(低級(jí)烷基)，特別優(yōu)選三氟甲基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R4和R’4均是氫的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R4和R’4之一是氫而另一個(gè)是甲基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R4和R’4均是甲基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R4是被鹵素、羥基或氰基任選取代的支鏈或直鏈C1-C6烷基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R’4是被鹵素、羥基或氰基任選取代的支鏈或直鏈C1-C6烷基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R4是羥基和R’4選自氫和可以被鹵素，羥基或氰基取代的支鏈或直鏈C1-C6烷基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R’4是羥基和R4選自氫和可以被鹵素、羥基或氰基取代的支鏈或直鏈C1-C6烷基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R4和R’4一起代表亞甲基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R4和R4一起與它們所鍵合的碳原子構(gòu)成環(huán)丙烷環(huán)的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R4和R’4一起與它們所鍵合的碳原子構(gòu)成環(huán)戊烷環(huán)的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R4和R’4一起與它們所鍵合的碳原子構(gòu)成環(huán)己烷環(huán)的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R5是氫的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R5是鹵素的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R5是羥基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R5是具有1-3個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲基，氰基或羥甲基，或R5和R4一起代表亞甲基橋或R5與R4一起是一個(gè)另外鍵的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R5是衍生自羧酸的伯或仲酰胺的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R5是帶有C1-C6-醇基的酯的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R6是氫的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R6是鹵素的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R6是氧代的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R6是羥基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R6與R5一起代表位于R5和R6所在的碳原子之間的一個(gè)另外的鍵的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R7是氫的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R7是亞甲基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R7是羥基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R7是甲氧基或乙酰氧基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R7是鹵素的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R7是氧代的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R7是基團(tuán)＝NOH的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R7是通式＝NOR36所示基團(tuán)，其中R36是C1-C3烷基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R7同時(shí)是都鍵合在甾醇骨架相同碳原子上，即在7位上的羥基和C1-C4烷基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R7和R9一起代表位于R7和R6所在的碳原子之間的一個(gè)另外的鍵的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R7和R8一起代表位于R7和R8所在的碳原子之間的一個(gè)另外的鍵的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R8和R9一起代表位于R8和R9所在的碳原子之間的一個(gè)另外的鍵的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R8是氫的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R8是鹵素的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R8是羥基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R9是氫的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R9是鹵素的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R9是羥基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R11是氫的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R11是亞甲基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R11是羥基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R11是鹵素的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R11是甲氧基或乙酰氧基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R11是氧代的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R11是基團(tuán)＝NOH的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R11是通式＝NOR37所示基團(tuán)，其中R37是C1-C3烷基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R11同時(shí)是都與甾醇骨架相同碳原子，即在11位上鍵合的羥基和C1-C4烷基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R11和R9一起代表位于R11和R9所在的碳原子之間的一個(gè)另外的鍵的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R11和R12一起代表位于R11和R12所在的碳原子之間的一個(gè)另外的鍵的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R12是氫的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R12是鹵素的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R12是C1-C4烷基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R12是亞甲基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R12是羥基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R12是甲氧基或乙酰氧基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R12是氧代的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R12是基團(tuán)＝NOH的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R12是通式＝NOR33所示基團(tuán)，其中R33是C1-C3烷基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R14是氫的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R14是羥基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R14和R8一起代表位于R14和R8所在的碳原子之間的一個(gè)另外的鍵的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R15是氫的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R15是鹵素的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R15是C1-C4烷基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R15是亞甲基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R15是羥基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R15是甲氧基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R15是氧代的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R15是基團(tuán)＝NOH的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R15是通式＝NOR32所示基團(tuán)，其中R32是C1-C3烷基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R15和R14一起代表位于R15和R14所在的碳原子之間的一個(gè)另外的鍵的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R16是氫的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R16是鹵素的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R16是C1-C3烷基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R16是亞甲基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R16是羥基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R16是甲氧基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R16是氧代的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R16是基團(tuán)＝NOH的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R16是通式＝NOR34所示基團(tuán)，其中R34是C1-C3烷基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R16和R17一起代表位于R16和R17所在的碳原子之間的一個(gè)另外的鍵的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R17是氫的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R17是羥基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R17位于α位的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R20是氫的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R20是羥甲基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R20是C1-C4烷基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R20和R’20一起代表亞甲基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R20和R’20一起代表氧代的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R’20是氫的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R’20是鹵素的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R’20是甲基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R’20是羥基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R22是被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的環(huán)己基羥基、烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39的基團(tuán)、氧代，N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的環(huán)己基烷基羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39的基團(tuán)、氧代，N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的烷基羥基、烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39的基團(tuán)、氧代，N-酰基氨基，N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；或被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的烯基羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39的基團(tuán)、氧代，N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；和R39代表低級(jí)烷基或芳烷基，例如芐基，的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R22是苯基、環(huán)己基、芐基、鄰-甲苯基、間-甲苯基、對(duì)-甲苯基、丁-3-烯基、3-甲基丁-3-烯、2-甲基丙基、2-氧代-2-乙氧基乙基、2-氧代-2-(N，N-二甲基氨基)乙基、羧甲基、3-羥甲基丁基、2-氰基乙基、環(huán)己基甲基、3-氯-3-甲基丁基、2-(N，N-二甲基氨基)-2-氰基乙基、2-氯乙基、2-碘乙基、乙基、2-苯乙基、2-甲氧基乙基、2-芐氧基乙基或2-乙酰氧基乙基的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R’22是氫的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中位于17位的側(cè)鏈(即-C(R20)(R’20)-CH(R22)(R’22))是處于β位的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R2和R3一起是一個(gè)另外的雙鍵且R’3是氫的所述化合物。