專利名稱：聚己內(nèi)酯-嵌段-糖聚合物雜化生物材料的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化工技術(shù)領(lǐng)域的制備方法，具體是一種聚己內(nèi)酯-嵌段-糖聚 合物雜化生物材料的制備方法。
技術(shù)背景生物降解高分子聚己內(nèi)酯及其共聚物或共混物，近年來(lái)在生物材料、藥物控 制釋放、以及組織工程等領(lǐng)域倍受到廣泛的研究。但是，該生物材料體系存在如 下缺陷(1)由于其強(qiáng)疏水性，不能直接用于親水性蛋白、多肽類藥物、基因、 細(xì)胞的控制釋放或包埋。(2)難于直接加工成尺度在10-100納米間的納米微粒，不能直接用于細(xì)胞靶向型藥物控釋體系。(3)其常表現(xiàn)出難以控制的降解和藥物控釋速率。然而，仿生型糖聚合物作為一類重要的水溶性高分子，不僅可以降低 聚己內(nèi)酯的高結(jié)晶性和強(qiáng)疏水性，而且，由于糖分子和細(xì)胞表面蛋白的特異性識(shí) 別，其在分子醫(yī)學(xué)、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)菌的診斷等方面具有重要的研究?jī)r(jià)值和潛 在的應(yīng)用前景。因此，把生物降解高分子和仿生糖聚合物結(jié)合起來(lái)，制備聚己內(nèi) 酯-嵌段-糖聚合物雜化生物材料，可以方便地設(shè)計(jì)一類新型的細(xì)胞靶向型高分子 藥物控制釋放載體。經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，Kataoka等在1999年《Macromolecules》(大 分子)第32巻24期8024-8032頁(yè)上發(fā)表的"Sugar-Installed Polymer Micelles: Synthesis and Micellization of Poly(ethylene glycol)-Poly(D，L-lactide) Block Copolymers Having Sugar Groups at the PEG Chain End" (糖負(fù)載的 聚合物膠束糖端基化聚乙二醇一聚乳酸的合成與膠束化)，該文提出由縮酮保 護(hù)的葡糖糖為引發(fā)劑、萘鉀為催化劑，引發(fā)環(huán)氧乙烷和丙交酯單體的順序聚合，再經(jīng)三氟醋酸的脫保護(hù)反應(yīng)，制備糖端基化聚乙二醇一聚乳酸。其不足之處在于 1.聚合反應(yīng)為陰離子溶液聚合，聚合反應(yīng)條件苛刻，使其在實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)生產(chǎn)中受到限制。2.糖分子只存在于聚合物的端基，含糖量很少，所以，其不能有 效地降低聚乳酸或聚己內(nèi)酯的高結(jié)晶性和強(qiáng)疏水性。3.該聚合物中必須引入親水性聚乙二醇，否則不能用來(lái)直接制備高分子納米載體。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種聚己內(nèi)酯-嵌段-糖聚合物 雜化生物材料的制備方法，使其采用溫和的聚合條件(室溫的原子轉(zhuǎn)移自由基聚 合)，可以方便地制得含糖量可以調(diào)節(jié)的聚己內(nèi)酯-嵌段-糖聚合物雜化生物材料， 設(shè)計(jì)合理，操作方便，有望適用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，本發(fā)明由三步反應(yīng)完成 第一步，由有機(jī)一級(jí)醇化合物引發(fā)己內(nèi)酯的本體開(kāi)環(huán)聚合制備端羥基化聚己 內(nèi)酯(PCL-0H);第二步，由端羥基化聚己內(nèi)酯經(jīng)酯化反應(yīng)制備含引發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯 (PCL-Br);第三步，利用室溫的原子轉(zhuǎn)移自由基聚合，由含引發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯和含 糖(葡萄糖和乳糖)的甲基丙烯酸酯單體制備聚己內(nèi)酯-嵌段-糖聚合物雜化生物 材料。第一步反應(yīng)是制備端羥基化聚己內(nèi)酯(PCL-OH)，采用的引發(fā)劑是季戊四醇， 反應(yīng)在120 。C、本體聚合條件下，聚合反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。端羥基化聚己內(nèi)酯 (PCL-OH)的長(zhǎng)度由己內(nèi)酯與季戊四醇的摩爾比例來(lái)準(zhǔn)確控制，支臂長(zhǎng)度為15個(gè)單元。第二步反應(yīng)是在三乙胺的作用下，通過(guò)溴代丁酰溴與端羥基化聚己內(nèi)酯的酯 化反應(yīng)，室溫25 T條件下，反應(yīng)時(shí)間為36小時(shí)，制得含引發(fā)活性種的聚己內(nèi) 酯(PCL-Br)。