專利名稱：聚結(jié)的淀粉組合物的制作方法
聚結(jié)的淀粉組合物相關(guān)申請的交叉參考本申請要求2005年3月23日提交的美國臨時專利申請?zhí)?60/664,447的優(yōu)先權(quán)的利益，其內(nèi)容引入這里作為參考。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明的領(lǐng)域是改良的淀粉組合物，其可用于制備藥物和相關(guān)領(lǐng) 域中的片劑和填充的膠囊。
背景技術(shù)：
美國專利號5，164，014描述了可直接壓縮的淀粉制品，其用于通 過多步法制備片劑。首先，通過使天然的淀粉在水中成為漿，并加熱 該分散體到大約85°C，來產(chǎn)生淀粉糊。然后，在成粒過程中把淀粉糊 噴霧到天然的淀粉上。最后，對得到的混合物進行干燥，研磨和篩選， 以獲得平均顆粒大小為100到500微米的顆粒(a.k.a.微米)。按雙元 組合物的重量計算，淀粉糊的量是1-20%。美國專利號6，143，324也描述了自由流動的，可直接壓縮的淀粉。 在這種情況下，天然淀粉的含水漿首先被加熱到約62°C，以引起淀粉 顆粒部分膨脹而不破壞淀粉顆粒。然后對該漿進行冷卻和噴霧干燥以 產(chǎn)生自由流動的粉末。該專利的方法除去了形成中間體淀粉糊的步驟； 然而，仍然包括延伸的加熱和冷卻步驟。這樣形成的產(chǎn)品的不膨脹雙 折射顆粒(完整的天然淀粉)對膨脹的非雙折射顆粒(膠凝化淀粉) 比率為1:5到5:1。美國專利號6,455,069描述了含有'324專利的自由 流動的，可直接壓縮淀粉和至少一種其他的賦形劑的壓片組合物。美國專利號6,184,213描述了一種稀釋和分解的淀粉組合物，其由膠凝化預(yù)膠凝化淀粉基質(zhì)中富含直鏈淀粉的淀粉顆粒組成。通過混 合常規(guī)的和富含直鏈淀粉的天然淀粉漿，每個按水中的重量計算為大約35%，于大約IO(TC加熱和干燥得到的混合物以獲得糊狀物，最后， 研磨所述的糊狀物，來制備該組合物。在加熱和干燥過程期間，使一 些天然的淀粉凝膠化以產(chǎn)生膠凝化淀粉基質(zhì)。美國專利號6,322,818描述了通過用淀粉顆粒和預(yù)膠凝化淀粉的 連續(xù)的層涂布淀粉種子制備的聚結(jié)的，球狀顆粒。這種方法中，固體 的淀粉種子在流化床裝置中進行流化，然后使預(yù)膠凝化淀粉和天然淀 粉顆粒的漿成層或涂布到種子上，以便獲得球狀的聚結(jié)物。這種描述 的球狀顆粒可用作載體材料?；钚缘乃幬锍煞趾唾x形劑被涂層或裝填 到這些載體顆粒上。日本專利申請JP 56 - 28606涉及制備顆粒狀的馬鈴薯淀粉。它描 述了一種方法，其中馬鈴薯淀粉被進料到流化顆粒機中，而且噴霧凝 膠化的馬鈴薯淀粉的溶液作為粘合劑。流化的馬鈴薯淀粉圍繞粘合劑-淀粉核聚結(jié)和生長，以獲得平均顆粒大小為150到1,000微米的細顆粒 馬鈴薯淀粉。描述的方法依賴于通過于8(TC加熱溶于水中的馬鈴薯淀 粉分散體，來制備中間體凝膠化的馬鈴薯淀粉溶液。美國專利號3,622,677和4,072,535描述了用作通過直接壓縮制 備片劑中的粘合劑和/或崩解劑，和用作填充物用于在硬膠囊中提供的 制劑的預(yù)壓實的淀粉。使非凝膠化的顆粒狀淀粉在具有可能的熱能輸 入的鋼輥之間進行物理壓實，來獲得預(yù)壓實淀粉粉末。