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物所述其中R1是氫、鹵素、甲基、羥基或氧代；R2選自氫、羥基、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C3烷氧基和鹵素，或R2和R3一起代表位于R2和R3所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R3選自氫、羥基、任選取代的烷氧基、酰氧基、磺酰氧基、膦酰氧基、氧代、鹵素、C1-C4烷基和通式＝NOR38所示基團(tuán)，其中R38是氫或C1-C3烷基，或R3和R2一起代表位于R3和R2所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；其中R4和R4，它們不同或相同但條件是不同時(shí)為羥基，選自氫、鹵素、羥基和支鏈或直鏈C1-C6烷基，其可以被鹵素、羥基或氰基取代，或其中R4和R4’一起代表亞甲基或氧代，或與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成環(huán)丙烷環(huán)、環(huán)戊烷環(huán)或環(huán)己烷環(huán)；R5是氫、鹵素或羥基，，或R5和R6一起代表位于R5和R6所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R6是氫、羥基、鹵素或氧代，R6和R5或R7一起代表R6和R5或R7所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R7選自氫、亞甲基、羥基、甲氧基乙酰氧基、氧代、鹵素、C1-C4烷基和通式＝NOR36所示基團(tuán)，其中R36是氫或C1-C3烷基，或R7和R6或R8一起代表R7和R6或R8所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R8是氫、羥基或鹵素，或R8和R7、R9或R14一起代表R8和R7、R9或R14所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R9是氫、羥基或鹵素，或R9和R8或R11一起代表R9和R8或R11所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R11選自氫、亞甲基、羥基、甲氧基、乙酰氧基、氧代、鹵素、C1-C4烷基和通式＝NOR37所示基團(tuán)，其中R37是氫或C1-C3烷基，或R11和R9和R12一起代表位于R11和R9或R12所在的碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R12選自氫、鹵素、C1-C4烷基、亞甲基、羥基、甲氧基、乙酰氧基、氧代和通式＝NOR33所示基團(tuán)，其中R33是氫或C1-C3烷基，或R12和R11一起代表位于R12和R11所在的碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R14氫或羥基，或R14和R15一起代表位于R14和R15所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R15選自氫、鹵素、C1-C4烷基、亞甲基、羥基、甲氧基、氧代和通式＝NOR32所示基團(tuán)，其中R32是氫或C1-C3烷基，或R15和R14一起代表位于R15和R14所在的碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R16選自氫、鹵素、C1-C4烷基、亞甲基、羥基、甲氧基、氧代和通式＝NOR34所示基團(tuán)，其中R34是氫或C1-C3烷基，或R16和R17一起代表位于R16和R17所在的碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R17是氫或羥基，或R17和R16一起代表位于R17和R16所在的碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R20選自氫、C1-C4烷基和羥甲基，或R20和R20’一起代表亞甲基或氧代；R20’是氫、鹵素、烷基或羥基；R22’是氫、羥基或氧代；R22代表被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列基團(tuán)任選取代的苯基羥基，烷氧基、鹵素(氯、溴或碘)、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、氰基、羧基或氧代；被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列基團(tuán)任選取代的芐基羥基，烷氧基、鹵素(氯、溴或碘)、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、氰基、羧基或氧代；被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列基團(tuán)任選取代的環(huán)己基羥基，烷氧基、鹵素(氯、溴或碘)、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、氰基、羧基或氧代；被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列基團(tuán)任選取代的環(huán)己基烷基羥基，烷氧基、鹵素(氯、溴或碘)、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、氰基、羧基或氧代；被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列基團(tuán)任選取代的烷基羥基，烷氧基、鹵素(氯、溴或碘)、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、氰基、羧基或氧代；被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列基團(tuán)任選取代的烯基羥基，烷氧基、鹵素(氯、溴或碘)、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、氰基、羧基或氧代的化合物；或它們的酯。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R1、R2、R’4、R5、R11、R12、R15、R16、R’20和R’22分別是氫；R3是氫、低級(jí)烷基或全氟(低級(jí)烷基)，R’3是羥基，或R3和R’3一起代表氧代；R4是氫或和R5一起代表亞甲基橋或和R5一起代表另外一個(gè)鍵；R5是低級(jí)烷基、氰基、羥甲基、甲醛(carbaldehyde)、衍生自甲醛的肟、羧酸(carboxylic acid)、衍生自羧酸的伯或仲酰胺，和帶有C1-C6-醇基的酯，或和R4一起代表亞甲基橋，或和R4代表另外的一個(gè)鍵；R7和R8一起代表另外一個(gè)鍵或氫，若R8和R9或R8和R14共同代表另外的一個(gè)鍵，R8和R7或和R9或和R14一起代表另外一個(gè)鍵，R9和R8一起代表一個(gè)另外的鍵或氫原子，如果R7和R8或R8和R14共同代表另外的一個(gè)鍵，R14和R8一起代表另外一個(gè)鍵或氫原子，如果R7和R8或R8和R9共同代表另外的一個(gè)鍵，R17是處于α位的氫，R19是處于β位的甲基，R20是位于α位的甲基，和R22是3-甲基丁基的所述化合物；和它們的酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥。
其它優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是其中R5是C1-C3-烷基，優(yōu)選甲基，氰基，羥甲基或與R4一起代表亞甲基橋，或與R4一起代表另外一個(gè)鍵。
應(yīng)理解，上述優(yōu)選的取代基可以以任何方式彼此組合。
令人感興趣且優(yōu)選的通式Ia、Ib和Ic的化合物實(shí)例如下所述(20R)-20-甲基-21-苯基-5α-孕烷(pregna)-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(3-甲基苯基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(3-羥基苯基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(環(huán)戊基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、24-去甲-膽甾-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(環(huán)己基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-22-苯基-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、23，24-二去甲-膽甾-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(環(huán)丁基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-17β-((1R)-甲基-3-甲基-2-丁烯基)雄烷(androsta)-8，14-二烯-3-β-醇、(20R)-20-甲基-23-二甲基氨基-5α-孕烷8，14-二烯-3β-醇、3β-羥基-5α-氰基膽-8-烯-24-酸-N，N-二甲基酰胺、5β-甲基膽-8-烯-3-酮-24-酸-N，N-二甲基酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α，14β-膽-8，15-二烯-24-酸-N，N-二甲基酰胺、3β-羥基-5α-氰基膽甾-8-烯-24-酮、5β-甲基膽-8-烯-3，24-二酮、3β-羥基-4，4-二甲基-5α，14β-膽甾-8，15-二烯-24-酮、3β-羥基-5α-氰基膽-8-烯-24-酸環(huán)己酯、5β-甲基膽-8-烯-3-酮-24-酸環(huán)己酯、3β-羥基-4，4-二甲基-5α，14β-膽-8，15二烯-24-酸環(huán)己酯、3β-羥基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(4-甲基哌嗪基)酰胺、3β-羥基膽-5，7-二烯-24-酸-N-(4-甲基哌嗪基)酰胺、3β-羥基-5α-氰基膽-8-烯-24-酸-N-(4-甲基哌嗪基)酰胺、5β-甲基膽-8-烯-3-酮-24-酸-N-(4-甲基哌嗪基)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α，14β-膽-8，15-二烯-24-酸-N-(4-甲基哌嗪基)酰胺、(20R)-20-甲基-21-苯基-5α-孕烷-5，7-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(3-甲基苯基)-5α-孕烷-5，7-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(3-羥基苯基)-5α-孕烷-5，7-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(環(huán)戊基)-5α-孕烷-5，7-二烯-3β-醇、24-去甲-膽甾-5，7-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(環(huán)己基)-5α-孕烷-5，7-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-22-苯基-5α-孕烷-5，7-二烯-3β-醇、23，24-二去甲-膽甾-5，7-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(環(huán)丁基)-5α-孕烷-5，7-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-17β-((1R)-甲基-3-甲基-2-丁烯基)雄烷-5，7-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-23-二甲基氨基-5α-孕烷-5，7-二烯-3β-醇、膽甾-5，7-二烯-25-氯-3β-醇、膽甾-5，7-二烯-26-氯-3β-醇、膽甾-5，7-二烯-26-醇、去甲-24-膽甾-8，11-二烯-3β-醇、膽甾-4，8-二烯-3β-醇、膽甾-4，8-二烯-3α-醇、膽甾-4，8(14)-二烯-3β-醇、膽甾-4，8(14)-二烯-3α-醇、5-氰基-5α-膽甾-7-烯-3α-醇、5-氰基-5α-膽甾-7-烯-3β-醇、5-氰基-5β-膽甾-7-烯-3α-醇、5-氰基-5α-膽甾-8-烯-3α-醇、5-氰基-5α-膽甾-8-烯-3β-醇、5-氰基-5β-膽甾-8-烯-3α-醇、5-氰基-5β-膽甾-8-烯-3β-醇、5-氰基-5α-膽甾-8(14)-烯-3α-醇、5-氰基-5α-膽甾-8(14)-烯-3β-醇、5-氰基-5β-膽甾-8(14)-烯-3α-醇、5-氰基-5β-膽甾-8(14)-烯-3β-醇、3’，4α-二氫環(huán)丙[4，5]-5β-膽甾-7-烯-3β-醇、3’，4β-二氫環(huán)丙[4，5]-5α-膽甾-7-烯-3α-醇、3’，4α-二氫環(huán)丙[4，5]-5β-膽甾-8-烯-3β-醇、3’，4β-二氫環(huán)丙[4，5]-5α-膽甾-8-烯-3α-醇、3’，4α-二氫環(huán)丙[4，5]-5β-膽甾-8(14)-烯-3β-醇、3’，4β-二氫環(huán)丙[4，5]-5α-膽甾-8(14)-烯-3α-醇、5-(羥甲基)-5α-膽甾-7-烯-3β-醇、5-(羥甲基)-5β-膽甾-7-烯-3α-醇、5-(羥甲基)-5α-膽甾-8-烯-3β-醇、5-(羥甲基)-5β-膽甾-8-烯-3α-醇、5-(羥甲基)-5α-膽甾-8(14)-烯-3β-醇、5-(羥甲基)-5β-膽甾-8(14)-烯-3α-酮、5-甲基-5β-膽甾-8-烯-3-酮、5-甲基-5β-膽甾-8-烯-3β-醇、5-甲基-5β-膽甾-8-烯-3α-醇、5-甲基-5β-膽甾-8(14)-烯-3-酮、5-甲基-5β-膽甾-8(14)-烯-3β-醇、5-甲基-5β-膽甾-8(14)-烯-3α-醇、3α-(三氟甲基)膽甾-4，7-二烯-3β-醇、3β-(三氟甲基)膽甾-4，7-二烯-3α-醇、3α-(三氟甲基)膽甾-4，8-二烯-3β-醇、3β-(三氟甲基)膽甾-4，8-二烯-3α-醇、3α-(三氟甲基)膽甾-4，8(14)-二烯-3β-醇、3β-(三氟甲基)膽甾-4，8(14)-二烯-3α-醇、5-甲基-24-去甲-5β-膽甾-8(14)-烯-3-酮、(20R)-5，20-二甲基-21-苯基-5β-孕-8(14)-烯-3-酮、(20R)-21-環(huán)己基-5，20-二甲基-5，20-孕-8(14)-烯-3-酮、5-甲基-24-去甲-5β-膽甾-8(14)，23-二烯-3-酮、4，4-二甲基-24-苯甲酰氨基-5α-膽-8，14-二烯-3β-醇、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸N-苯丙氨酸酰胺、一(3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯)-24琥珀酸酯、3-β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸(1-甲基-4-羥基哌啶基)酯、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(正亮氨酸)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(精氨酸)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(谷氨酸)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(亮氨酸)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸甲酯、3β-羥基-4，4-二甲基膽-5，7-二烯-24-酸甲酯、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸乙酯、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸環(huán)己酯、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-24-酮、3β-4，4，24-三甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酮、3β-羥基-4，4-二甲基-24-苯基-5α-膽-8，14-二烯-24-酮、3β-羥基-4，4-二甲基-24-(3-戊基)-5α-膽-8，14-二烯-24-酮、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-苯基酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸酰胺、4，4-二甲基-24-苯基氨基-5α-膽-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-24-氨基-5α-膽-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-3β，24-二醇、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-醛、4，4-二甲基-17β-((1R)-甲基-4-甲基-3-戊烯基)雄烷-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-5α-膽甾-14，16，24-三烯-3β-醇、4，4-二甲基-17β-((1R)-甲基-3-甲基-2-丁烯基)雄烷-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-4，4，20-三甲基-21-(4-甲基苯基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-4，4，20-三甲基-21-(2-甲基苯基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-4，4，20-三甲基-21(環(huán)己基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-4，4，20-三甲基-21-(3-羥苯基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-4，4，20-三甲基-22-(環(huán)己基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、24-去甲-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-3β-醇、27-去甲-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14，25-三烯-3β-醇、(20R)-4，4，20-三甲基-21-(環(huán)丁基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-4，4，20-三甲基-21-(環(huán)戊基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、25-氯-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-24-(N，N-二甲基氨基)-24-氰基-5α-膽甾-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基膽甾-8，14，25-三烯-3β-醇、4，4-二甲基-17β-((1R)-甲基-4-碘丁基)雄烷-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-17β-((1R)-甲基丁基)雄烷-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-17β-((1R)-甲基-4-氰基丁基)雄烷-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-17β-((1R)-甲基-4-氰基丁基)雄烷-8，14-二烯-3β-醇、27-去甲-3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-26-酸芐酯、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(甲硫氨酸甲酯)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(甲硫氨酸)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(4-甲基哌嗪基)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5-膽-8，14-二烯-24-酸-N-叔-丁酰胺；3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(六氫異煙酸乙酯)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(六氫異煙酸)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(苯丙氨酸甲酯)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基膽-5，7-二烯-24-酸、3β-羥基-4，4-二甲基膽-5，7-二烯-24-酸-N-二甲基酰胺、4，4-二甲基-24-乙酰氨基-5α-膽-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-24-乙酰氧基-5α-膽-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-24-甲氧基-5α-膽-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-24-芐氧基-5α-膽-8，14-二烯-3β-醇、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸芐酯、26，27-二乙基-3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-26，27-二酸酯、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-26，27-二酸，和27-去甲-3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-26-酸。