第三步反應(yīng)是利用室溫的原子轉(zhuǎn)移自由基聚合，由含引發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯 引發(fā)含糖(葡萄糖和乳糖)的甲基丙烯酸酯單體的聚合，室溫25X條件下，反 應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)，制備聚己內(nèi)酯-嵌段-糖聚合物雜化生物材料。第三步反應(yīng)中，當(dāng)糖單體為葡萄糖的甲基丙烯酸酯單體，葡萄糖聚合物的長(zhǎng) 度由葡萄糖單體與含引發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯的摩爾比例來(lái)準(zhǔn)確控制，葡萄糖聚合 物的長(zhǎng)度為5單元-18單元之間。第三步反應(yīng)中，當(dāng)糖單體為乳糖的甲基丙烯酸酯單體，乳糖聚合物的長(zhǎng)度由 乳糖單體與含弓I發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯的摩爾比例來(lái)準(zhǔn)確控制，乳糖聚合物的長(zhǎng)度 為3單元-11單元之間。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)1)采用室溫的原子轉(zhuǎn)移自由基聚合，反應(yīng)溫和，易于操作；2)糖聚合物的長(zhǎng)度可以由糖單體和聚己內(nèi)酯的摩爾 比例來(lái)準(zhǔn)確控制，即可以方便地制得含糖量可以調(diào)節(jié)的聚己內(nèi)酯-嵌段-糖聚合物 雜化生物材料；3)利用大分子自組裝，可方便地獲得糖分子介導(dǎo)的高分子納米 膠束或囊泡；4)為制備新型的細(xì)胞靶向型高分子藥物控釋載體材料提供了一種 簡(jiǎn)單而有效的途徑。


圖l為本發(fā)明合成路線圖。
具體實(shí)施方式
下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說(shuō)明本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下 進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過(guò)程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限 于下述的實(shí)施例。本發(fā)明實(shí)施例的合成路線如圖1所示。實(shí)施例1:聚己內(nèi)酯-嵌段-葡萄糖聚合物雜化生物材料的制備方法把季戊四醇引發(fā)劑和己內(nèi)酯單體置于干燥的試管中，用翻口塞封口，真空線 抽真空充氮?dú)馊?。加入辛酸亞錫的甲苯溶液，置于120T恒溫油浴中反應(yīng)24h。 將得到固體用少量的CH2Cl2溶解，逐滴沉降于冷甲醇中，過(guò)濾后所得產(chǎn)物真空干 燥至恒重，得端羥基化聚己內(nèi)酯(PCL-OH)，產(chǎn)率在92%左右。把干燥好的端羥基化聚己內(nèi)酯(PCL-OH)溶解在干燥的CH2Cl2中，在氮?dú)鈼l件 下加入三乙胺，然后把其放入零度的冰水浴中30min后，把溴代丁酰溴和CH2C12 混合溶液滴加入反應(yīng)瓶中，在室溫下反應(yīng)36h，反應(yīng)結(jié)束后分別用5%的NaHC03 溶液和水洗滌三次。有機(jī)層用無(wú)水NaS04干燥后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，然后沉淀在 冰甲醇中。所得產(chǎn)物過(guò)濾后在40度下真空干燥至恒重，得含引發(fā)活性種的聚己 內(nèi)酯(PCL-Br)，產(chǎn)率在92%左右。在燒瓶中加入把含引發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯(PCL-Br， 0.005mmo1， 37.5mg)， 葡萄糖的甲基丙烯酸酯單體(0. 14mmo1， 43. 1 mg)，用氮-甲基吡咯垸酮(麗P) 充分溶解后，通氮?dú)?0min左右。然后，再加入溴化亞銅(CuBr， 0.02mmo1， 2. 9 mg))和聯(lián)二吡啶(Bipy， 0. 04 mmol， 6. 3 mg)，在真空線下抽真空通氮?dú)?三次。在室溫下反應(yīng)24h后，沉淀在異丙醇中。過(guò)濾后，把所得到的產(chǎn)物在40 度的甲醇溶液中洗掉未反應(yīng)完的葡萄糖單體。最后，在真空烘箱中干燥至恒重， 得聚己內(nèi)酯-嵌段-葡萄糖聚合物雜化生物材料。其中，葡萄糖聚合物的長(zhǎng)度為5，產(chǎn)率在71%左右。實(shí)施例2:聚己內(nèi)酯-嵌段-葡萄糖聚合物雜化生物材料的制備方法端羥基化聚己內(nèi)酯(PCL-0H)和引發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯(PCL-Br)的制備同實(shí) 施例1。