預(yù)壓實淀粉粉 末顯示存在明顯的雙折射顆粒和非雙折射的顆粒片段，以及這些顆粒 和片段的一些聚結(jié)物。壓實以后，對淀粉進行研磨和篩選以產(chǎn)生自由 流動的粉末。含有677和535專利的淀粉的片劑和膠囊具有在中性水 介質(zhì)中比在低pH介質(zhì)(例如，pH 1.2)中分解得更慢的傾向。目標(biāo)和發(fā)明概述 本發(fā)明的一個目標(biāo)是提供聚結(jié)的淀粉組合物，其具有改良的流動 特性，并在改變pH的介質(zhì)中以基本上相同的速度崩解。本發(fā)明的更進一步的目標(biāo)是，通過比現(xiàn)有技術(shù)中公開的那些方法 更簡單并因此更經(jīng)濟的方法，來生產(chǎn)所述的淀粉組合物。本發(fā)明的一個方面，提供了含有天然淀粉和預(yù)壓實淀粉粉末的聚 結(jié)的淀粉組合物。本發(fā)明的，聚結(jié)的淀粉組合物通過兩種方法之一制備。第一種方法包括1)流化含有天然淀粉和預(yù)壓實淀粉粉末的混合 物；和2)把含有預(yù)壓實淀粉粉末的漿噴霧到流化的混合物上。第二種 方法包括1)生產(chǎn)預(yù)壓實淀粉粉末和天然淀粉的含水漿；和2)接著 噴霧干燥該漿。兩種情況中，獲得聚結(jié)的淀粉組合物以實現(xiàn)本發(fā)明的 目標(biāo)。由于已經(jīng)描述預(yù)壓實淀粉粉末有限的結(jié)合能力和較差的分解特 性('324專利；第2欄，第61 - 63行)，令人驚訝的是預(yù)壓實淀粉 粉末可以高效地用于達到本發(fā)明的目標(biāo)。附圖簡述

圖1顯示了實施例1中制備的片劑的壓實外形。圖2顯示了實施例2中論述的粉末在偏振光顯微術(shù)下的雙折射率，其中(A)是天然的玉米淀粉(Staley); (B)是預(yù)壓實的玉米淀粉 (Starch 1500);和(C)是實施例1的聚結(jié)的玉米淀粉。圖3顯示了實施例3中論述的pr叩anolol HC1膠囊的溶解外形。 圖4顯示了比較實施例A中論述的pr叩anololHCl膠囊的比較的溶解外形。發(fā)明詳述本發(fā)明的聚結(jié)的淀粉組合物由天然淀粉和預(yù)壓實的淀粉粉末組 成。同時申請人沒有被任何特定的理論所束縛，相信在存在水時，通 過密切地混合這兩種組分，或者通過濕法成?；蛘咄ㄟ^形成漿然后噴 霧干燥，天然淀粉和預(yù)壓實淀粉粉末可以物理粘合在一起。盡管現(xiàn)有
技術(shù)的教導(dǎo)與此相反，預(yù)壓實淀粉粉末可有效地用作粘合劑，其把天 然淀粉顆粒保持到一起。而且，天然淀粉顆粒被預(yù)壓實淀粉粉末以基 本上隨機的方式粘合，其導(dǎo)致具有一定范圍的大小和形狀的聚結(jié)顆粒。 包含天然淀粉和預(yù)壓實淀粉粉末的聚結(jié)的淀粉組合物，具有與兩種組 分以相等比例混合的簡單混合物顯著不同的特性。具體地說，聚結(jié)的 淀粉組合物具有比兩種組分以相等的比例混合的簡單混合物更好的流動性和較低的pH靈敏度。而且，如在SOTAXFT300流動性測定儀中 測定的，聚結(jié)的淀粉組合物的流動速率為大約4.5克/秒或更高，而且 基本上是無粉塵的。天然淀粉指直接來源于多種植物來源的任何一種的淀粉。通過連 續(xù)步驟包括一個或多個粗磨，水洗，漂白，濕篩和離心分離，從植物 來源提取天然淀粉，它的顆粒結(jié)構(gòu)基本上保持完整。