優(yōu)選的式Ia、Ib和Ic化合物是當(dāng)利用下文所述方法試驗(yàn)激動(dòng)性質(zhì)(實(shí)施例71)時(shí)表現(xiàn)出至少50，優(yōu)選至少80的相對(duì)活性，或當(dāng)利用下文所述方法試驗(yàn)拮抗活性(實(shí)施例72)時(shí)表現(xiàn)出IC50小于10，優(yōu)選小于2的那些化合物。
其它優(yōu)選化合物的實(shí)例是對(duì)雌激素受體無(wú)作用的化合物，并且優(yōu)選對(duì)其它激素受體無(wú)活性的所述化合物。
進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案將在所附權(quán)利要求書(shū)中提及。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中，單獨(dú)或聯(lián)合使用的“低級(jí)烷基”可以是直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選該烷基含有不超過(guò)6個(gè)的碳原子。優(yōu)選烷基的實(shí)例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基，更優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基，特別優(yōu)選甲基和乙基。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，該烷基含有不超過(guò)4個(gè)的碳原子，優(yōu)選不超過(guò)3個(gè)碳原子。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用術(shù)語(yǔ)“烷氧基”代表直鏈或支鏈烷氧基，優(yōu)選含有不超過(guò)6個(gè)碳原子，更優(yōu)選不超過(guò)4個(gè)碳原子，首選不超過(guò)3個(gè)碳原子。優(yōu)選烷氧基的實(shí)例是甲氧基、乙氧基和丙氧基，更優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用的“N-烷基氨基”是連接在氨基上的烷基。優(yōu)選所述烷基是如上定義的低級(jí)烷基。優(yōu)選的N-烷基氨基是甲基氨基和乙基氨基。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用的“N，N-二烷基氨基”是指連接在氨基上的兩個(gè)可以相同或不同的烷基。優(yōu)選所述烷基是如上定義的低級(jí)烷基。優(yōu)選的N，N-烷基氨基是N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基和N-甲基-N-乙基氨基。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)“烯基”代表直鏈或支鏈烯基，優(yōu)選含有不超過(guò)6個(gè)碳原子，更優(yōu)選不超過(guò)3個(gè)碳原子。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)”鹵素”代表氯、溴、碘。另一組優(yōu)選的鹵素是氟和氯，優(yōu)選氟。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)“C3-C6環(huán)烷基”代表環(huán)中含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。優(yōu)選實(shí)例是環(huán)丙基和環(huán)戊基。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用術(shù)語(yǔ)“酰氧基”代表包含通過(guò)羰氧基連接的任選取代C1-6-烷基或苯基的一價(jià)取代基；例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、新戊酰氧基、戊酰氧基、苯甲?；?。任選該酰氧基含有羥基和/或羧基。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用的表述，例如“R1是氧代”是指氧代(＝O)存在于1位，所以在1位中不存在氫原子。對(duì)于類似情況可采用相似的理解方式。在其它情況中，兩個(gè)符號(hào)可以一起代表氧代，例如R3和R’3。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用的表述，例如“R12是亞甲基”是指亞甲基(＝CH2)存在于12位，所以在12位中不存在氫原子。對(duì)于類似情況可采用相似的考慮方式。在其它情況中，兩個(gè)符號(hào)可以一起代表亞甲基，例如R4和R’4。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用表述“烷氧基是任選取代(R3)”是指該烷氧基被常規(guī)取代基如羥基或羧基取代。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)對(duì)于取代基R5所用的術(shù)語(yǔ)“衍生自羧酸的伯或仲酰胺”是指通式-CONHR40，其中R40是氫或低級(jí)烷基的基團(tuán)。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)對(duì)于取代基R5所用的術(shù)語(yǔ)“帶有C1-C6醇基的酯”是指通式-COOR41，其中R41是低級(jí)烷基或芳烷基的基團(tuán)。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)所用術(shù)語(yǔ)“芳烷基(arakyl)”代表被芳基如芐基取代的烷基。
式Ia、Ib和Ic化合物的鹽優(yōu)選是可藥用鹽，尤其是酸加成鹽，包括有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的鹽。所述鹽的實(shí)例包括有機(jī)酸如甲酸、富馬酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸等的鹽。適用的無(wú)機(jī)酸加成鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸等的鹽?？伤幱脽o(wú)機(jī)或有機(jī)酸加成鹽的進(jìn)一步例子包括《藥物科學(xué)雜志》(Journal of Pharmaceutical Science)66(1977)2頁(yè)及其下文。
式Ia、Ib或Ic化合物的酯形式上是通過(guò)式Ia、Ib或Ic化合物的一個(gè)或多個(gè)羥基分別與酸的酯化而衍生的，所述酸例如可選自琥珀酸和其它脂族二元羧酸、煙酸、異煙酸、乙基碳酸、磷酸、磺酸、氨基磺酸、苯甲酸、乙酸、丙酸和其它脂族一元羧酸。
式Ia、Ib和Ic化合物的“代謝產(chǎn)物”是指當(dāng)式Ia、Ib或Ic化合物代謝時(shí)所產(chǎn)生的具有活性的式Ia、Ib或Ic化合物衍生物。式Ia、Ib或Ic化合物的代謝產(chǎn)物可以通過(guò)將式Ia、Ib或Ic化合物對(duì)宿主給藥且分析得自宿主的血樣來(lái)鑒定，或通過(guò)體外將式Ia、Ib或Ic化合物和肝細(xì)胞一起培養(yǎng)且測(cè)試培養(yǎng)物來(lái)鑒定。
“前藥”或是指體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式Ia、Ib和Ic化合物的化合物，或是指與式Ia、Ib和Ic化合物具有相同代謝產(chǎn)物的化合物。
式Ia、Ib和Ic化合物在分子中具有多個(gè)手性中心并因此而存在若干個(gè)異構(gòu)形式。所有這些異構(gòu)形式及其混合物都在本發(fā)明范圍中。
式Ia、Ib和Ic化合物可以采用與制備已知化合物相類似的方法來(lái)制備。所以，式Ia、Ib和Ic化合物的合成可以采用綜合性甾醇和甾族化合物文獻(xiàn)中公開(kāi)的成功合成途徑。一些著作可以在合成中用作關(guān)鍵原始資料L.F.Fieser & M.Fieser的《甾族化合物》Reinhold出版發(fā)行公司，NY 1959；Rood的《碳化合物化學(xué)》(S.Coffrey編輯)Elsevier出版發(fā)行公司，1971；J.Fried和J.A.Edwards的《甾族化合物化學(xué)中的有機(jī)反應(yīng)》(Organic Reactions in Steroid Chemistry)，第I和II卷，Van Nostrand Reinhold公司，紐約，1972；和尤其是《甾族化合物詞典》(Dictionary of Steriods)(編輯R.A Hill；D.N.Kirk；H.L.J.Makin和G.M.Murphy)Chapmann & Hall.。最后所述的著作包括了一個(gè)覆蓋到1990年的原始文獻(xiàn)的龐大引用的文獻(xiàn)的目錄。這些著作(包括最后所述的引用)都在此引入作為參考。除此之外，上述出版物(包括專利文獻(xiàn))中所有涉及與式Ia、Ib和Ic化合物類似的化合物的制備方法的信息都在此引入作為參考。
具體而言，本發(fā)明的化合物可以按照下列一般性方法來(lái)合成文獻(xiàn)中[《脂質(zhì)研究雜志》(J.Lip.Res.)37，1529，(1996)]已公開(kāi)合成的膽甾-5，8-二烯-3-醇1可以在Oppenauer反應(yīng)中氧化得到膽甾-4，8-二烯-3-酮2(合成路線1)。在該反應(yīng)中，甾醇用酮，如丙酮、醌或環(huán)己酮在異丙醇鋁或叔丁醇鋁的存在下處理[例如《中國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Chem.Soc.Pekin)I 2667(1994)]。甾醇也可以用重鉻酸吡啶鎓鹽來(lái)氧化[參見(jiàn)《合成通訊》(Synth.Commun.)20(1990)，1167]。相同的氧化反應(yīng)還可以采用膽甾-5，8(14)-二烯-3β-醇進(jìn)行，該化合物也在文獻(xiàn)中合成[《脂質(zhì)研究雜志》(J.Lip.Res.)37(1996)，1529，]，得到膽甾-5，8(14)-二烯-3-酮。對(duì)于這種酮，文獻(xiàn)中描述了繁瑣的合成方法[《法國(guó)化學(xué)會(huì)志》(BulL Soc.Chim.Fr.)2037，(1971)]。按照文獻(xiàn)所述方法可以合成膽甾-4，7-二烯-3-酮[《李比?；瘜W(xué)紀(jì)事》(Liebigs Ann.Chem.)542(1939)，218，](在合成路線1中，采用了Δ8-雙鍵的系列被示作實(shí)例，類似的反應(yīng)是在Δ7-和Δ8(14)-系列中進(jìn)行)。
在下文中，只描述了在Δ8-系列中的合成。Δ7-和Δ8(14)-系列化合物的衍生物可以通過(guò)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員由相應(yīng)原料以相同方式合成。合成路線1 烯酮2可以用不同的C1-C6-格利雅氏試劑處理，得到兩種非對(duì)映異構(gòu)的醇3和4(R3＝C1-C6烷基)，它們易于通過(guò)柱層析分離[例如《醫(yī)學(xué)和化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)]。
膽甾-4，8-二烯-3-酮2可以按照文獻(xiàn)中公開(kāi)的方法還原。氫化鋰鋁、硼氫化鈉和氫化二異丁基鋁特別適用[例如《李比?；瘜W(xué)紀(jì)事》542(1939)，218]?？梢垣@得式3和4的兩種非對(duì)映異構(gòu)醇(其中R3＝氫)并且容易通過(guò)柱層析分離。
為了在3位引入全氟烷基取代基，膽甾-4，8-二烯-3-酮2可以用全氟烷基三烷基硅烷在氟來(lái)源物質(zhì)如氟化四丁基銨或氟化銫的存在下處理。優(yōu)選用試劑如三甲基硅烷基三氟甲烷或三乙基硅烷基三氟甲烷來(lái)引入三氟甲基[《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)56(1991)，984；《有機(jī)化學(xué)雜志》54(1989)，2873]。
又可以獲得式3和4的兩種非對(duì)映異構(gòu)醇(其中R3＝全氟烷基，優(yōu)選三氟甲基)且容易通過(guò)柱層析分離。
氰基酮類化合物5和6可以由膽甾-4，8-二烯-3-酮2起始、經(jīng)氰化物的共軛加成來(lái)獲得(合成路線2)。在該反應(yīng)中可以應(yīng)用不同的試劑如氰化二乙基鋁[《有機(jī)化學(xué)雜志》59(1994)，2766]和一些堿金屬和堿土金屬的氰化物[《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)28(1987)，4189；《加拿大化學(xué)雜志》(Can.J.Chem.)59(1981)，1641]。 易分離的氰基酮5和6可以按照文獻(xiàn)中所述的方法還原。優(yōu)選采用氫化鋰鋁、硼氫化鈉和氫化二異丁基鋁[例如《澳大利亞化學(xué)雜志》(Aust.J.Chem.)35(1982)，629]。在該還原反應(yīng)中，分別得到兩種非對(duì)映異構(gòu)體醇7和8(R3＝H)，9和10(R3＝H)。
式5和6的氰基酮類化合物可以用格利雅氏試劑處理[例如《化學(xué)藥學(xué)通訊》(Chem.Pharm.BuLL).9(1961)，854]，分別得到兩種非對(duì)映異構(gòu)的叔醇7和8或9和10(其中R3＝C1-C6-烷基)。
式12和14的羥甲基衍生物可以在兩步過(guò)程中由氰基醇8和9分別合成(合成路線3)。首先，氰基可以用親電性還原劑如氫化二異丁基鋁還原，得到相應(yīng)的亞胺，亞胺就地水解成為甲醛11和13。在第二步中，所得甲醛被進(jìn)一步用已知還原劑如氫化鋰鋁、硼氫化鈉或氫化二異丁基鋁還原得到預(yù)期的羥甲基衍生物[例如《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》39(1996)，5092]。合成路線3 式15和16的橋亞甲基衍生物可以分別由烯丙醇3和4合成(合成路線4)?？梢圆捎肧immons-Smith反應(yīng)的不同變化方式。作為試劑，在該環(huán)丙烷化反應(yīng)中可以應(yīng)用鋅/銅偶存在下的二碘甲烷[例如《有機(jī)化學(xué)雜志》31(1966)，3869；《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》39(1996)，4218]以及二乙基鋅溶液存在下的氯碘甲烷[《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》(J.Am.Chem.Soc.)108(1986)，6343]。合成路線4 5β-甲基膽甾-8-烯-3-酮17可以由膽甾-4，8-二烯-3-酮2、經(jīng)共軛加成反應(yīng)合成(合成路線5)。甲基可以用二甲基銅酸鋰[例如《澳大利亞化學(xué)雜志》35(1982)，629]或用甲基-格利雅氏化合物或三甲基鋁在鎳催化劑存在下[例如《四面體通訊》35(1994)，6075；《合成》(Synthesis)3(1995)，317]引入。合成路線5 可以采用不同的已知還原劑如氫化鋰鋁、硼氫化鈉和氫化二異丁基鋁來(lái)完成5β-甲基酮17的后繼還原[例如《澳大利亞化學(xué)雜志》35(1982)，629]?？梢垣@得兩種非對(duì)映異構(gòu)醇18和19(R3＝氫)且容易通過(guò)柱層析分離。
如果5β-甲基酮17是用格利雅氏試劑處理，可以獲得兩種非對(duì)映異構(gòu)叔醇(18和19；其中R3＝C1-6-烷基)，它們?nèi)菀淄ㄟ^(guò)柱層析分離。
類似地，將5-氰基-取代基和不同甾族的側(cè)鏈的結(jié)合可以通過(guò)以下一般性途徑(參見(jiàn)合成路線6)來(lái)合成由地衣甾醇(lichesterol)起始，其可以按照文獻(xiàn)所述方法合成[《中國(guó)化學(xué)會(huì)志》(J.Chem.Soc.PeikinTran.1)(1981)，21251]。通過(guò)Oppenauer氧化反應(yīng)可以獲得烯酮[例如《中國(guó)化學(xué)會(huì)志》J.Chem.Soc.Perkin Tran.1(1994)，2667]。氰基可以通過(guò)共軛加成引入[《有機(jī)化學(xué)雜志》59(1994)，2766]。在將3-酮保護(hù)為酮縮醇后，通過(guò)臭氧分解可以斷裂側(cè)鏈且隨后進(jìn)行還原處理[《合成》3(1990)，193]。22-醇可以被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲苯磺酸酯，為格利雅氏試劑的銅催化加成反應(yīng)生成適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)。通過(guò)該加成反應(yīng)，可以引入不同的烷基-和芳基-側(cè)鏈[《化學(xué)醫(yī)學(xué)通報(bào)》(Chem.Pharm.Bull.)28(1980)，606]。在酮脫保護(hù)以后，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法可以將后者還原為相應(yīng)的α-和β-醇。合成路線6 本發(fā)明的化合物將影響卵母細(xì)胞以及雄性生殖細(xì)胞中的減數(shù)分裂。
已知自然界存在一種減數(shù)分裂誘導(dǎo)物質(zhì)已有一段時(shí)間，但是直到最近也不知到該減數(shù)分裂誘導(dǎo)物質(zhì)的特征。
能影響減數(shù)分裂的前景有幾個(gè)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，式Ia、Ib或Ic化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥被用來(lái)刺激減數(shù)分裂。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，式Ia、Ib和Ic化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥被用來(lái)刺激人體減數(shù)分裂。因此，式Ia、Ib或Ic化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥作為對(duì)體細(xì)胞沒(méi)有已知迄今為止使用的以雌激素和/或促孕激素物質(zhì)為基礎(chǔ)的激素避孕藥所產(chǎn)生的通常的副作用，從而為新的有前途的生育調(diào)控劑。
對(duì)作為雌性避孕藥的應(yīng)用，可以給予減數(shù)分裂誘導(dǎo)物質(zhì)，在促性腺激素的排卵高峰發(fā)生之前且其仍然在生長(zhǎng)的卵泡中時(shí)過(guò)早地誘導(dǎo)卵母細(xì)胞減數(shù)分裂的恢復(fù)。對(duì)婦女，減數(shù)分裂的恢復(fù)可以例如在月經(jīng)結(jié)束一周后被誘導(dǎo)。排卵時(shí)得到的過(guò)度成熟的卵母細(xì)胞最有可能不受精。正常的月經(jīng)周期可能不受影響。對(duì)這一點(diǎn)，重要的是要注意孕酮在培養(yǎng)的人粒膜細(xì)胞(卵泡的體細(xì)胞)中的生物合成不受減數(shù)分裂誘導(dǎo)物質(zhì)存在的影響，而迄今為止使用的雌激素避孕藥中使用的雌激素和促孕激素對(duì)孕酮的生物合成確實(shí)有副作用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，式Ia、Ib或Ic或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥的減數(shù)分裂誘導(dǎo)物質(zhì)可以用于治療一些包括婦女的雌性不孕癥癥狀，即對(duì)因?yàn)樽陨聿荒墚a(chǎn)生足夠的減數(shù)分裂激活物質(zhì)而不能產(chǎn)生成熟的卵母細(xì)胞的雌性給藥。當(dāng)體外受精時(shí)，當(dāng)向保持卵母細(xì)胞的培養(yǎng)基中加入式Ia、Ib或Ic化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥時(shí)也能得到較好的結(jié)果。