在燒瓶中加入把含引發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯(PCL-Br， 0.005rnmo1， 37.5mg)， 葡萄糖的甲基丙烯酸酯單體(0.3咖o1， 92.3mg)，用氮-甲基吡咯烷酮(NMP) 充分溶解后，通氮?dú)?0min左右。然后，再加入溴化亞銅(CuBr， 0.02mmo1， 2.9mg))和聯(lián)二吡啶(Bipy， 0.04腿o1， 6. 3 mg)，在真空線下抽真空通氮?dú)?三次。在室溫下反應(yīng)24h后，沉淀在異丙醇中。過(guò)濾后，把所得到的產(chǎn)物在40 度的甲醇溶液中洗掉未反應(yīng)完的葡萄糖單體。最后，在真空烘箱中干燥至恒重， 得聚己內(nèi)酯-嵌段-葡萄糖聚合物雜化生物材料。其中，葡萄糖聚合物的長(zhǎng)度為 11，產(chǎn)率在73%左右。實(shí)施例3:聚己內(nèi)酯-嵌段-葡萄糖聚合物雜化生物材料的制備方法端羥基化聚己內(nèi)酯(PCL-OH)和弓I發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯(PCL-Br)的制備同實(shí) 施例1。在燒瓶中加入把含引發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯(PCL-Br， 0.005醒o1， 37.5mg)， 葡萄糖的甲基丙烯酸酯單體(0.6mmo1， 184.7mg)，用氮-甲基吡咯垸酮(麗P) 充分溶解后，通氮?dú)?0min左右。然后，再加入溴化亞銅(CuBr， 0.02mmo1， 2. 9 mg))和聯(lián)二吡啶(Bipy， 0. 04 mmol， 6. 3 mg)，在真空線下抽真空通氮?dú)?三次。在室溫下反應(yīng)24h后，沉淀在異丙醇中。過(guò)濾后，把所得到的產(chǎn)物在40 度的甲醇溶液中洗掉未反應(yīng)完的葡萄糖單體。最后，在真空烘箱中干燥至恒重， 得聚己內(nèi)酯-嵌段-葡萄糖聚合物雜化生物材料。其中，葡萄糖聚合物的長(zhǎng)度為 18，產(chǎn)率在60%左右。實(shí)施例4:聚己內(nèi)酯-嵌段-乳糖聚合物雜化生物材料的制備方法端羥基化聚己內(nèi)酯(PCL-OH)和引發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯(PCL-Br)的制備同實(shí) 施例1。在燒瓶中加入把含引發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯(PCL-Br， 42.8mg， 0.005mmo1), 乳糖的甲基丙烯酸酯單體(141.7 mg， 0.3 mmol)，用氮-甲基吡咯烷酮(NMP) 充分溶解后，通氮?dú)?0min左右。然后，再加入溴化亞銅(CuBr, 2.9mg， 0.2 mmol)和聯(lián)二吡啶(Bipy， 7.0mg， 0.4腿o1)，在真空線下抽真空通氮?dú)馊?。在室溫下反?yīng)48h后，沉淀在異丙醇中。過(guò)濾后，把所得到的產(chǎn)物在40度的甲 醇溶液中洗掉未反應(yīng)完的乳糖單體。最后，在真空烘箱中干燥至恒重，得聚己內(nèi) 酯-嵌段-乳糖聚合物雜化生物材料。其中，乳糖聚合物的長(zhǎng)度為3，產(chǎn)率在20% 左右。實(shí)施例5:聚己內(nèi)酯-嵌段-乳糖聚合物雜化生物材料的制備方法端羥基化聚己內(nèi)酯(PCL-OH)和引發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯(PCL-Br)的制備同實(shí) 施例1。在燒瓶中加入把含引發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯(PCL-Br， 42.8mg， 0.005mmo1), 乳糖的甲基丙烯酸酯單體(283.4 mg， 0.6 mraol)，用氮-甲基吡咯垸酮(NMP) 充分溶解后，通氮?dú)?0min左右。然后，再加入溴化亞銅(CuBr， 5. 8 mg， 0.4 隱ol)和聯(lián)二吡啶(Bipy， 14.0mg， 0.8腿o1)，在真空線下抽真空通氮?dú)馊巍?在室溫下反應(yīng)48h后，沉淀在異丙醇中。過(guò)濾后，把所得到的產(chǎn)物在40度的甲 醇溶液中洗掉未反應(yīng)完的乳糖單體。最后，在真空烘箱中干燥至恒重，得聚己內(nèi) 酯-嵌段-乳糖聚合物雜化生物材料。其中，乳糖聚合物的長(zhǎng)度為7，產(chǎn)率在23% 左右。實(shí)施例6:聚己內(nèi)酯-嵌段-乳糖聚合物雜化生物材料的制備方法端羥基化聚己內(nèi)酯(PCL-OH)和弓I發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯(PCL-Br)的制備同實(shí) 施例1。