從這些處理獲得 的濕淀粉，在用于藥物制劑等等之前，進行干燥和碾磨。用這樣的方 式獲得的天然淀粉包括完整的淀粉顆粒，當(dāng)使用偏振光照相時它們是 雙折射的。合適的植物來源是玉米(maize)或玉米，馬鈴薯，水稻， 木薯和小麥。來源于谷物的天然淀粉是優(yōu)選的。預(yù)壓實淀粉粉末根據(jù)已知的方法制備，包括上述的677和535專 利中公開的那些方法。優(yōu)選地，使非凝膠化的，顆粒狀，天然淀粉在 具有可能的熱能輸入的鋼輥之間進行物理壓實，來獲得預(yù)壓實淀粉粉 末。壓實以后，對淀粉進行研磨和篩選以產(chǎn)生自由流動的粉末。預(yù)壓 實淀粉粉末顯示存在明顯的雙折射顆粒和非雙折射的顆粒片段，以及 顆粒和片段的一些聚結(jié)體，這表明預(yù)壓實淀粉粉末是天然淀粉與以改 變原始的顆粒結(jié)構(gòu)這樣的方式已經(jīng)進行修飾過的淀粉的混合物。預(yù)壓 實淀粉粉末也表征為部分膠凝化預(yù)膠凝化的淀粉；但是，這不同于充 分或完全預(yù)膠凝化的淀粉，因為顯著數(shù)量的完整天然淀粉保留在預(yù)壓 實淀粉粉末中。有利地，以相等的濃度，從預(yù)壓實淀粉粉末制備的水 分散體的粘性，基本上低于從完全預(yù)膠凝化的淀粉制備的水分散體的 粘性。用于制備預(yù)壓實淀粉粉末的合適的天然淀粉，是來源于玉米或 玉米，馬鈴薯，水稻，木薯和小麥的那些天然淀粉。天然的玉米淀粉 優(yōu)選用于制備預(yù)壓實淀粉粉末。 一種尤其優(yōu)選的來源于玉米的預(yù)壓實淀粉粉末是Colorcon制造的Starch 1500 。聚結(jié)的淀粉組合物的天然淀粉與預(yù)壓實淀粉粉末的比率為大約 70:30到大約99:1。優(yōu)選地，天然淀粉與預(yù)壓實淀粉粉末的比率為大約 85:15到大約95:5。聚結(jié)的淀粉組合物的平均顆粒大小為大約40到大 約200微米。優(yōu)選地，平均顆粒大小為大約50到大約120微米。聚結(jié) 的淀粉組合物任選地可包括一種或多種另外的賦形劑。例如，可包括 稀釋劑，聚結(jié)劑，粘合劑，溶解增強劑，pH調(diào)節(jié)劑，助流劑(glidant)， 防粘劑，流動助劑，潤滑劑，崩解劑及其混合物。在本發(fā)明的可選擇 的方面中，聚結(jié)的淀粉組合物還可包括活性藥物試劑或成分，維生素， 礦物質(zhì)和營養(yǎng)增補劑。合適的藥物活性劑的非限制性的列表包括a) 鎮(zhèn)痛藥如可待因，二氫可待因，氫可酮，氫化嗎啡酮，嗎啡， 海洛因，芬太尼，丁丙諾啡，曲馬多，氧可酮，對乙酰氨基酚，阿司 匹林，苯基保泰松，二氟苯水楊酸，氟比洛芬，布洛芬，雙氯芬酸， 吲哚美辛，萘普生，美沙酮，美洛昔康，吡羅昔康或阿扎丙宗；b) 抗組胺劑如氯雷他定，苯海拉明，等等；c) 抗高血壓藥如可樂寧，特拉唑嗪，醋丁酰心安，氨酰心安，心 得安，萘羥心安，硝苯吡啶，硝吡胺甲酯(nicardipine)，異搏定，地 爾硫卓，賴諾普利，卡托普利，雷米普利，福辛普利，依那普利，等 等；d) 抗生素如democlocycline，強力霉素，二甲胺四環(huán)素，四環(huán)素， 環(huán)丙沙星，阿莫西林，青霉素，紅霉素，甲硝噠唑，頭孢菌素，等等；e) 支氣管藥/抗哮喘藥劑如特布他林，沙丁氨醇，茶堿，等等；f) 