當(dāng)雄性包括男性的不孕癥是由于自身產(chǎn)生不足夠的減數(shù)分裂激活物質(zhì)從而缺少成熟的精子細(xì)胞而引起的話，施與式Ia、Ib或Ic化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥。
作為上述方法的一個(gè)可替換的方法是也可以通過(guò)施用抑制減數(shù)分裂的式Ia、Ib或Ic化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥從而使沒(méi)有成熟卵母細(xì)胞產(chǎn)生而使雌性避孕。類似地，也可以通過(guò)施用抑制減數(shù)分裂的式Ia、Ib和Ic化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥從而沒(méi)有產(chǎn)生的精子細(xì)胞產(chǎn)生而使雄性避孕。
含有式Ia、Ib或Ic化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥的組合物的給藥途徑可以是將活性化合物有效運(yùn)送到其作用位點(diǎn)的任何途徑。
因此，當(dāng)對(duì)哺乳動(dòng)物給予本發(fā)明的化合物時(shí)，通常以藥物組合物的形式提供，因?yàn)榻M合物含有至少一種式Ia、Ib或Ic化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥和藥學(xué)上可接受載體。對(duì)于口服使用，組合物優(yōu)選膠囊和片劑形式。
由上述可知，給予方案取決于要治療的病癥。所以當(dāng)用于治療不孕癥時(shí)，給予必須僅一次，或者在限定的期間給藥，例如直到懷孕。當(dāng)用作避孕藥時(shí)，式Ia、Ib或Ic化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥可以連續(xù)或周期性給藥。當(dāng)用作雌性避孕藥并不連續(xù)給藥時(shí)，相對(duì)于排卵的給藥的時(shí)間性是重要的。藥物組合物含有式Ia、Ib或Ic化合物或其酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物或前藥的藥物組合物可以進(jìn)一步含有載體、稀釋劑、吸收促進(jìn)劑、防腐劑、緩沖劑、等張壓調(diào)節(jié)的試劑、片劑崩解劑和本領(lǐng)域常用的其它成分。固體載體的實(shí)例是碳酸鎂、硬脂酸鎂、糊精、乳糖、蔗糖、滑石粉、明膠、果膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟和可可脂。
液體組合物包括無(wú)菌溶液、混懸液和乳液。這樣的液體組合物適于注射或與體內(nèi)和體外受精有關(guān)的應(yīng)用。液體組合物可以含有本領(lǐng)域常規(guī)使用的其它成分，其中的一些在上文中已經(jīng)提到。
而且，用于經(jīng)皮給藥的本發(fā)明化合物的組合物可以以膜片的吸收提供，而鼻給藥的組合物可以以液體或粉末吸收的鼻噴劑的形式給藥。
式Ia、Ib或Ic化合物的劑量由醫(yī)生來(lái)決定，而且特別取決于使用的具體化合物、給藥途徑和使用目的。通常，本發(fā)明的組合物是提供首先將活性化合物與液體或固體輔劑結(jié)合且隨后如果需要將產(chǎn)物成形為所需制劑來(lái)制備。
通常，式Ia、Ib或Ic化合物對(duì)哺乳動(dòng)物，例如人體的每天給藥不超過(guò)1000mg，優(yōu)選不超過(guò)100mg，且在某些優(yōu)選的情況中不超過(guò)10mg。
當(dāng)對(duì)人體每天以1000mg的量給藥時(shí)，式Ia、Ib和Ic化合物無(wú)一具有毒性。
通過(guò)已知方法可以合成式Ia、Ib或Ic化合物。
本發(fā)明通過(guò)下面的實(shí)施例作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但是不應(yīng)該認(rèn)為是本發(fā)明范圍的限制。上文說(shuō)明書(shū)以及在下面的實(shí)施例中所公開(kāi)的特征，結(jié)合起來(lái)說(shuō)是理解各種各樣形式的本發(fā)明的材料。
將3β-羥基-4，4-二甲基膽-5-烯-24-酸甲酯(19.1g)懸浮在390ml的N，N-二甲基甲酰胺中(此后稱作DMF)并且加入39g咪唑和34.6g的叔丁基二甲基甲硅烷基氯。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌20小時(shí)。有水處理后，分離出23.9g粗產(chǎn)物。由四氫呋喃/甲醇(此后分別稱作THF和MeOH)結(jié)晶。得到3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-膽-5-烯-24-酸甲酯(19.55g)。熔點(diǎn)144-46℃。1H-NMR(CDCl3，300 MHz)55.52(1H，m)；3.66(3H，s)；3.18(1H，m)；0.89(9H，s)；0.02(6H，m)。
將3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基膽-5-烯-24-酸甲酯(9.75g)溶解在熱的122ml苯和475ml正己烷的混合物中，將1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(3.95g)加入該混合物中且回流15分鐘。冷卻(快速)在減壓下蒸發(fā)干燥后，加入475ml鄰-二甲苯和21.7ml喹哪啶且將混合物回流1小時(shí)。有水處理且用甲醇研制后，分離出3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基膽-5，7-二烯-24-酸甲酯(8.22g)。熔點(diǎn)116-124℃。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝5.88(1H，m)；5.52(1H，m)；3.65(3H，s)；3.32(1H，m)；0.89(9H，s)；0.04(6H，m)。
將3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基膽-5，7-二烯-24-酸甲酯(1.0g)懸浮在25ml甲醇和3.4ml濃鹽酸的混合物中且回流過(guò)夜。After減壓下蒸發(fā)至干后，殘余物用甲醇研制，隨后用甲醇/水重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.47g)。熔點(diǎn)156-157℃。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝5.36(1H，s)；3.67(3H，s)；3.23(1H，m)。MS(質(zhì)譜的縮寫(xiě))計(jì)算值414.6。測(cè)量值414.3。
將3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸甲酯(12g)溶解在500mlTHF和400ml乙醇的混合物中。加入60ml1M氫氧化鈉并將該混合物攪拌20小時(shí)。有水處理和自乙醇/水結(jié)晶后，得到3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸(11.26g)。熔點(diǎn)181-184℃。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝5.34(1H，s)；3.19(1H，m)；0.9(9H，s)；0.04(6H，m)。
將3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-5-膽-8，14-二烯-24-酸(5.0g)溶解在250ml的干燥二氯甲烷中。冷卻至-15℃后，加入2.14ml的N-甲基嗎啉和1.27ml氯甲酸異丁酯并將混合物在-15℃下攪拌20分鐘。向其中加入0.98g的鹽酸N，O-二甲基羥基胺且將該混合物攪拌過(guò)夜，令溫度緩慢升至室溫。有水處理后得到3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺(5.37g)。熔點(diǎn)134-135℃。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝5.35(1H，s)；3.69(3H，s)；3.2(1H，m)；3.18(3H，s)；0.9(9H，s)；0.04(6H，m)。
將3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-24-酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺(0.57g)溶解在10ml干燥THF中且加入10mmol異丙基溴化鎂在10mlTHF中的溶液，將其在冰浴上冷卻。將該混合物攪拌若干小時(shí)且在5℃下過(guò)夜。有水處理、柱層析和自乙醇/水結(jié)晶后，得到3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-24-酮(238mg)，熔點(diǎn)120-122℃。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝5.35(1H，s)；3.2(1H，m)；2.61(1H，m)；0.9(9H，s)；0.04(6H，m)。
3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-24-酮(0.1g)溶解在5ml乙醇中，加入0.2ml的6N鹽酸且將該混合物攪拌2天。有水處理、柱層析和自乙醇/水結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(64mg)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝5.35(1H，s)；3.24(1H，m)；2.62(1H，m)。MS計(jì)算值426.7。測(cè)量值426.3。
將3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-苯基酰胺(50mg)溶解在5ml乙醇中，加入0.2ml的6N鹽酸且將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。有水處理和在甲醇結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(36mg)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)；δ＝7.53(2H，d)；7.33(2H，t)；7.18(1H，s)；7.12(1H，t)；5.36(1H，S)；3.26(1H，m)。MS計(jì)算值475.7；測(cè)量值475.4。
將3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-24-苯基氨基-5α-膽-8，14-二烯(100mg)用乙醇/HCl在50℃水解。有水處理且自乙醇結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物(53mg)。熔點(diǎn)178-180℃。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.19(2H1，t)；6.7(1H，t)；6.63(2H，d)；5.36(1H，s)；3.6(1H，s)；3.26(1H，m)；3.1(2H，m)。MS計(jì)算值461.7。測(cè)量值461.3。
將4，4-二甲基膽-5-烯-3β-24-二醇(57g)、咪唑(125g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(110.5g)的混合物在DMF中在70℃下攪拌20小時(shí)。有水處理和自甲醇結(jié)晶后，得到3β，24-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4，4-二甲基膽-5-烯(87.7g)。熔點(diǎn)161-162℃。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝5.53(1H，m)；3.58(2H，m)；3.21(1H，m)；0.9(18H，m)；0.03(12H，m)。
3β，24-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4，4-二甲基膽-5-烯(44g)溶解在溫?zé)岬募和?21)和苯(540ml)的混合物中。加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(15.32g)且將該混合物回流20分鐘，隨后迅速冷卻至室溫。過(guò)濾除去不溶物，在減壓下濃縮濾液且加入鄰-二甲苯(21)和喹哪啶(84ml)。堿該混合物回流1小時(shí)。有水處理和用甲醇研制后，分離出3β-24-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基膽-5，7-二烯(39g)。熔點(diǎn)98-106℃。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝5.9(1H，m)；5.54(1H，m)；3.58(2H，m)；3.35(1H，m)；0.91(18H，s)；0.05(12H，m)。
將3β，24-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基膽-5，7-二烯(18.8g)在99.9％乙醇(375ml)、苯(55ml)和濃鹽酸(55ml)中混合物加熱回流4小時(shí)。室溫下放置過(guò)夜后，減壓下將反應(yīng)混合物濃縮。殘余物自乙醇/水結(jié)晶得到8.44g的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)203-208℃。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝5.36(1H，s)；3.62(2H，m)；3.23(1H，m)。
中間體19D適用于以下數(shù)個(gè)實(shí)施例。19E令化合物19D與苯基溴化鎂在Li2CuCl4的催化下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。(《化學(xué)藥學(xué)通訊》28(1980)，606-611頁(yè)；Masuo Monsaki等人)。NMRH ppm0.82 d CH3；0.83 s CH3；1.02 s CH3；1.03s CH3；2.55m 1H；2.91 dd 1H；3.25 m 3a H；5.4s 1H(15)；7.17 m 2H；7.28m 3H。
將3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸甲酯(3.8g)溶解在150ml THF、120ml乙醇和18ml的1M氫氧化鈉的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌20小時(shí)且在50℃下攪拌2小時(shí)。有水處理和自乙醇/水甲基后，分離出2.48g的3β-叔丁基二甲基-甲硅烷氧基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝5.33(1H，s)；3.19(1H，m)；0.9(9H，s)；0.03(6H，m)。
3β-叔丁基二甲基-甲硅烷氧基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸(0.5g)溶解在10ml干燥二氯甲烷和0.213ml的N-甲基嗎啉中。冷卻至-15℃后，加入0.132ml的氯甲酸異丁酯，將該混合物在-15℃下攪拌20分鐘，向其中加熱0.232g的L-甲硫氨酸甲酯鹽酸鹽，將該混合物攪拌過(guò)夜，令溫度緩慢升至室溫。有水處理后，得到3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(甲硫氨酸甲酯)酰胺(0.60g)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝6.12(1H，d)；5.34(1H，s)；473(1H，m)；3.76(3H，s)；3.2(1H，m)；2.1(3H，s)；9.0.(9H，s)；0.03(6H，m)。
將3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(甲硫氨酸甲酯)酰胺(0.20g)懸浮在20ml甲醇中，并且加入0.1ml 6M鹽酸，將該混合物在50℃下攪拌1.5小時(shí)且室溫下攪拌20小時(shí)。加入水結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(165mg)。熔點(diǎn)138-141℃。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝6.12(1H，d)；5.35(1H，s)；4.73(1H，m)；3.76(3H，s)；3.23(1H，m)；2.1(3H，s).MS計(jì)算值545.8。測(cè)量值545.3。
將3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-24-氨基-5α-膽-8，14-二烯(0.50g)在20ml吡啶和7ml乙酸酐的混合物中乙?；矣肏Cl/乙醇水解。有水處理且自乙醇/水結(jié)晶后，分離出標(biāo)題化合物(0.24g)。熔點(diǎn)219-221℃。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝5.43(1H，s)；5.35(1H，s)；3.23(3H，m)；1.98(3H，s)。MS計(jì)算值427.7。測(cè)量值427.4。
將3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-5-膽-8，14-二烯-24-醇(150mg)在2ml吡啶和1ml乙酸酐的的混合物中乙?；?。按照實(shí)施例2所述方法通過(guò)用叔丁基氟化銨水合物處理來(lái)斷裂掉叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基，得到標(biāo)題化合物(36mg)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝5.35(1H，s)；4.05(2H，m)3.23(1H，m)；2.04(3H，s)。MS計(jì)算值428.7。測(cè)量值428.3。
-70℃下，將3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-24-對(duì)-甲苯磺酰氧基-5α-膽-8，14-二烯(0.50g)加入0.58ml丙二酸二乙酯和137g氫化鈉(60％)在10ml干燥THF中的混合物內(nèi)。在-70℃下甲苯15分鐘，升高溫度且回流9小時(shí)。有水處理和自乙醇/水結(jié)晶后，得到0.432g26，27-二乙基-3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-26，27-二酸酯。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝5.33(1H，s)；4.21(4H，q)；3.32(1H，t)；3.2(1H，m)；0.9(9H，s)；0.03(6H，m)。MS計(jì)算值643.0。測(cè)量值642.4。