在燒瓶中加入把含引發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯(PCL-Br， 42.8mg， 0.005mmo1)， 乳糖的甲基丙烯酸酯單體(566.8 mg， 1.2 mmol)，用氮-甲基吡咯烷酮(NMP) 充分溶解后，通氮?dú)?0 min左右。然后，再加入溴化亞銅(CuBr, 11.6 mg， 0. 8mmo1)和聯(lián)二吡啶(Bipy， 28. 0 mg， 1.6mmo1)，在真空線下抽真空通氮?dú)?三次。在室溫下反應(yīng)48h后，沉淀在異丙醇中。過(guò)濾后，把所得到的產(chǎn)物在40 度的甲醇溶液中洗掉未反應(yīng)完的乳糖單體。最后，在真空烘箱中干燥至恒重，得 聚己內(nèi)酯-嵌段-乳糖聚合物雜化生物材料。其中，乳糖聚合物的長(zhǎng)度為11，產(chǎn) 率在18%左右。
權(quán)利要求
1.一種聚己內(nèi)酯-嵌段-糖聚合物雜化生物材料的制備方法，其特征在于，由三步反應(yīng)完成第一步，由有機(jī)一級(jí)醇化合物引發(fā)己內(nèi)酯的本體開(kāi)環(huán)聚合制備端羥基化聚己內(nèi)酯PCL-OH；第二步，由端羥基化聚己內(nèi)酯經(jīng)酯化反應(yīng)制備含引發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯PCL-Br；第三步，利用室溫的原子轉(zhuǎn)移自由基聚合，由含引發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯和含葡萄糖和乳糖的甲基丙烯酸酯單體制備聚己內(nèi)酯-嵌段-糖聚合物雜化生物材料。
2. 按照權(quán)利要求1所述的聚己內(nèi)酯-嵌段-糖聚合物雜化生物材料的制備方 法，其特征是，第一步中，端羥基化聚己內(nèi)酯(PCL-OH)的長(zhǎng)度由己內(nèi)酯與季戊四 醇的摩爾比例來(lái)準(zhǔn)確控制，支臂長(zhǎng)度為15個(gè)單元。
3. 按照權(quán)利要求1所述的聚己內(nèi)酯-嵌段-糖聚合物雜化生物材料的制備方 法，其特征是，第二步中，酯化反應(yīng)在室溫25 X下進(jìn)行。
4. 按照權(quán)利要求1所述的聚己內(nèi)酯-嵌段-糖聚合物雜化生物材料的制備方 法，其特征是，第三步中，聚合反應(yīng)在室溫25 。C下進(jìn)行。
5. 按照權(quán)利要求1或4所述的聚己內(nèi)酯-嵌段-糖聚合物雜化生物材料的 制備方法，其特征是，第三步中，當(dāng)糖單體為葡萄糖的甲基丙烯酸酯單體，葡萄 糖聚合物的長(zhǎng)度由葡萄糖單體與含引發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯的摩爾比例來(lái)準(zhǔn)確控 制，葡萄糖聚合物的長(zhǎng)度為5單元-18單元之間。
6. 按照權(quán)利要求1或4所述的聚己內(nèi)酯-嵌段-糖聚合物雜化生物材料的 制備方法，其特征是，第三步中，當(dāng)糖單體為乳糖的甲基丙烯酸酯單體，乳糖聚 合物的長(zhǎng)度由乳糖單體與含引發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯的摩爾比例來(lái)準(zhǔn)確控制，乳糖 聚合物的長(zhǎng)度為3單元-11單元之間。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種化工技術(shù)領(lǐng)域的聚己內(nèi)酯-嵌段-糖聚合物雜化生物材料的制備方法，由三步反應(yīng)完成(1)由有機(jī)一級(jí)醇化合物引發(fā)己內(nèi)酯的本體開(kāi)環(huán)聚合制備端羥基化聚己內(nèi)酯(PCL-OH)；(2)由端羥基化聚己內(nèi)酯經(jīng)酯化反應(yīng)制備含引發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯(PCL-Br)；(3)利用室溫的原子轉(zhuǎn)移自由基聚合，由含引發(fā)活性種的聚己內(nèi)酯和含糖(葡萄糖和乳糖)的甲基丙烯酸酯單體制備聚己內(nèi)酯-嵌段-糖聚合物雜化生物材料。本發(fā)明采用溫和的聚合條件(室溫的原子轉(zhuǎn)移自由基聚合)，可以方便地制得含糖量可以調(diào)節(jié)的聚己內(nèi)酯-嵌段-糖聚合物雜化生物材料，設(shè)計(jì)合理，操作方便，有望適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C08F283/00GK101225147SQ20071017214
公開(kāi)日2008年7月23日 申請(qǐng)日期2007年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月13日
發(fā)明者圍 周, 戴曉暉, 董常明 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)