心血管產(chǎn)品如普魯卡因酰胺，妥卡尼，普羅帕酮，等等；g) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥齊U/抗憂慮藥齊U/抗抑郁藥如左旋多巴， fluoxitene,多慮平，丙咪嗪，曲唑酮，氟非那嗪，羥哌氯丙嗪，異丙 嗪，氟哌啶醇，去甲羥基安定，氯羥去甲安定，安定，氯硝西泮，丁 螺旋酮，等等； h) 抗癌癥藥劑如苯丙氨酸氮芥，環(huán)磷酰胺，氟尿嘧啶，氨甲喋呤， 等等；i) 抗偏頭痛產(chǎn)品如舒馬曲坦，麥角乙脲，等等；j)胃腸道藥物如甲腈咪胍，雷尼替丁，奧梅拉唑，迷索前列醇，等 等；和k) 口服的抗糖尿病藥劑如格列甲嗪，格列波脲，等等。聚結(jié)的淀粉組合物可通過如下步驟制備l)流化含有天然淀粉與 預(yù)壓實淀粉粉末的混合物；和2)把含有預(yù)壓實淀粉粉末的漿噴霧到流 化的混合物上。任何標(biāo)準的流化床設(shè)備都可用于該過程，只要當(dāng)應(yīng)用 的是液體分散體時它能允許固體顆粒懸浮在空氣中。Glatt提供的流化 床設(shè)備是適合用于這種目的的設(shè)備的示例。在本方法中，預(yù)壓實的淀 粉粉末(大約使用總量的一半)，借助于混合器首先以大約10%(w/w) 的濃度分散在水中。繼續(xù)進行混合直到預(yù)壓實淀粉粉末基本上分散。 然后，把剩余的壓實淀粉和全部天然淀粉置于流化床設(shè)備的碗中。碗 中的干燥成分然后進行流化或懸浮于空氣中，并把預(yù)壓實淀粉的含水 漿噴霧到顆粒上。進入溫度控制在大約60°C。在施加噴霧過程中結(jié)果 的床溫自始至終為大約26 - 28。C。在大約7(TC進行干燥，直到床溫達 到大約4(TC。終產(chǎn)物是自由流動的聚結(jié)的淀粉組合物。聚結(jié)的淀粉組合物以可通過下列步驟制備l)生產(chǎn)預(yù)壓實淀粉粉 末與天然淀粉的含水槳；和2)接著噴霧干燥該漿。通過在水中混合全 部天然淀粉與全部預(yù)壓實淀粉粉末來生產(chǎn)漿?？梢允褂萌魏位旌掀?， 只要能獲得這些成分的基本上均質(zhì)的分散體。該組合的成分在水中的 濃度優(yōu)選為大約40 - 50% ( w / w)。該漿的粘度將為小于大約2,000厘 泊，以允許它能容易地被泵送與霧化。優(yōu)選地，漿的粘度將為小于大 約1,500厘泊粘度單位?；旧暇|(zhì)的漿然后轉(zhuǎn)入到攪拌收集罐中。從 該收集罐，把槳泵入到噴霧干燥器進料罐中。然后通過泵把漿從進料 罐轉(zhuǎn)出到勻漿器中。勻漿器通過壓力噴嘴把漿提供給并流的噴霧干燥 器。漿然后霧化而且干燥至含水量為4- 15。/。w/w，優(yōu)選8- 12% w/w， 和40 - 200微米，優(yōu)選50 - 120微米的平均顆粒大小，同時在下列工作 范圍內(nèi)操作噴霧干燥器噴霧干燥器-正常工作條件 進料壓力(psi) 進口溫度(。F) 出口溫度(。F) 氣流(CFM) 進料速度(GPH) 進料槳的溫度(。F)3,000-4,200300-450135-2508,000 -12,000200-25070-120干燥的流體帶動的(entrained)材料然后通過一級旋流分離器 (cyclone)，并與離開干燥器底部的材料合并。該合并的產(chǎn)物然后輸 送到包裝旋流器中，進行分離，并通過含有粗眼篩(screen)的篩子進 行篩分，以產(chǎn)生具有如上所述的流動特性的最終聚結(jié)淀粉制品。