將26，27-二乙基-3β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-26，27-二酸酯(0.41g)溶解在40ml乙醇和0.5ml 6M鹽酸中。室溫下攪拌48小時(shí)且在40℃下1小時(shí)。通過(guò)加入水結(jié)晶產(chǎn)物且自乙醇重結(jié)晶，得到141mg的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)105-106℃。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝5.35(1H，s)；4.2(4H，q)；3.33(1H，t)；3.25(1H，m)；1.25(6H，t)。MS計(jì)算值528.8。測(cè)量值528.4
以相同方式合成5-氰基-5α-膽甾-7-烯-3β-醇，5-氰基-5α-膽甾-7-烯-3α-醇，5-氰基5β-膽甾-7-烯-3α-醇，5-氰基-5β-膽甾-8-烯-3β-醇，5-氰基-5β-膽甾-8-烯-3α-醇，5-氰基-5α-膽甾-8(14)-烯-3β-醇，5-氰基-5α-膽甾-8(14)-烯-3α-醇，5-氰基-5β-膽甾-8(14)-烯-3β-醇和5-氰基-5β-膽甾-8(14)-烯-3α-醇。實(shí)施例59(合成路線3)a)3β-羥基-5α-膽甾-8-烯-5-甲醛-10℃下，將4.66ml二異丁基氫化鋁溶液(1.2N，存在于甲苯中)加入230mg 5-氰基-5α-膽甾-8-烯-3β-醇在18ml甲苯中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，隨后加入3.6ml硫酸(1N)?；亓?小時(shí)后，將所得混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用二氯甲烷提取。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥且過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑后，得到220mg 3β-羥基-5α-膽甾-8-烯-5-甲醛，其為白色固體1H-NMR(CDCl3)δ＝0.63(s，3H，H-18)；0.86(2x d，J＝7Hz，6H，H-26/27)；0.94(d，J＝7Hz，3H，H-21)；1.17(s，3H，H-19)；2.23(m，2H)；3.61(m，1H，H-3)；9.86(s，1H，5-CHO)b)5-(羥甲基)-5α-膽甾-8-烯-3β-醇室溫下，將56mg氫化鋰鋁在5ml四氫呋喃中的混懸液加入200mg3β-羥基-5α-膽甾-8-烯-5-甲醛在20ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)。在50℃下加熱2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，依次加入0.06ml水、0.06ml氫氧化鈉溶液(1N)和0.18ml水。將所得混懸液攪拌15分鐘且經(jīng)無(wú)水硫酸鈉過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑后，殘余物自乙酸乙酯結(jié)晶，得到80mg 5-(羥甲基)-5α-膽甾-8-烯-3β-醇，其為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.63(s，3H，H-18)；0.87(2x d，J＝7Hz，6H，H-26/27)；0.93(d，J＝7Hz，3H，H-21)；1.16(s，3H，H-19)；3.58(s，2H，5-CH2OH)；3.97(m，1H，H-3)
以相同方式合成5-(羥甲基)-5α-膽甾-7-烯-3β-醇，5-(羥甲基)-5β-膽甾-8-烯-3α-醇和5-(羥甲基)-5α-膽甾-8(14)-烯-3β-醇。實(shí)施例60(合成路線4)3’，4α-二氫環(huán)丙[4，5]-5β-膽甾-8-烯-3β-醇在室溫下，將300mg鋅粉和0.03ml冰醋酸加入到5.4mg乙酸亞銅在1.2ml二甲氧基乙烷中的溶液內(nèi)。將該混合物攪拌30分鐘，隨后加入0.01ml三乙胺。5分鐘后，加入100mg膽甾-4，8-二烯-3b-醇在0.4ml二甲氧基乙烷中的溶液。隨后以使反應(yīng)溫度不超過(guò)40℃的速度加入0.24ml二碘甲烷。進(jìn)一步將該反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液后，所得混合物用乙酸乙酯提取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥且過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑后，殘余物用己烷和乙酸乙酯的混合物層析，得到32mg的3’，4α-二氫環(huán)丙[4，5]-5β-膽甾-8-烯-3β-醇，其為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.25(dd，J＝9Hz，5Hz，1H，4.5-CH2)；0.63(s，3H，H-18)；0.76(dd，J＝5Hz，5Hz，1H，4.5-H2)；0.87(2xd，J＝7Hz，6H，H-26/27)；0.94(d，J＝7Hz，3H，H-21)；1.11(s，3H，H-19)；4.32(m，1H，H-3)實(shí)施例61(合成路線5)a)5-甲基-5β-膽甾-8-烯-3-酮0℃下，將0.85m1甲基鋰溶液(1.6N，存在于乙醚)加入到130mg碘化亞銅在乙醚的懸浮液中。將所得反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，隨后加入130mg膽甾-4，8-二烯-3-酮在1ml乙醚中的溶液。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨溶液且用乙酸乙酯提取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥且過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑后，殘余物用己烷和乙酸乙酯的混合物層析，得到80mg 5-甲基-5β-膽甾-8-烯-3-酮，其為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.63(5，3H，H-18)；0.86(2x d，J＝7Hz，6H，H-26/27)；0.90(s，3H，5-CH3)；0.93(d，J＝7HZ，3H，H-21)；1.06(s，3H，H-19)；2.42(m，1H)b)5-甲基-5β-膽甾-8-烯-3α-醇和5-甲基-5β-膽甾-8-烯-3β-醇-65℃下，將0.31ml K-Selectride溶液(1N，存在于四氫呋喃中)加入63mg 5-甲基-5β-膽甾-8-烯-3-酮在4.4ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物升至室溫，將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨溶液且用乙酸乙酯提取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥且過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑后，殘余物用二氯甲烷和丙酮的混合物層析，得到26mg 5-甲基-5β-膽甾-8-烯-3α-醇和21mg 5-甲基-5β-膽甾-8-烯-3β-醇，其為白色固體。5-甲基-5β-膽甾-8-烯-3α-醇1H-NMR(CDCl3)δ＝0.59(s，3H，H-18)；0.85(2x d，J＝7Hz，6H，H-26/27)；0.86(s，3H)；0.90(s，3H)；0.92(d，J＝7Hz，3H，H-21)；3.82(m，1H，H-3)5-甲基-5β-膽甾-8-烯-3β-醇1H-NMR(CDCl3)δ＝0.63(s，3H，H-18)；0.87(2x d，J＝7Hz，6H，H-26/27)；0.89(s，3H，5-CH3)；0.93(d，J＝7HZ，3H，H-21)；0.99(s，3H，H-19)；3.87(m，1H，H-3)以相同方式合成5-甲基-5-β-膽甾-8(14)-烯-3-酮，5-甲基-5β-膽甾-8(14)-烯-3β-酮和5-甲基-5β-膽甾-8(14)-烯-3α-醇。實(shí)施例62(合成路線1)3β-(三氟甲基)膽甾-4，8-二烯-3α-醇和3α-(三氟甲基)膽甾-4，8-二烯-3β-醇室溫下，將0.2ml三乙基甲硅烷基三氟甲烷和328mg叔丁基氟化銨加入到200mg膽甾-4，8-二烯-3-酮在10ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)。攪拌2小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物用二氯甲烷和丙酮的混合物層析，得到45mg無(wú)色油狀物的3β-(三氟甲基)膽甾-4，8-二烯-3α-醇和170mg白色固體的3α-(三氟甲基)膽甾-4，8-二烯-3β-醇。3β-(三氟甲基)膽甾-4，8-二烯-3α-醇1H-NMR(CDCl3)δ＝0.65(s，3H，H-18)；0.87(2x d，J＝7Hz，6H，H-26/27)；0.93(d，J＝7Hz，3H，H-21)；1.18(s，3H，H-19)；2.41(m，1H，)；5.39(s，1H，H-4)3α-(三氟甲基)膽甾-4，8-二烯-3β-醇1H-NMR(CDCl3)δ＝0.64(s，3H，H-18)；0.87(2x d，J＝7Hz，6H，H-26/27)；0.93(d，J＝7Hz，3H，H-21)；1.25(s，3H，H-19)；2.43(m，1H，)；5.25(s，1H，H-4)
將400mg(20R)-5-氰基-3-(螺-2’，5’-二氧雜-環(huán)戊基)-5α-孕甾-8-烯-20-甲醇-4-甲基苯磺酸酯(實(shí)施例63e)用異丁基溴化鎂按照類似于實(shí)施例63f所述方法處理。柱層析后，分離出206mg 5-氰基-3-(螺-2’，5’-二氧雜-環(huán)戊基)-24-去甲-5α-膽甾-8-烯，其為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.62(s，3H，H-18)；0.85-0.95(3 x d，J＝7Hz)；1.10(s，3H，H-19)；3.88-4.10(m，4H，3-縮酮)b)5-氰基-24-去甲-5α-膽甾-8-烯-3-酮將188mg 5-氰基-3-(螺-2’，5’-二氧雜-環(huán)戊基)-24-去甲-5α-膽甾-8-烯用大孔樹(shù)脂按照實(shí)施例63g所述方法處理。過(guò)濾和蒸發(fā)溶劑后，分離出175mg 5-氰基-24-去甲-5α-膽甾-8-烯-3-酮。1H-NMR(CDCl3)δ0.65(s，3H，H-18)；0.85-0.95(3 x d，J＝7Hz)；1.27(s，3H，H-19)；2.55(假-s，2H)c)5-氰基-24-去甲-5α-膽甾-8-烯-3β-醇和5-氰基-24-去甲-5α-膽甾-8-烯-3α-醇將173mg5-氰基-24-去甲-5α-膽甾-8-烯-3-酮用67mg硼氫化鈉按照實(shí)施例58b所述方法處理。柱層析后，分離出35mg5-氰基-24-去甲-5α-膽甾-8-烯-3β-醇和64mg 5-氰基-24-去甲-5α-膽甾-8-烯-3α-醇。5-氰基-24-去甲-5α-膽甾-8-烯-3β-醇1H-NMR(CDCl3)δ＝0.60(s，3H，H-18)；0.85-0.95(3 x d，J＝7Hz)；1.10(s，3H，H-19)；4.13(寬-m，1H，H-3)5-氰基-24-去甲-5α-膽甾-8-烯-3α-醇1H-NMR(CDCl3)δ＝0.62(s，3H，H-18)；0.85-0.95(3 x d，J＝7Hz)；1.05(s，3H，H-19)；4.10(寬-m，1H，H-3)
將400mg(20R)-5-氰基-3-(螺-2’，5’-二氧雜-環(huán)戊基)-5α-孕甾-8-烯-20-甲醇-4-溴-2-甲基苯磺酸酯(實(shí)施例63e)用格氏試劑由1-溴-2-甲基丙烯按照類似于實(shí)施例63f所述方法處理。柱層析后，分離出206mg5-氰基-3-(螺-2’，5’-二氧雜-環(huán)戊基)-24-去甲-5α-膽甾-8，23-二烯，其為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.62(s，3H，H-18)；0.92(d，J＝7Hz，3H，H-21)；1.10(s，3H，H-19)；1.59，1.70(2 x 5，2 x 3H)；3.90-4.10(m，4H，3-縮酮(ketal))；5.12(t，J＝7HZ；1H，H-23)b)5-氰基-24-去甲-5α-膽甾-8，23-二烯-3-酮將190mg5-氰基-3-(螺-2’，5’-二氧雜-環(huán)戊基)-24-去甲-5α-膽甾-8，23-二烯用大孔樹(shù)脂15按照實(shí)施例63g所述方法處理。過(guò)濾和蒸發(fā)溶劑后，分離出170mg 5-氰基-24-去甲-5α-膽甾-8，23-二烯-3-酮。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.60(s，3H，H-18)；0.90(d，J＝7Hz，3H，H-21)；1.10(s，3H，H-19)；1.61，1.72(2 x s，2 x 3H)；2.55(假-s，2H)；5.12(t，J＝7Hz；1H，H-23)c)5-氰基-24-去甲-5α-膽甾-8，23-二烯-3β-醇和5-氰基-24-去甲-5α-膽甾-8，23-二烯-3α-醇將170mg5-氰基-24-去甲-5α-膽甾-8，23-二烯-3-酮用67mg硼氫化鈉按照實(shí)施例58b所述方法處理。柱層析和HPLC純化后，分離出8mg 5-氰基-24-去甲-5α-膽甾-8，23-二烯-3β-醇和19mg 5-氰基-24-去甲-5α-膽甾-8，23-二烯-3α-醇5-氰基-24-去甲-5α-膽甾-8，23-二烯-3β-醇1H-NMR(CDCl3)δ＝0.60(s，3H，H-18)；0.90(d，J＝7Hz，3H，H-21)；1.10(s，3H，H-19)；1.59，1.72(2 x s，2 x 3H)；4.13(寬-m，1H，H-3)；5.12(t，J＝7Hz；1H，H-23)5-氰基-24-去甲-5α-膽甾-8，23-二烯-3α-醇1H-NMR(CDCl3)δ＝0.61(s，3H，H-18)；0.90(d，J＝7Hz，3H，H-21)；1.05(s，3H，H-19)；1.59，1.72(2 x s，2 x 3H)；4.11(窄-m，1H，H-3)；5.12(t，J＝7Hz；1H，H-23)
取出卵巢并在Hx-培養(yǎng)基(參見(jiàn)下文)中在立體顯微鏡下用一對(duì)27規(guī)格的針通過(guò)手工破裂卵泡分離卵母細(xì)胞。顯示出完整生發(fā)泡(此后稱作GV)的球形卵母細(xì)胞被分為丘封閉卵母細(xì)胞(cumulus enclosedoocyte)(此后稱作CEO)和裸露卵母細(xì)胞(此后稱作NO)，并且置于α-極限必需培養(yǎng)基(α-MEM，不含有核苷，Gilbco BRL，編號(hào)22561)中，該培養(yǎng)基中補(bǔ)加有3mg/ml牛血清白蛋白(HSA，Sigma編號(hào).A-7030)，5mg/ml人體血清白蛋白(HSA，Statens Seruminstitute，丹麥)，0.23mM丙酮酸鹽(Sigma，編號(hào)5-8636)，2mM谷氨酰胺(Flow編號(hào)16-801)，100IU/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素(Flow，編號(hào)16-700)。該培養(yǎng)基還補(bǔ)充了3mM次黃嘌呤(Sigma編號(hào)K-9377)并且稱作Hx-培養(yǎng)基。
在Hx-培養(yǎng)基中將卵母細(xì)胞漂洗3次且將均勻大小的卵母細(xì)胞分為CEO組和NO組。將CEO和NO在4孔多碟皿(Nurclon，丹麥)中培養(yǎng)，其中各個(gè)孔中含有0.4ml的Hx-培養(yǎng)基?？偱c3個(gè)試驗(yàn)孔(含35-45個(gè)卵母細(xì)胞的每個(gè)孔補(bǔ)充有試驗(yàn)化合物)同時(shí)培養(yǎng)的是一個(gè)空白對(duì)照孔(即，在不加入試驗(yàn)化合物的相同培養(yǎng)基中培養(yǎng)35-45個(gè)卵母細(xì)胞)卵母細(xì)胞是在5％CO2的加濕氣氛中37℃下培養(yǎng)24。培養(yǎng)期結(jié)束時(shí)，利用立體顯微鏡(Wildt，Leica MZ 12)分別對(duì)帶有生發(fā)泡(此后稱作GV)、生發(fā)泡破裂(此后稱作GVB)和極體(此后稱作PB)的卵母細(xì)胞的數(shù)量進(jìn)行計(jì)數(shù)。GVB的百分比被定義為發(fā)生GVB的卵母細(xì)胞相對(duì)于孔中卵母細(xì)胞總數(shù)的百分比，其按下式計(jì)算％GVB＝(GVB的數(shù)量＋PB的數(shù)量/卵母細(xì)胞的總數(shù))×100。
％PB定義為顯示出一個(gè)突出極體的卵母細(xì)胞相對(duì)于孔中卵母細(xì)胞總數(shù)的百分比。
對(duì)比空白對(duì)照水平和4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇(此后稱作FF-MAS)來(lái)給出試驗(yàn)化合物的作用，其中空白對(duì)照和FF-MAS的作用分別指定為0和100。試驗(yàn)化合物的相對(duì)作用計(jì)算如下相對(duì)作用＝((試驗(yàn)的GVB％－空白對(duì)照的GVB％)/FF－MAS的GVB％－空白對(duì)照的GVB％))×100.結(jié)果表1.在體外將裸卵母細(xì)胞(NO)培養(yǎng)24小時(shí)后的平均GVB百分比、平均PB百分比和化合物的平均相對(duì)作用
實(shí)施例72拮抗卵母細(xì)胞試驗(yàn)進(jìn)行如下動(dòng)物由體重13-16克的未成熟雌性小鼠(C57BL/6J x DBA/2J F1雜種，Bomholtgaard，丹麥)獲得卵母細(xì)胞，這些動(dòng)物是在可控的溫度和光照下飼養(yǎng)。小鼠腹膜內(nèi)接受0.2ml促性腺激素注射(Gonal-F，Serono，Solna，瑞典，含有10IU FSH；或者，Puregon，Organon，Swords，愛(ài)爾蘭，含有20 IU FSH)并且在48小時(shí)后通過(guò)頸椎脫位術(shù)處死。減數(shù)分裂抑制物質(zhì)在卵母細(xì)胞試驗(yàn)的測(cè)試取出卵巢并在Hx-培養(yǎng)基(參見(jiàn)下文)中在立體顯微鏡下用一對(duì)27規(guī)格的針通過(guò)手工破裂卵泡分離卵母細(xì)胞。將顯示出完整生發(fā)泡(GV)的球形、裸露卵母細(xì)胞母細(xì)胞置于α-極限必需培養(yǎng)基(α-MEM，不含有核苷，Gilbco BRL，編號(hào)22561)中，該培養(yǎng)基中補(bǔ)加有3mM次黃嘌呤(Sigma編號(hào)K-9377)，8mg/ml人體血清白蛋白(HSA，Statens Se-ruminstitute，丹麥)，0.23mM丙酮酸鹽(Sigma，編號(hào)5-8636)，2mM谷氨酰胺(Flow編號(hào)I6-801)，100IU/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素(Flow，編號(hào)16-700)。該培養(yǎng)基稱作Hx-培養(yǎng)基。
