取代的黃嘌呤及其使用方法要求優(yōu)先權本申請要求于2013年3月15日提交的U.S.S.N.61/789,724的優(yōu)先權，其內(nèi)容通過援引加入本文中。背景存在多種離子通道蛋白質(zhì)以調(diào)節(jié)通過細胞膜的離子流。離子通道蛋白質(zhì)的正確表達和功能對于細胞功能的維持、細胞內(nèi)交流等是重要的。許多疾病是由于膜電位的調(diào)控異常或異常的鈣處理。考慮到離子通道在調(diào)控膜電位和細胞中離子流的核心重要性，鑒定可促進或抑制特定離子通道的藥劑作為研究工具以及作為可能的治療劑是受到極大關注的。受關注的離子通道的實例為瞬時型感受器電位(TRP)通道。在WO2011/114184中記載具有瞬時型感受器電位錨蛋白1(TRPA1)活性的化合物。在Yoshida等人(EuropeanJournalofPharmacology510(3),2005,pp.217-222)和Kim等人(BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications365(2),2007,pp.239-245)中研究TRPC1和TRPC5通道的功能。發(fā)明概述本發(fā)明提供治療個體中TRPC5介導的病癥的方法，其包括向所述個體給藥式I的化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中組分成員(constituentmember)在本文中提供。本發(fā)明還提供式I(a)的化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中組分成員在本文中提供。本發(fā)明還提供式II的化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中組分成員在本文中提供。本發(fā)明還提供式III的化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中組分成員在本文中提供。本發(fā)明還提供組合物，其包含式I(a)、II或III的化合物和藥學上可接受的載體。本發(fā)明還提供治療個體(例如人)中TRPC5介導的病癥的方法，其包括向所述個體給藥式I(a)、II或式III的化合物或化合物的組合物，或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明提供用于治療諸如神經(jīng)精神性病癥、神經(jīng)變性病癥、腎病和癲癇發(fā)作的病況的方法、化合物和組合物，其通過調(diào)節(jié)瞬時型感受器電位陽離子通道亞家族C成員5(TRPC5)(其可以同聚多亞基形式以及與其它離子通道(諸如TRPC1或TRPC3)的異聚多亞基形式(即TRPC5-TRPC1和TRPC1-TRPC3-TRPC5)存在)的活性來進行。本文中所述的化合物通過抑制TRPC5介導的離子流或通過抑制由TRPC5介導的內(nèi)向電流、外向電流或所述兩種電流來調(diào)節(jié)TRPC5的功能。特定電流的抑制是在體外或體內(nèi)測定中抑制或降低這樣的電流(例如內(nèi)向和/或外向)的能力。特定電流的激活是在體外或體內(nèi)測定中激活或增加這樣的電流(例如內(nèi)向和/或外向)的能力。在一個方面中，本發(fā)明涉及治療其中降低TRPC5活性可降低病況嚴重性的所述病況的方法，其通過給藥TRPC5拮抗劑(諸如本文中所述的抑制TRPC5介導的電流和/或TRPC5介導的離子流的化合物)來進行。本文中所述的化合物為TRPC5拮抗劑，其所測量的抑制TRPC5的IC50為10納摩爾或更低。在某些實施方案中，本文中所述的為TRPC5拮抗劑的化合物抑制內(nèi)向和外向TRPC5介導的電流中之一或二者，其IC50為10納摩爾或更低。在某些實施方案中，當以1微摩爾或更低給藥本文中所述的化合物時，其抑制至少95％的TRPC5介導的電流或TRPC5介導的離子流。在另一方面，本文中所述的為TRPC5拮抗劑的化合物可用于抑制TRPC5的功能，例如TRPC5介導的電流和/或TRPC5介導的離子流。在一些實施方案中，本文中所述的化合物可用于在體外(例如在培養(yǎng)物的細胞中)抑制TRPC5介導的電流。在其它實施方案中，本文中所述的化合物可用于在體內(nèi)抑制TRPC5介導的電流。在某些實施方案中，本文中所述的化合物抑制內(nèi)向和外向TRPC5介導的電流。