粗篩 大小為12-40目，優(yōu)選14-30目。由于噴霧干燥獲得的提高的效率和經(jīng)濟性，這兩種方法中，通過1) 生產(chǎn)預(yù)壓實淀粉粉末與天然淀粉的含水漿；和2)接著噴霧干燥該漿制 備聚結(jié)淀粉組合物是優(yōu)選的。本發(fā)明的，聚結(jié)淀粉組合物有利地可用于制造廣泛種類的口頭可 攝取的基質(zhì)。作為示例而不是限制，所述的含有本發(fā)明的聚結(jié)淀粉組 合物的口頭可攝取的基質(zhì)的例子包括片劑和填充的膠囊，其優(yōu)選還包 括一種或多種活性藥物成分，維生素，礦物質(zhì)和/或其他的營養(yǎng)增補劑， 它們都是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的或顯而易見的。壓縮片劑和填 充膠囊的標(biāo)準方法可用于制備所述的口頭可攝取的基質(zhì)。實施例下面的實施例用來提供更進一步地理解本發(fā)明，而不是打算以任 何方式限制本發(fā)明的有效范圍。實施例1聚結(jié)玉米淀粉的制造和表征流化床過程(3.0kg)用于聚結(jié)純的玉米淀粉和根據(jù)677和535專利 中所述的方法制備的預(yù)壓實玉米淀粉(Colorcon銷售的Starch 1500 )。 該制劑由85%玉米淀粉(Kingsford starch，市場上可買到的純的玉米淀 粉)和15%Starch 1500組成。在具有頂部噴霧液體傳遞的Glatt GPCG -3流化床中進行聚結(jié)。全部的玉米淀粉，與一半的Starch 1500 —起置 于碗中，其余的以10%的固體濃度分散到水中用作粘合劑。進口溫度控制在6(TC,噴霧速度為60—65 g/min。在噴霧應(yīng)用過 程中結(jié)果的床溫自始至終為26 - 28°C。實際的噴霧時間是35分鐘。在 7(TC進行干燥，直到床溫達到大約4(TC( 12分鐘)。最終產(chǎn)物的L.O.D. 或含水量為8.5%。材料是自由流動的。聚結(jié)淀粉的樣品還在0.1N HC1 ( pH 1.2)和pH 6.8磷酸鹽緩沖液 中，以10%的固體濃度測試布絡(luò)克菲爾德粘度。聚結(jié)淀粉在pH1.2與 6.S中的粘度都小于IO厘泊；但是，Starch 1500在pH 1.2與6.8中的 粘度分別為25 - 40厘泊和40 - 90厘泊。圖1中所示的壓實外形涉及聚結(jié)淀粉材料，并與用于實際聚結(jié)過 程的Starch 1500批次的壓實外形進行比較。淀粉片劑的重量是225 mg。 聚結(jié)淀粉材料顯示了比所述批號的Starch 1500高得多的壓實性。實施例2.偏振光顯微術(shù)為了更進一步地表征天然玉米淀粉，預(yù)壓實玉米淀粉粉末(Starch 1500)與聚結(jié)的淀粉產(chǎn)品之間的差異，幾種樣品通過偏振光顯微術(shù)進 行檢驗。天然的，完整淀粉粒在偏振光下顯示高度的雙折射。圖2所 示的照片比較了天然的玉米淀粉(A)， Starch 1500 (B)，與聚結(jié)淀粉(C) 的雙折射程度。所有樣品都在1.660折射指數(shù)油中預(yù)備。圖2(B)中的 Starch 1500包含雙折射的完整玉米淀粉顆粒與非雙折射的玻璃狀顆 粒。