將裸露卵母細(xì)胞(NO)在Hx培養(yǎng)基中漂洗3次。4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇(FF-MAS)預(yù)先已在體外NO中表現(xiàn)出誘發(fā)減數(shù)分裂(Byskov，A.G.等人《自然》374(1995)，559-562)。將NO在補(bǔ)充有5μM FF-MAS的Hx-培養(yǎng)基中與不同濃度的試驗(yàn)化合物在4孔多碟皿中共同培養(yǎng)(Nunclon，丹麥)，其中各個(gè)孔含有0.4ml的培養(yǎng)基和35-45卵母細(xì)胞?？偱c試驗(yàn)培養(yǎng)同時(shí)進(jìn)行的是一個(gè)陽(yáng)性對(duì)照(即在不加入試驗(yàn)化合物但含有FF-MAS的Hx-培養(yǎng)基中培養(yǎng)35-45個(gè)卵母細(xì)胞)，所述試驗(yàn)培養(yǎng)是補(bǔ)充有不同濃度的試驗(yàn)化合物。此外，與陽(yáng)性對(duì)照同時(shí)進(jìn)行的是一個(gè)陰性對(duì)照(僅在Hx-培養(yǎng)基中培養(yǎng)的35-45個(gè)卵母細(xì)胞)。卵母細(xì)胞的試驗(yàn)在培養(yǎng)期結(jié)束時(shí)，利用立體顯微鏡或反式顯微鏡用不同的干擾對(duì)比儀器分別對(duì)帶有生發(fā)泡(GV)或生發(fā)泡破裂(GVB)的卵母細(xì)胞和那些帶有極體(PB)的卵母細(xì)胞的數(shù)量進(jìn)行計(jì)數(shù)。計(jì)算在試驗(yàn)培養(yǎng)基中和對(duì)照(陽(yáng)性和陰性)培養(yǎng)基中以卵母細(xì)胞總數(shù)計(jì)的帶有GVB＋PB的卵母細(xì)胞GVB的百分比。試驗(yàn)化合物的相對(duì)抑制作用按下式計(jì)算試驗(yàn)化合物的抑制率(百分比)＝100-[(GVB試驗(yàn)化合物－GVB陰性對(duì)照)×100/(GVB陽(yáng)性對(duì)照－GVB陰性對(duì)照)]在劑量反應(yīng)曲線的情況中，計(jì)算IC50(引起50％抑制率的劑量)。
權(quán)利要求
1.新的通式I的化合物 其中R1是氫、鹵素、甲基、羥基或氧代；R2選自氫、羥基、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C3烷氧基和鹵素，或R2與R3一起代表位于R2和R3所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R3選自氫、任選取代烷氧基、酰氧基、磺酰氧基、膦酰氧基、鹵素、低級(jí)烷基或全氟(低級(jí)烷基)基；或R3與R2一起代表位于R3和R2所在的兩個(gè)碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；或R3與R’3一起代表氧代或通式＝NOR38所示基團(tuán)，其中R38是氫或低級(jí)烷基；R’3代表氫或羥基；條件是R3與R’3不同時(shí)為氫；R4與R’4不同或相同，條件是它們不同時(shí)為羥基，其選自氫、鹵素、羥基和C1-C6烷基，其可以被鹵素、羥基或氰基取代，或R4與R’4一起代表亞甲基或氧代，或與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成環(huán)丙烷環(huán)、環(huán)戊烷環(huán)或環(huán)己烷環(huán)；或R4與R’4和R5一起代表位于4位和5位碳原子之間的亞甲基橋或位于4位和5位碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R5是氫、鹵素、羥基、低級(jí)烷基、氰基、羥甲基、甲醛、衍生自甲醛的肟、羧酸、衍生自羧酸的伯或仲酰胺、帶有C1-C6醇基團(tuán)的酯；或R5與R6一起代表位于R5和R6所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R6是氫、羥基、鹵素或氧代，或R6與R5或R7一起代表位于R6和R5或R7所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R7選自氫、羥基、低級(jí)烷氧基、酰氧基、鹵素和低級(jí)烷基，或R7與R6或R8一起代表位于R7和R6或R8所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R’7是氫，或如果R7是低級(jí)烷基，R’7是氫或羥基；或R7和R’7一起代表亞甲基、氧代或通式＝NOR36所示基團(tuán)，其中R36是氫或低級(jí)烷基；R8是氫、羥基或鹵素，或R8與R7、R9或R14一起代表位于R8和R7、R9或R14所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R9是氫、羥基或鹵素，或R9與R8或R11一起代表位于R9和R8或R11所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R11選自氫、羥基、低級(jí)烷氧基、酰氧基、鹵素和低級(jí)烷基，或R11與R9或R12一起代表位于R11和R9或R12所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R’11是氫，或如果R11是低級(jí)烷基，R’11是氫或羥基；或R11和R’11一起代表亞甲基、氧代或通式＝NOR37所示基團(tuán)，其中R37是氫或低級(jí)烷基；R12選自氫、鹵素、C1-C4烷基、亞甲基、羥基、低級(jí)烷氧基、酰氧基、氧代和通式＝NOR33所示基團(tuán)，其中R33是氫或C1-C3烷基，或R12與R11一起代表位于R11和R12所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R14是氫或羥基，或R14與R15一起代表位于R14和R15所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R15選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、亞甲基、羥基、低級(jí)烷氧基、氧代和通式＝NOR32所示基團(tuán)，其中R32是氫或C1-C3烷基，或R15與R14一起代表位于R15和R14所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R16選自氫、鹵素、C1-C3烷基、亞甲基、羥基、低級(jí)烷氧基、氧代和通式＝NOR34所示基團(tuán)，其中R34是氫或低級(jí)烷基，或R16與R17一起代表位于R16和R17所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R17是氫或羥基，或R17與R16一起代表位于R17和R16所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R20選自氫、低級(jí)烷基和羥甲基，或R20和R’20一起代表亞甲基或氧代；R’20是氫、鹵素、低級(jí)烷基或羥基；R’22是氫、羥基或氧代；R22代表被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的苯基羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39所示基團(tuán)、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基可以被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的芐基羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39所示基團(tuán)、氧代、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基可以被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的環(huán)己基羥基、烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39所示基團(tuán)、氧代、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基可以被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的環(huán)己基烷基羥基、烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39所示基團(tuán)、氧代、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基可以被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的烷基羥基、烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39所示基團(tuán)、氧代、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基可以被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；或被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的烯基羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39所示基團(tuán)、氧代、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基可以被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；和R39代表低級(jí)烷基或芳烷基；和另外地，當(dāng)R1、R2、R’4、R5、R11、R12、R15、R16、R’20和R’22分別是氫時(shí)，R3是氫、低級(jí)烷基或全氟(低級(jí)烷基)，R’3是羥基，或R3和R’3一起代表氧代；R4是氫或和R5一起代表亞甲基橋或和R5一起代表另外一個(gè)鍵；R5是低級(jí)烷基、氰基、羥甲基、甲醛、衍生自甲醛的肟、羧酸、衍生自羧酸的伯或仲酰胺，和帶有C1-C6-醇基團(tuán)的酯，或和R4一起代表亞甲基橋，或和R4代表另外的一個(gè)鍵；R7和R8一起代表另外一個(gè)鍵或氫，若R8和R9或R8和R14共同代表另外的一個(gè)鍵，R8和R7或和R9或和R14一起代表另外一個(gè)鍵，R9和R8一起代表一個(gè)另外的鍵或氫原子，如果R7和R8或R8和R14共同代表另外的一個(gè)鍵，R14和R8一起代表另外一個(gè)鍵或氫原子，如果R7和R8或R8和R9共同代表另外的一個(gè)鍵，R17是處于α位的氫，R19是處于β位的甲基，R20是位于α位的甲基，則R22是3-甲基丁基；條件是所述化合物不是以下化合物膽甾-4，7-二烯-3-酮；膽甾-4，8-二烯-3-酮；膽甾-4，8(14)-二烯-3-酮；膽甾-4，7-二烯-3α-醇；膽甾-4，7-二烯-3β-醇；5-氰基-5β-膽甾-7-烯-3-酮；5-氰基-5β-膽甾-7-烯-3β-醇；5-甲基-5β-膽甾-7-烯-3-酮；5-甲基-5β-膽甾-7-烯-3α-醇；5-甲基-5β-膽甾-7-烯-3β-醇；3β，7α-二羥基膽甾-5-烯；3β，7β-二羥基膽甾-5-烯；3β-羥基膽甾-5-烯-7-酮；3β-羥基膽甾-7-酮；7α-羥基膽甾-4-烯-3-酮；膽甾-3，6-二酮；3β-羥基膽甾-6-酮；3β，6β-二羥基膽甾烷；膽甾-4-烯-3，6-二酮；3β，5α，6β-三羥基膽甾烷；3β，5α-二羥基膽甾烷；3β，4β-二羥基膽甾-5-烯；膽甾-2-烯-6-酮；膽甾-4，6-二烯-3-酮；膽甾-4，7-二烯-3-酮；膽甾-3，5-二烯-7-酮；19-去甲-21-甲基孕甾-4，9-二烯-17α-羥基-3，20-二酮；19-去甲-21-甲基孕甾-4，9-二烯-17α-乙酰氧基-3，20-二酮；19-去甲-21，21-二甲基孕甾-4，9-二烯-17α-羥基-3，20-二酮；17α，21，21-二甲基-19-去甲-孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮；3α-乙酰氧基-24-去甲-膽烷-23-酮；3α-羥基-26，27-二去甲-23-反式-5β-膽甾-23-烯-25-甲酸甲酯；3α-羥基-26，27-二-去甲-5β-膽甾-25-甲酸甲酯；3-酮基-26，27-二-去甲-5β-膽甾-25-甲酸甲酯；3-酮基-4-溴-26，27-二-去甲-5β-膽甾-25-甲酸甲酯；3-酮基-26，27-二-去甲-膽甾-4-烯-25-甲酸甲酯；3β-乙酰氧基-26，27-二-去甲-膽甾-3，5-二烯-25-甲酸甲酯；3β-羥基-26，27-二-去甲-膽甾-5-烯-25-甲酸甲酯；3-酮基-26，27-二-去甲-膽甾-4，6-二烯-25-甲酸甲酯；3β-羥基-26，27-二-去甲-膽甾-3，5，7-三烯-25-甲酸甲酯；和3β-羥基-26，27-二-去甲-膽甾-5，7-二烯-25-甲酸甲酯；3β，22-二乙酰氧基-膽甾-5-烯-25-醇；3β，22-二乙酰氧基-25-氟膽甾-5-烯；22-羥基膽甾-5-烯-25-氟-3β-半琥珀酸酯；3β，22-二乙酰氧基-25-二氯膽甾-5-烯；3β，22-二羥基-25-氯膽甾-5-烯；22-羥基-25-氯膽甾-5-烯-3β-半琥珀酸酯；3β，22-二羥基-25-溴膽甾-5-烯；3β，22-二羥基-25-氟膽甾-5-烯；膽烯酸；3β-乙酰氧基膽甾-5-烯-25-脫-二甲基-24-酮；3，24-二乙酰氧基膽甾-25-脫-二甲基-5，23-二烯；3β-乙酰氧基膽甾-25-脫-甲基-5-烯-24-二氟-25-酮；3β-乙酰氧基-24-二氟膽甾-5，7-二烯-25-醇；3β-羥基膽甾-5-烯-24-酮；3β-乙酰氧基膽甾-5-烯-24-酮；5β-膽甾-24-酮；5β-膽甾烷-24α-高-24-酮；3α，6α-二羥基-5β-膽甾-24-酮；3α，6α-二乙酰氧基-5β-膽甾-24-酮；3α，6α-二乙酰氧基-5β-膽甾-24α-高-24-酮；3α，6α-二羥基-5β-膽甾-24α，24β-雙-高-24-酮；3α-羥基-5β-膽甾-24-酮；3α-乙酰氧基-5β-膽甾-24-酮；3α-苯甲酰氧基-5β-膽甾-24-酮；3α-乙氧基羰氧基-5β-膽甾-24-酮；3α-羥基-5β-膽甾烷-24α-高-24-酮；3α-羥基-24α，24β-雙-高-5β-膽甾烷；3β-羥基膽甾-5，7-二烯-24-酮；3β-乙酰氧基膽甾-5，7-二烯-24-酮；1α，3β-二羥基膽甾-5，7-二烯-24-酮；1α，3β-二乙酰氧基膽甾-5，7-二烯-24-酮；鵝去氧膽酸；熊去氧膽酸；鵝去氧膽酸的trimebutyn鹽；熊去氧膽酸的trimebutyn鹽；3β，25-二羥基膽甾-5-烯-24-酮；3β-乙酰氧基-膽甾-5-烯-24-酮；3β-乙酰氧基-25-羥基膽甾-5-烯-24-酮；3β，25-二羥基膽甾-5-烯-24-酮；3β-羥基膽甾-5-烯-24-酮；3β-羥基-25-氫過(guò)氧基膽甾-5-烯-24-酮；3β，24，25-三羥基膽甾-5-烯；1α，3β-二羥基膽甾-5-烯-24-酮；1α，3β，25-三羥基膽甾-5-烯-24-酮；1α，3β，24，25-四羥基膽甾-5-烯-24-酮；3α-乙酰氧基-7α-溴膽甾-4-烯；3α-乙酰氧基膽甾-5，7-二烯；3α-乙酰氧基-25-羥基膽甾-5，7-二烯；3β，25-二羥基-26，27-六氟膽甾-5-烯；1α，3β，25-三羥基-26，27-六氟膽甾-5-烯；3α，7α，12α，24R，26，27-六羥基膽甾烷；3α-羥基-7-膽烷酸；3α，7α-二羥基膽烷酸；3α，7β-二羥基膽烷酸；和3α，7β-二羥基膽烷酸鋰；膽甾-1，4，6-三烯-3-酮；膽甾-5-烯-1α，3β-二醇；1α-羥基膽甾-4，6-二烯-3-酮；1α，3β-二羥基膽甾-5-烯；25-羥基膽甾-1，4，6-三烯-3-酮；1α，3β，25-三羥基膽甾-5-烯；3α，7β-二羥基脫氧膽酸；3α，7α-二羥基脫氧膽酸；7-酮基脫氧膽酸；3α，7β-二羥基脫氧膽酸；膽酸；7-酮基膽酸；3α，7β，12α-膽酸；12-酮基膽酸；膽酸；3α-羥基-7-酮基膽酸；3α，7α-二乙酰氧基膽酸；3α，7α-二乙酰氧基-12-酮基膽酸；3α，7α-二羥基脫氧膽酸；7-酮基脫氧膽酸；3α，7β-二羥基脫氧膽酸；3α，7β-二羥基-12-酮基膽酸；膽酸；膽酸甲酯；3-乙?；懰峒柞ィ?-(2-丙烯基)-膽酸甲酯；3-(3-羥丙基)膽酸-3-甲酯；脫氧膽酸；12-酮基脫氧膽酸；3β-乙酰氧基-12-酮基-脫氧膽酸；3β-(羥基乙氧基)-膽酸甲酯；3β-(羥基丙氧基)膽酸甲酯；3β-(羥基丁氧基)膽酸甲酯；3β-(羥基戊氧基)膽酸甲酯；3β-(羥基己氧基)膽酸甲酯；3β-(羥基癸?；趸?膽酸甲酯；3β-(2-羥基乙氧基乙氧基)膽酸甲酯；3β-(2-羥基丙氧基)膽酸甲酯；3β-(羥基乙氧基)脫氧膽酸甲酯；3β-(羥基丙氧基)脫氧膽酸甲酯；3β-(羥基戊氧基)脫氧膽酸甲酯；3β-(羥基癸氧基)脫氧膽酸甲酯；3β-(羥基乙氧基)鵝脫氧膽酸甲酯；3β-(羥基丙氧基)鵝脫氧膽酸甲酯；3β-(羥基戊氧基)鵝脫氧膽酸甲酯；3β-(羥基癸氧基)鵝脫氧膽酸甲酯；3β-(羥基乙氧基)石膽酸甲酯；3β-(羥基丙氧基)石膽酸甲酯；3β-(5-羥基戊氧基)石膽酸甲酯；3β-(10-羥基癸氧基)石膽酸甲酯；3β-(2-芐氧基乙氧基)膽酸甲酯；3β-(2-芐氧基乙氧基)膽酸叔丁酯3β-(2-羥基乙氧基)膽酸叔丁酯3β-(2-羥基乙氧基)-7α，12α-二乙酰氧基膽酸甲酯3β-(丙酰氧基)-7α，12α-二乙酰氧基-24-甲酸甲酯；鵝脫氧膽酸；谷甾醇；3α-羥基膽甾烷；3β-羥基膽甾烷；25-氟膽甾-5-烯-3β，22-二醇；25-氯膽甾-5-烯-3β，22-二醇；22-羥基-25-氟膽甾-5-烯-3β-半琥珀酸酯；22-羥基-25-氯膽甾-5-烯-3β-半琥珀酸酯；膽甾-5-烯-3β，22，25-三醇；(3β，5α，20R)-4，4，20-三甲基-21-苯基孕甾-8，14-二烯-3-醇；(3β，5α，20R)-4，4，20-三甲基-21-(3-甲基-苯基)孕甾-8，14-二烯-3-醇；和(3β，5α，20R)-4，4-二甲基-23-苯基-24-去甲膽-8，14-二烯-3-醇；和它們的酯、鹽、活性代謝產(chǎn)物和前藥。
2.按照權(quán)利要求1化合物，其中R22代表被一個(gè)或多個(gè)下列可以相同或不同的取代基任選取代的苯基羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、N-烷基氨基、N，N-烷基氨基、氰基、羧基或氧代；被一個(gè)或多個(gè)下列可以相同或不同的取代基任選取代的芐基羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、N-烷基氨基、N，N-烷基氨基、氰基、羧基或氧代；被一個(gè)或多個(gè)下列可以相同或不同的取代基任選取代的環(huán)己基羥基、烷氧基、鹵素、氨基、N-烷基氨基、N，N-烷基氨基、氰基、羧基或氧代；被一個(gè)或多個(gè)下列可以相同或不同的取代基任選取代的環(huán)己基烷基羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、N-烷基氨基、N，N-烷基氨基、氰基、羧基或氧代；被一個(gè)或多個(gè)下列可以相同或不同的取代基任選取代的烷基羥基、烷氧基、鹵素、氨基、N-烷基氨基、N，N-烷基氨基、氰基、羧基或氧代；被一個(gè)或多個(gè)下列可以相同或不同的取代基任選取代的烯基羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、N-烷基氨基、N，N-烷基氨基、氰基、羧基或氧代；和其余取代基如權(quán)利要求1所定義。
3.按照權(quán)利要求1和2任一項(xiàng)所述的化合物，該化合物是(20R)-20-甲基-21-苯基-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(3-甲基苯基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(3-羥基苯基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(環(huán)戊基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、24-去甲-膽甾-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(環(huán)己基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-22-苯基-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、23，24-二去甲-膽甾-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(環(huán)丁基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-17β-((1R)-甲基-3-甲基-2-丁烯基)雄烷-8，14-二烯-3-β-醇、(20R)-20-甲基-23-二甲基氨基-5α-孕烷8，14-二烯-3β-醇、3β-羥基-5α-氰基膽-8-烯-24-酸-N，N-二甲基酰胺、5β-甲基膽-8-烯-3-酮-24-酸-N，N-二甲基酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α，14β-膽-8，15-二烯-24-酸-N，N-二甲基酰胺、3β-羥基-5α-氰基膽甾-8-烯-24-酮、5β-甲基膽-8-烯-3，24-二酮、3β-羥基-4，4-二甲基-5α，14β-膽甾-8，15-二烯-24-酮、3β-羥基-5α-氰基膽-8-烯-24-酸環(huán)己酯、5β-甲基膽-8-烯-3-酮-24-酸環(huán)己酯、3β-羥基-4，4-二甲基-5α，14β-膽-8，15二烯-24-酸環(huán)己酯、3β-羥基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(4-甲基哌嗪基)酰胺、3β-羥基膽-5，7-二烯-24-酸-N-(4-甲基哌嗪基)酰胺、3β-羥基-5α-氰基膽-8-烯-24-酸-N-(4-甲基哌嗪基)酰胺、5β-甲基膽-8-烯-3-酮-24-酸-N-(4-甲基哌嗪基)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α，14β-膽-8，15-二烯-24-酸-N-(4-甲基哌嗪基)酰胺、(20R)-20-甲基-21-苯基-5α-孕烷-5，7-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(3-甲基苯基)-5α-孕烷-5，7-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(3-羥基苯基)-5α-孕烷-5，7-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(環(huán)戊基)-5α-孕烷-5，7-二烯-3β-醇、24-去甲-膽甾-5，7-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(環(huán)己基)-5α-孕烷-5，7-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-22-苯基-5α-孕烷-5，7-二烯-3β-醇、23，24-二去甲-膽甾-5，7-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-21-(環(huán)丁基)-5α-孕烷-5，7-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-17β-((1R)-甲基-3-甲基-2-丁烯基)雄烷-5，7-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-23-二甲基氨基-5α-孕烷-5，7-二烯-3β-醇、膽甾-5，7-二烯-25-氯-3β-醇、膽甾-5，7-二烯-26-氯-3β-醇、膽甾-5，7-二烯-26-醇、去甲-24-膽甾-8，11-二烯-3β-醇、膽甾-4，8-二烯-3β-醇、膽甾-4，8-二烯-3α-醇、膽甾-4，8(14)-二烯-3β-醇、膽甾-4，8(14)-二烯-3α-醇、5-氰基-5α-膽甾-7-烯-3α-醇、5-氰基-5α-膽甾-7-烯-3β-醇、5-氰基-5β-膽甾-7-烯-3α-醇、5-氰基-5α-膽甾-8-烯-3α-醇、5-氰基-5α-膽甾-8-烯-3β-醇、5-氰基-5β-膽甾-8-烯-3α-醇、5-氰基-5β-膽甾-8-烯-3β-醇、5-氰基-5α-膽甾-8(14)-烯-3α-醇、5-氰基-5α-膽甾-8(14)-烯-3β-醇、5-氰基-5β-膽甾-8(14)-烯-3α-醇、5-氰基-5β-膽甾-8(14)-烯-3β-醇、3’，4α-二氫環(huán)丙[4，5]-5β-膽甾-7-烯-3β-醇、3’，4β-二氫環(huán)丙[4，5]-5α-膽甾-7-烯-3α-醇、3’，4α-二氫環(huán)丙[4，5]-5β-膽甾-8-烯-3β-醇、3’，4β-二氫環(huán)丙[4，5]-5α-膽甾-8-烯-3α-醇、3’，4α-二氫環(huán)丙[4，5]-5β-膽甾-8(14)-烯-3β-醇、3’，4β-二氫環(huán)丙[4，5]-5α-膽甾-8(14)-烯-3α-醇、5-(羥甲基)-5α-膽甾-7-烯-3β-醇、5-(羥甲基)-5β-膽甾-7-烯-3α-醇、5-(羥甲基)-5α-膽甾-8-烯-3β-醇、5-(羥甲基)-5β-膽甾-8-烯-3α-醇、5-(羥甲基)-5α-膽甾-8(14)-烯-3β-醇、5-(羥甲基)-5β-膽甾-8(14)-烯-3α-酮、5-甲基-5β-膽甾-8-烯-3-酮、5-甲基-5β-膽甾-8-烯-3β-醇、5-甲基-5β-膽甾-8-烯-3α-醇、5-甲基-5β-膽甾-8(14)-烯-3-酮、5-甲基-5β-膽甾-8(14)-烯-3β-醇、5-甲基-5β-膽甾-8(14)-烯-3α-醇、3α-(三氟甲基)膽甾-4，7-二烯-3β-醇、3β-(三氟甲基)膽甾-4，7-二烯-3α-醇、3α-(三氟甲基)膽甾-4，8-二烯-3β-醇、3β-(三氟甲基)膽甾-4，8-二烯-3α-醇、3α-(三氟甲基)膽甾-4，8(14)-二烯-3β-醇、3β-(三氟甲基)膽甾-4，8(14)-二烯-3α-醇、5-甲基-24-去甲-5β-膽甾-8(14)-烯-3-酮、(20R)-5，20-二甲基-21-苯基-5β-孕-8(14)-烯-3-酮、(20R)-21-環(huán)己基-5，20-二甲基-5，20-孕-8(14)-烯-3-酮、5-甲基-24-去甲-5β-膽甾-8(14)，23-二烯-3-酮、4，4-二甲基-24-苯甲酰氨基-5α-膽-8，14-二烯-3β-醇、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸N-苯丙氨酸酰胺、-(3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯)-24琥珀酸酯、3-β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸(1-甲基-4-羥基哌啶基)酯、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(正亮氨酸)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(精氨酸)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(谷氨酸)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(亮氨酸)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸甲酯、3β-羥基-4，4-二甲基膽-5，7-二烯-24-酸甲酯、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸乙酯、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸環(huán)己酯、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酮、3β-4，4，24-三甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酮、3β-羥基-4，4-二甲基-24-苯基-5α-膽-8，14-二烯-24-酮、3β-羥基-4，4-二甲基-24-(3-戊基)-5α-膽-8，14-二烯-24-酮、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-苯基酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸酰胺、4，4-二甲基-24-苯基氨基-5α-膽-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-24-氨基-5α-膽-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-3β，24-二醇、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-醛、4，4-二甲基-17β-((1 R)-甲基-4-甲基-3-戊烯基)雄烷-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-5α-膽甾-14，16，24-三烯-3β-醇、4，4-二甲基-17β-((1R)-甲基-3-甲基-2-丁烯基)雄烷-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-4，4，20-三甲基-21-(4-甲基苯基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-4，4，20-三甲基-21-(2-甲基苯基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-4，4，20-三甲基-21(環(huán)己基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-4，4，20-三甲基-21-(3-羥苯基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-4，4，20-三甲基-22-(環(huán)己基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、24-去甲-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-3β-醇、27-去甲-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14，25-三烯-3β-醇、(20R)-4，4，20-三甲基-21-(環(huán)丁基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-4，4，20-三甲基-21-(環(huán)戊基)-5α-孕烷-8，14-二烯-3β-醇、25-氯-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-24-(N，N-二甲基氨基)-24-氰基-5α-膽甾-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基膽甾-8，14，25-三烯-3β-醇、4，4-二甲基-17β-((1R)-甲基-4-碘丁基)雄烷-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-17β-((1R)-甲基丁基)雄烷-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-17β-((1R)-甲基-4-氰基丁基)雄烷-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-17β-((1R)-甲基-4-氰基丁基)雄烷-8，14-二烯-3β-醇、27-去甲-3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-26-酸芐酯、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(甲硫氨酸甲酯)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(甲硫氨酸)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(4-甲基哌嗪基)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-叔-丁酰胺；3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(六氫異煙酸乙酯)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(六氫異煙酸)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸-N-(苯丙氨酸甲酯)酰胺、3β-羥基-4，4-二甲基膽-5，7-二烯-24-酸、3β-羥基-4，4-二甲基膽-5，7-二烯-24-酸-N-二甲基酰胺、4，4-二甲基-24-乙酰氨基-5α-膽-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-24-乙酰氧基-5α-膽-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-24-甲氧基-5α-膽-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-24-芐氧基-5α-膽-8，14-二烯-3β-醇、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽-8，14-二烯-24-酸芐酯、26，27-二乙基-3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-26，27-二酸酯(鹽)、3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-26，27-二酸，和27-去甲-3β-羥基-4，4-二甲基-5α-膽甾-8，14-二烯-26-酸。
4.按照權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的化合物，條件是當(dāng)R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R14、R15、R16和R’22分別是氫時(shí)，R’是氫，和R3是羥基、烷氧基、酰氧基或磺酰氧基，或R3和R’3一起代表通式＝NOR38所示基團(tuán)，其中R38是氫或烷基；R4和R’4是氫或烷基，R6加R7、R7加R8、R8加R9、R8加R14和/或R14加R15是一個(gè)另外的雙鍵，R20和R’20是氫或烷基，則R22不是被羥基、烷氧基、鹵素、氨基、N-烷基氨基或N，N-烷基氨基任選取代的苯基，或不是被羥基、烷氧基、鹵素、氨基、N-烷基氨基或N，N-烷基氨基任選取代的芐基。
5.通式Ib的化合物在作為藥物的應(yīng)用 其中R1是氫、鹵素、甲基、羥基或氧代；R2選自氫、羥基、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C3烷氧基和鹵素，或R2與R3一起代表位于R2和R3所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R3選自氫、任選取代烷氧基、酰氧基、磺酰氧基、膦酰氧基、鹵素、低級(jí)烷基或全氟(低級(jí)烷基)基；或R3與R2一起代表位于R3和R2所在的兩個(gè)碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；或R3與R’3一起代表氧代或通式＝NOR38所示基團(tuán)，其中R38是氫或低級(jí)烷基；R’3代表氫或羥基；條件是R3與R’3不同時(shí)為氫；R4與R’4不同或相同，條件是它們不同時(shí)為羥基，其選自氫、鹵素、羥基和C1-C6烷基，其可以被鹵素、羥基或氰基取代，或R4與R’4一起代表亞甲基或氧代，或與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成環(huán)丙烷環(huán)、環(huán)戊烷環(huán)或環(huán)己烷環(huán)；或R4與R’4和R5一起代表位于4位和5位碳原子之間的亞甲基橋或位于4位和5位碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R5是氫、鹵素、羥基、低級(jí)烷基、氰基、羥甲基、甲醛、衍生自甲醛的肟、羧酸、衍生自羧酸的伯或仲酰胺、帶有C1-C6醇基團(tuán)的酯；或R5與R6一起代表位于R5和R6所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R6是氫、羥基、鹵素或氧代，或R6與R5或R7一起代表位于R6和R5或R7所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R7選自氫、羥基、低級(jí)烷氧基、酰氧基、鹵素和低級(jí)烷基，或R7與R6或R8一起代表位于R7和R6或R8所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R’7是氫，或如果R7是低級(jí)烷基，R’7是氫或羥基；或R7和R’7一起代表亞甲基、氧代或通式＝NOR36所示基團(tuán)，其中R36是氫或低級(jí)烷基；R8是氫、羥基或鹵素，或R8與R7、R9或R14一起代表位于R8和R7、R9或R14所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R9是氫、羥基或鹵素，或R9與R8或R11一起代表位于R9和R8或R11所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R11選自氫、羥基、低級(jí)烷氧基、酰氧基、鹵素和低級(jí)烷基，或R11與R9或R12一起代表位于R11和R9或R12所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R’11是氫，或如果R11是低級(jí)烷基，R’11是氫或羥基；或R11和R’11一起代表亞甲基、氧代或通式＝NOR37所示基團(tuán)，其中R37是氫或低級(jí)烷基；R12選自氫、鹵素、C1-C4烷基、亞甲基、羥基、低級(jí)烷氧基、酰氧基、氧代和通式＝NOR33所示基團(tuán)，其中R33是氫或C1-C3烷基，或R12與R11一起代表位于R11和R12所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R14是氫或羥基，或R14與R15一起代表位于R14和R15所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R15選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、亞甲基、羥基、低級(jí)烷氧基、氧代和通式＝NOR32所示基團(tuán)，其中R32是氫或C1-C3烷基，或R15與R14一起代表位于R15和R14所在的碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R16選自氫、鹵素、C1-C3烷基、亞甲基、羥基、低級(jí)烷氧基、氧代和通式＝NOR34所示基團(tuán)，其中R34是氫或低級(jí)烷基，或R16與R17一起代表位于R16和R17所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R17是氫或羥基，或R17與R16一起代表位于R17和R16所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R20選自氫、低級(jí)烷基和羥甲基，或R20和R’20一起代表亞甲基或氧代；R’20是氫、鹵素、低級(jí)烷基或羥基；R’22是氫、羥基或氧代；R22代表被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