圖2 ( A)中的天然玉米淀粉與圖2 ( C)中的聚結(jié)淀粉制品顯示高百 分比的雙折射的完整顆粒。聚結(jié)淀粉產(chǎn)品的圖片表明在聚結(jié)過程期間 顆粒保持完整無損。實施例3包含聚結(jié)玉米淀粉的心得安HC1膠囊 硬明膠膠囊(1號大小)用25%心得安HC1與75%預(yù)壓實玉米淀粉 (Starch 1500)或?qū)嵤├?的聚結(jié)玉米淀粉的混合物進行填充。圖3 中的溶解試驗在O.lNHCl(pH 1.2)或pH 6.8磷酸鹽緩沖液中進行。用聚結(jié)玉米淀粉填充的膠囊顯示在0.1NHCl或pH 6.8磷酸鹽緩沖 液中很快的釋放，而含有Starch 1500的膠囊在酸性介質(zhì)中較慢，在pH 6.8的介質(zhì)中甚至更慢。含有實施例1的聚結(jié)淀粉產(chǎn)品的膠囊，比含有預(yù)壓實淀粉粉末的 那些膠囊對pH的敏感性要低得多。比較實施例A—預(yù)壓實玉米淀粉粉末/天然的玉米淀粉混合物 關(guān)于圖4，使用預(yù)壓實玉米淀粉粉末(Starch 1500) /天然玉米淀粉 混合物進行了一個實驗，以確定是否簡單的混合物就能獲得與聚結(jié)的 淀粉產(chǎn)品相同的結(jié)果。如實施例3中，膠囊制劑包含25%心得安HC1 與75% Starch 1500 /玉米淀粉混合物(在本比較實施例中是非聚結(jié)的)。 結(jié)果表明，即使制劑中玉米淀粉多至75%，在pH 6.8的介質(zhì)中溶解仍 然被抑制。實施例4 .聚結(jié)的玉米淀粉的大批生產(chǎn)玉米淀粉NF與預(yù)壓實玉米淀粉粉末(Starch 1500)的漿如下制備。 首先，添加USP凈化水(2,442 kg)到混合罐中。然后裝料天然的玉米淀 粉NF( 1,650.9 kg)，并混合直到分散。最后添加Starch 1500 ( 184.7 kg)， 并混合漿直到均質(zhì)。水中總的固體濃度大約為43%，天然玉米淀粉與 Starch 1500的比率為大約9:1。漿然后轉(zhuǎn)入到攪拌貯存罐中。從該貯存罐，把漿泵入到噴霧干燥器進料罐中。然后通過泵把漿 從進料罐轉(zhuǎn)出到勻漿器中。漿器通過壓力噴嘴把漿提供給并流的噴霧 干燥器。把漿霧化并干燥到想要的濕度(8 - 12% w / w)和平均顆粒大 小(50 - 120微米)規(guī)格標(biāo)準，同時在下列工作范圍內(nèi)操作噴霧干燥器噴霧干燥器-正常工作條件進料壓力(psi) 3,000-4,200進口溫度(。F) 300-450出口溫度(。F) 135-250氣流(CFM) 8,000 -12,000進料速度(GPH) 200-250進料漿的溫度(。F) 70-120干燥的流體帶動的材料然后通過一級旋流分離器，并與離開干燥 器底部的材料合并?？偟膰婌F干燥時間大約4小時。該合并的產(chǎn)物然 后輸送到包裝旋流器中，進行分離，并通過含有20目粗篩的篩子進行 篩分，以產(chǎn)生最終的聚結(jié)淀粉產(chǎn)物品。得到的產(chǎn)物是確定與實施例1 中所述的那些具有相似的特性的自由流動的粉末。粉末流使用裝備有具有下列尺寸的標(biāo)準化漏斗和開口的SOTAX FT300流動性測定儀進行測定漏斗直徑(頂部) 14.5 cm漏斗直徑(底部) 2.5 cm開口寬度(底部) 5.5 mm流動性測定儀使用兩個倒轉(zhuǎn)的標(biāo)準化攪拌循環(huán)(底部開口關(guān)閉)， 接著進行20秒的預(yù)振動循環(huán)進行操作。漏斗以強度設(shè)置為3進行振動， 同時在測試期間開口張開。在這些條件下，從獨立包裝的聚結(jié)淀粉組
合物桶中吸出的一系列樣品，平均流率為5.7到6.7克/分鐘。產(chǎn)生了還 具有最小量灰塵的粉末。相反，在相同的條件下，天然玉米淀粉沒有 可辨別的流動-也即流速為0。在相同的條件下，預(yù)壓實玉米淀粉平均 流率為3.9克/分鐘，而且產(chǎn)生了明顯更多的灰塵。聚結(jié)淀粉組合物的高粉末流動速率是有利的，因為它允許技術(shù)人 員壓縮片劑并迅速地以工業(yè)規(guī)模填充膠囊。聚結(jié)淀粉組合物的基本上 無灰塵的特性也認為是有利的，因為膠囊填充或壓片操作以后的凈化 顯著地易于使用積滿灰塵的組合物。實施例5-7和比較實施例B-天然玉米淀粉與預(yù)壓實玉米淀粉粉末 (Starch 1500)比例的變化根據(jù)實施例4中所描述的相同方法生產(chǎn)聚結(jié)淀粉，除了改變原材料的量和比例。這些實施例概括于下表i 實施例5實施例6實施例7去離子水(kg) 719.2 719.2 638.5天然玉米淀粉 462.6 489.8 517.0 (kg)Starch 1500 (kg) 81.6 54.4 27.2天然玉米淀粉與 85:15 90:10 95:5 Starch 1500的比例平均顆粒大小 82.4 70.1 53.7 Malvern D[4,3] C微米)比較實施例B 319.1 272.10.0 100:025.3實施例4-6的產(chǎn)物是自由流動的粉末，其具有與實施例1中的那 些產(chǎn)物具有類似的特性。比較實施例B的產(chǎn)物沒有顯示聚結(jié)的證據(jù)， 而且具有較差的流動特性。 實施例8-片劑崩解時間的PH依賴性實施例5-7中獲得的每個產(chǎn)物都以9 KN力壓縮成標(biāo)準的凹形片劑 (5 / 16";片劑重量225 mg)。每種類型的6個片劑浸于0.1 N HC1 ( pH 1.2) 中，并測定平均崩解時間。然后每種類型的6個新片劑浸于pH 6.8緩 沖液中，并測定平均崩解時間。下表對崩解時間進行了比較。從預(yù)壓實玉米淀粉粉末(Starch 1500)和聚結(jié)的玉米淀粉制備的 片劑的崩解時間片劑組成Starch 1500 實施例5實施例6 實施例7 pH1.2(秒)中的 665 334 186 109崩解時間pH6.8(秒)中的 811 320 186 95崩解時間相差(秒) 146 14 0 14單獨從Starch 1500制備的片劑在pH 1.2與pH 6.8介質(zhì)中以顯著 差異的速率崩解；然而，從實施例5-7的聚結(jié)淀粉制備的片劑具有對 pH相對不敏感的崩解時間。因此，聚結(jié)的淀粉組合物可用于制備口服 可攝取的基質(zhì)，其在胃腸道的不同pH環(huán)境中具有基本上相同的崩解速 率。這種缺乏pH敏感性也是有利的，以確?；钚运幬锍煞值鹊鹊尼尫?在胃的進食與禁食狀態(tài)中基本相同，在上述不同狀態(tài)下胃的pH顯著改 變。本申請中提到的每個專利和出版物都引入這里作為參考。
權(quán)利要求