的苯基羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39所示基團(tuán)、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基可以被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的芐基羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39所示基團(tuán)、氧代、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基可以被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的環(huán)己基羥基、烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39所示基團(tuán)、氧代、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基可以被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的環(huán)己基烷基羥基、烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39所示基團(tuán)、氧代、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基可以被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的烷基羥基、烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39所示基團(tuán)、氧代、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基可以被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；或被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的烯基羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39所示基團(tuán)、氧代、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基可以被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；和R39代表低級(jí)烷基或芳烷基；和另外地，當(dāng)R1、R2、R’4、R5、R11、R12、R15、R16、R’20和R’22分別是氫時(shí)，R3是氫、低級(jí)烷基或全氟(低級(jí)烷基)，R’3是羥基，或R3和R’3一起代表氧代；R4是氫或和R5一起代表亞甲基橋或和R5一起代表另外一個(gè)鍵；R5是低級(jí)烷基、氰基、羥甲基、甲醛、衍生自甲醛的肟、羧酸、衍生自羧酸的伯或仲酰胺，和帶有C1-C6-醇基團(tuán)的酯，或和R4一起代表亞甲基橋，或和R4代表另外的一個(gè)鍵；R7和R8一起代表另外一個(gè)鍵或氫，若R8和R9或R8和R14共同代表另外一個(gè)鍵，R8和R7或和R9或和R14一起代表另外一個(gè)鍵，R9和R8一起代表一個(gè)另外的鍵或氫原子，如果R7和R8或R8和R14共同代表另外的一個(gè)鍵，R14和R8一起代表另外一個(gè)鍵或氫原子，如果R7和R8或R8和R9共同代表另外的一個(gè)鍵，R17是處于α位的氫，R19是處于β位的甲基，R20是位于α位的甲基，則R22是3-甲基丁基；條件是所述化合物不是以下化合物3β，7α-二羥基膽甾-5-烯；3β，7β-二羥基膽甾-5-烯；3β-羥基膽甾-5-烯-7-酮；3β-羥基膽甾-7-酮；7α-羥基膽甾-4-烯-3-酮；膽甾-3，6-二酮；3β-羥基膽甾-6-酮；3β，6β-二羥基膽甾烷；膽甾-4-烯-3，6-二酮；3β，5α，6β-三羥基膽甾烷；3β，5α-二羥基膽甾烷；3β，4β-二羥基膽甾-5-烯；膽甾-2-烯-6-酮；膽甾-4，6-二烯-3-酮；膽甾-4，7-二烯-3-酮；膽甾-3，5-二烯-7-酮；19-去甲-21-甲基孕-4，9-二烯-17α-羥基-3，20-二酮；19-去甲-21-甲基孕-4，9-二烯-17α-乙酰氧基-3，20-二酮；19-去甲-21，21-二甲基-19-孕-4，9-二烯-17α-羥基-3，20-二酮；17α-21，21-二甲基-19-去甲-孕-4，9-二烯-3，20-二酮；3β，22-二乙酰氧基膽甾-5-烯-25-醇；3β，22-二乙酰氧基-25-氟膽甾-5-烯；22-羥基膽甾-5-烯-25-氟-3β-半琥珀酸酯；3β，22-二乙酰氧基-25-二氯膽甾-5-烯；3β，22-二羥基-25-氯膽甾-5-烯；22-羥基-25-氯膽甾-5-烯-3β-半琥珀酸酯；3β，22-二羥基-25-溴膽甾-5-烯；3β，22-二羥基-25-氟膽甾-5-烯；鵝脫氧膽酸；熊脫氧膽酸；鵝脫氧膽酸所trimebutyn鹽；熊脫氧膽酸所trimebutyn鹽；α，7α，12α，24R，26，27-六羥基膽甾烷；3α，7β-二羥基脫氧膽酸；鵝脫氧膽酸；谷甾醇；菜油甾醇；3α-羥基膽甾烷；3β-羥基膽甾烷；25-氟膽甾-5-烯-3β，22-二醇；25-氯膽甾-5-烯-3β，22-二醇；22-羥基-25-氟膽甾-5-烯-3β-半琥珀酸酯；22-羥基-25-氯膽甾-5-烯-3β-半琥珀酸酯；膽甾-5-烯-3β，22，25-三醇；(3β，5α，20R)-4，4，20-三甲基-21-苯基孕甾-8，14-二烯-3-醇；(3β，5α，20R)-4，4，20-三甲基-21-(3-甲基苯基)孕甾-8，14-二烯-3-醇；和(3β，5α，20R)-4，4-二甲基-23-苯基-24-去甲膽-8，14-二烯-3-醇。
6.按照前述權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述化合物是權(quán)利要求2中定義的化合物。
7.按照前兩個(gè)權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述化合物是權(quán)利要求3中定義的化合物。
8.按照前三個(gè)權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述化合物是權(quán)利要求4中定義的任一化合物。
9.通式Ic的化合物 其中R1是氫、鹵素、甲基、羥基或氧代；R2選自氫、羥基、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C3烷氧基和鹵素，或R2與R3一起代表位于R2和R3所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R3選自氫、任選取代烷氧基、酰氧基、磺酰氧基、膦酰氧基、鹵素、低級(jí)烷基或全氟(低級(jí)烷基)基；或R3與R2一起代表位于R3和R2所在的兩個(gè)碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；或R3與R’3一起代表氧代或通式＝NOR38所示基團(tuán)，其中R38是氫或低級(jí)烷基；R’3代表氫或羥基；條件是R3與R’3不同時(shí)為氫；R4與R’4不同或相同，條件是它們不同時(shí)為羥基，其選自氫、鹵素、羥基和C1-C6烷基，其可以被鹵素、羥基或氰基取代，或R4與R’4一起代表亞甲基或氧代，或與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成環(huán)丙烷環(huán)、環(huán)戊烷環(huán)或環(huán)己烷環(huán)；或R4與R’4和R5一起代表位于4位和5位碳原子之間的亞甲基橋或位于4位和5位碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R5是氫、鹵素、羥基、低級(jí)烷基、氰基、羥甲基、甲醛、衍生自甲醛的肟、羧酸、衍生自羧酸的伯或仲酰胺、帶有C1-C6醇基團(tuán)的酯；或R5與R6一起代表位于R5和R6所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R6是氫、羥基、鹵素或氧代，或R6與R5或R7一起代表位于R6和R5或R7所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R7選自氫、羥基、低級(jí)烷氧基、酰氧基、鹵素和低級(jí)烷基，或R7與R6或R8一起代表位于R7和R6或R8所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R’7是氫，或如果R7是低級(jí)烷基，R’7是氫或羥基；或R7和R’7一起代表亞甲基、氧代或通式＝NOR36所示基團(tuán)，其中R36是氫或低級(jí)烷基；R8是氫、羥基或鹵素，或R8與R7、R9或R14一起代表位于R8和R7、R9或R14所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R9是氫、羥基或鹵素，或R9與R8或R11一起代表位于R9和R8或R11所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R11選自氫、羥基、低級(jí)烷氧基、酰氧基、鹵素和低級(jí)烷基，或R11與R9或R12一起代表位于R11和R9或R12所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R’11是氫，或如果R11是低級(jí)烷基，R’11是氫或羥基；或R11和R’11一起代表亞甲基、氧代或通式＝NOR37所示基團(tuán)，其中R37是氫或低級(jí)烷基；R12選自氫、鹵素、C1-C4烷基、亞甲基、羥基、低級(jí)烷氧基、酰氧基、氧代和通式＝NOR33所示基團(tuán)，其中R33是氫或C1-C3烷基，或R12與R11一起代表位于R11和R12所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R14是氫或羥基，或R14與R15一起代表位于R14和R15所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R15選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、亞甲基、羥基、低級(jí)烷氧基、氧代和通式＝NOR32所示基團(tuán)，其中R32是氫或C1-C3烷基，或R15與R14一起代表位于R15和R14所在的碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R16選自氫、鹵素、C1-C3烷基、亞甲基、羥基、低級(jí)烷氧基、氧代和通式＝NOR34所示基團(tuán)，其中R34是氫或低級(jí)烷基，或R16與R17一起代表位于R16和R17所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R17是氫或羥基，或R17與R16一起代表位于R17和R16所在碳原子之間的一個(gè)另外的鍵；R20選自氫、低級(jí)烷基和羥甲基，或R20和R’20一起代表亞甲基或氧代；R’20是氫、鹵素、低級(jí)烷基或羥基；R’22是氫、羥基或氧代；R22代表被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的苯基羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39所示基團(tuán)、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基可以被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的芐基羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39所示基團(tuán)、氧代、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基可以被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的環(huán)己基羥基、烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39所示基團(tuán)、氧代、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基可以被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的環(huán)己基烷基羥基、烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39所示基團(tuán)、氧代、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基可以被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的烷基羥基、烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39所示基團(tuán)、氧代、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基可以被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；或被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的下列取代基任選取代的烯基羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、氰基、羧基、通式-COOR39所示基團(tuán)、氧代、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基，其中N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代基可以被羧基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基任選取代；和R39代表低級(jí)烷基或芳烷基；和另外地，當(dāng)R1、R2、R’4、R5、R11、R12、R15、R16、R’20和R’22分別是氫時(shí)，R3是氫、低級(jí)烷基或全氟(低級(jí)烷基)，R’3是羥基，或R3和R’3一起代表氧代，R4是氫或和R5一起代表亞甲基橋或和R5一起代表另外一個(gè)鍵；R5是低級(jí)烷基、氰基、羥甲基、甲醛、衍生自甲醛的肟、羧酸、衍生自羧酸的伯或仲酰胺，和帶有C1-C6-醇基團(tuán)的酯，或和R4一起代表亞甲基橋，或和R4代表另外的一個(gè)鍵；R7和R8一起代表另外一個(gè)鍵或氫，若R8和R9或R8和R14共同代表另外一個(gè)鍵，R8和R7或和R9或和R14一起代表另外一個(gè)鍵，R9和R8一起代表一個(gè)另外的鍵或氫原子，如果R7和R8或R8和R14共同代表另外的一個(gè)鍵，R14和R8一起代表另外一個(gè)鍵或氫原子，如果R7和R8或R8和R9共同代表另外的一個(gè)鍵，R17是處于α位的氫，R19是處于β位的甲基，R20是位于α位的甲基，則R22是3-甲基丁基；條件是所述化合物不是下列化合物(3β，5α，20R)-4，4，20-三甲基-21-苯基孕-8，14-二烯-3-醇；(3β，5α，20R)-4，4，20-三甲基-21-(3-甲基苯基)孕-8，14-二烯-3-醇；和(3β，5α，20R)-4，4-二甲基-23-苯基-24-去甲膽-8，14-二烯-3-醇；其用于調(diào)節(jié)減數(shù)分裂。
10.按照前述權(quán)利要求所述的化合物，其中該化合物是權(quán)利要求2所述的化合物。
11.按照前兩個(gè)權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中該化合物是權(quán)利要求3中定義的化合物。
12.按照前三個(gè)權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其中該化合物是權(quán)利要求4中定義任一的化合物。
13.上述通式Ic所述的化合物在制備減數(shù)分裂調(diào)控藥物中的應(yīng)用。
14.上述通式Ic所述化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人體(雄性和雌性)的不孕癥的藥物中的應(yīng)用。
15.上述通式Ic所述化合物在制備避孕藥，優(yōu)選用于人體(雄性和雌性)的避孕藥中的應(yīng)用。
16.上述通式Ic所述化合物在還含有哺乳動(dòng)物生殖細(xì)胞，優(yōu)選人體細(xì)胞的受精培養(yǎng)基中的應(yīng)用。
17.按照上述用途權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述化合物是權(quán)利要求2中定義的化合物。
18.按照上述用途權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述化合物是權(quán)利要求3中定義的化合物。
19.按照上述用途權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述化合物是權(quán)利要求4中定義的任一化合物。
20.一種調(diào)控減數(shù)分裂的方法，其中包括給需要這種調(diào)控的對(duì)象施用有效量的上述通式Ic的化合物。
21.一種調(diào)控哺乳動(dòng)物生殖細(xì)胞中減數(shù)分裂的方法，該方法包括給需要這種治療的生殖細(xì)胞施用有效量的上述通式Ic的化合物。
22.一種方法，其中通過(guò)將上述通式Ic化合物施用給寄宿有所述生殖細(xì)胞的哺乳動(dòng)物而使式Ic化合物對(duì)該生殖細(xì)胞給藥。
23.按照上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述方法，其中所述的其減數(shù)分裂被調(diào)控的生殖細(xì)胞是卵母細(xì)胞。
24.按照上述方法權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中上述通式Ic的化合物被離體或體外施用給卵母細(xì)胞。
25.按照上述方法權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的其減數(shù)分裂被調(diào)控的生殖細(xì)胞是雄性生殖細(xì)胞。
26.按照上述方法權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中通過(guò)將上述通式Ic的化合物體內(nèi)、離體或體外施用給睪丸組織而產(chǎn)生成熟雄性生殖細(xì)胞。
27.按照上述方法權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是權(quán)利要求2中定義的化合物。
28.按照上述方法權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是權(quán)利要求3中定義的化合物。
29.按照上述方法權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物是權(quán)利要求4中定義的任一化合物。
30.本發(fā)明所述的任何新特征或它們的組合。
全文摘要
某些新的甾醇衍生物可以用來(lái)調(diào)控卵母細(xì)胞和雄性生殖細(xì)胞中的減數(shù)分裂。
文檔編號(hào)C07J9/00GK1326461SQ99807592
公開(kāi)日2001年12月12日 申請(qǐng)日期1999年5月11日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月13日
發(fā)明者P·法拉普, F·C·格隆瓦德, T·布盧姆, A·默瑞, J·布雷霍特 申請(qǐng)人:諾沃挪第克公司