1. 一種聚結(jié)的淀粉組合物，其包括天然淀粉與預(yù)壓實淀粉粉末。
2. 權(quán)利要求l的組合物，其中所述的天然淀粉來源于玉米。
3. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述的預(yù)壓實淀粉來源于玉米。
4. 權(quán)利要求l的組合物，其中天然淀粉與預(yù)壓實淀粉粉末的比例 為大約70:30到大約99:1。
5. 權(quán)利要求l的組合物，其中天然淀粉與預(yù)壓實淀粉粉末的比例 為大約85:15到大約95:5。
6. 權(quán)利要求1的組合物，其中平均顆粒大小為大約40到大約200 微米。
7. 權(quán)利要求1的組合物，其中平均顆粒大小為大約50到大約120 微米。
8. 權(quán)利要求1的組合物，其中聚結(jié)的淀粉組合物在pH值為大約1 到大約7的介質(zhì)中以基本上相同的速率崩解。
9. 權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物通過流化包含天然淀粉與 預(yù)壓實淀粉粉末的混合物，并把包含預(yù)壓實淀粉粉末的漿噴霧到該流 化的混合物上而制備。
10. 權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物通過生產(chǎn)包含天然淀粉 與預(yù)壓實淀粉粉末的漿，并噴霧干燥該漿而制備。
11. 權(quán)利要求l的組合物，進一步地包含一種或多種選自稀釋劑，聚結(jié)劑，粘合劑，溶解度增強劑，pH調(diào)節(jié)劑，助流劑，防粘劑，流動助劑，潤滑劑，崩解劑及其混合物的賦形劑。
12. 權(quán)利要求l的組合物，進一步地包含活性藥物試劑。
13. —種生產(chǎn)聚結(jié)的淀粉組合物的方法，其包括流化包含天然淀 粉與預(yù)壓實淀粉粉末的混合物；并把包含預(yù)壓實淀粉粉末的漿噴霧到 該流化的混合物上的步驟。
14. 一種生產(chǎn)聚結(jié)的淀粉組合物的方法，其包括生產(chǎn)包含天然淀 粉與預(yù)壓實淀粉粉末的漿；并噴霧干燥該漿的步驟。
15. 包含權(quán)利要求1的組合物的口服可攝取的基質(zhì)。
16. 權(quán)利要求15的基質(zhì)，其中該基質(zhì)在pH值為大約1到大約7 的介質(zhì)中以基本上相同的速率崩解。
17. 權(quán)利要求15的基質(zhì)，其中該基質(zhì)是片劑。
18. 權(quán)利要求15的基質(zhì)，其中該基質(zhì)是膠囊。
19. 權(quán)利要求15的基質(zhì)，進一步地包含一種或多種活性藥物成分， 維生素，礦物質(zhì)或其他的營養(yǎng)增補劑。
全文摘要
公開了包含天然淀粉與預(yù)壓實淀粉粉末的聚結(jié)的淀粉組合物。該聚結(jié)的淀粉組合物具有比兩種組分以相等的比例混合的簡單混合物更好的流動性和較低的pH靈敏度。
文檔編號C08B30/00GK101146828SQ200680009627
公開日2008年3月19日 申請日期2006年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月23日
發(fā)明者查爾斯·R·坎寧安 申請人:Bpsi控股有限公司