本發(fā)明的另一方面特征在于適合在人患者中使用或者用于獸用的藥物制劑，其包含有效量的本文中所述的化合物(或其鹽，或者所述化合物或其鹽的溶劑合物、水合物、氧化代謝產(chǎn)物或前藥)和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。本發(fā)明還涵蓋本文中所述的化合物在制備用于治療或減少本說明書中提供的任意疾病或病況的癥狀的藥物或藥物制劑中的用途?？蓪⒖捎糜谥委熖囟膊』虿r的本文中所述的化合物配制用于通過對于所述特定疾病或病況合適的途徑給藥。可將本文中所述的化合物單獨給藥或與另外的治療劑聯(lián)合給藥。例如，可將本文中所述的化合物與抗炎劑、抗痤瘡劑、抗皺紋劑、抗瘢痕形成劑、抗銀屑病劑、抗增殖劑、抗真菌劑、抗病毒劑、防腐劑、抗偏頭痛劑、角質(zhì)軟化劑或毛發(fā)生長抑制劑中的一種或多種聯(lián)合給藥。可將本文中所述的化合物局部、口服、經(jīng)皮、直腸、陰道、腸胃外、鼻內(nèi)、肺內(nèi)、眼內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眶內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)、胸骨內(nèi)、舌下或通過吸入給藥。在一些實施方案中，可將本文中所述的化合物局部給藥。在一些實施方案中，可將本文中所述的化合物口服給藥。在一些實施方案中，可將本文中所述的化合物腸胃外給藥。附圖簡述圖1是描繪在測試前1小時時口服給藥0.5％甲基纖維素(MC)(4000CPS)，或以0.3、1、3和10mg/kg的口服劑量給藥化合物260，或者在測試前30分鐘時通過腹膜內(nèi)注射給藥地昔帕明后NMRI小鼠不動性的圖。圖2A和2B是描繪在測試前1小時時給藥0.5％甲基纖維素(4000CPS)，或以0.3、1、3和10mg/kg的劑量口服給藥化合物260，或者在測試前30分鐘時通過腹膜內(nèi)注射給藥咪達唑侖(1mg/kg)后Wistar-Kyoto大鼠在Vogel沖突試驗模型中的活性的圖。圖3A-3D是在高架十字迷宮測定(使用1mg/kg劑量的咪達唑侖和0.5％甲基纖維素分別作為陽性和陰性對照，以及0.3、1、3和10mg/kg劑量的化合物260)中使用的Wistar-Kyoto大鼠的抗焦慮作用的圖。圖3A和3B描繪在迷宮的開放臂部分中大鼠的進入％的圖。圖3C描繪在迷宮的閉合臂部分中大鼠的進入的圖。圖3D是描繪大鼠移動的距離(以厘米計)的圖。圖4A和4B是在NMRI小鼠中以皮下遞送給藥苯環(huán)利定(PCP)(5mg/kg)或皮下遞送給藥0.5％甲基纖維素(MC)(媒介物)(圖4A)或以0.3、1、3和10mg/kg的劑量給藥化合物260(圖4B)后NMRI小鼠的興奮作用的線性圖。發(fā)明詳述陽離子通道(諸如TRPC5)調(diào)節(jié)鈣和鈉離子通過細胞膜的流動。鈉和鈣的內(nèi)流導致細胞的去極化。這增加了電壓門控離子通道會達到對于激活所需的閾值的可能性。因此，非選擇性陽離子通道的激活可增加電興奮性，并增加電壓依賴性事件的頻率。電壓依賴性事件包括但不限于神經(jīng)元的動作電位、心動作電位、平滑肌收縮、心肌收縮和骨骼肌收縮。通過非選擇性陽離子通道(諸如TRPC5)的激活引起的鈣內(nèi)流還改變細胞內(nèi)游離鈣濃度。鈣是細胞中普遍存在的第二信使分子，細胞內(nèi)鈣水平的改變對信號傳導和基因表達具有深遠的影響。因此，非選擇性陽離子通道(諸如TRPC5)的激活可導致基因表達和細胞表型的變化?；虮磉_事件包括但不限于編碼細胞表面受體、離子通道和激酶的mRNA的產(chǎn)生?；虮磉_中的這些變化可導致該細胞中的超興奮性。瞬時型感受器電位(TRP)同聚TRPC5離子通道是主要在神經(jīng)元中表達的信號傳導門控、Ca2+-可通過通道。TRPC5形成同聚多亞基結構(諸如四聚體(即TRPC5同源多聚體))和異聚多亞基結構(諸如四聚體(即TRPC5-TRPC1異源多聚體))。除非明確另外說明，當在本文中使用術語TRPC5時(例如當鑒定TRPC5的調(diào)節(jié)劑，諸如TRPC5拮抗劑)，術語TRPC5是一般性地使用，以包括TRPC5同源多聚體或異源多聚體(例如TRPC5-TPRC1或TRPC5-TRPC4異源多聚體)中之一或二者。文獻中TRPC5的實例包括以下：Nature.2008年1月3日；451(7174):69-72；MolPharmacol.2008年1月；73(1):42-9；JBiolChem.2007年11月16日；282(46):33868-78；BiochemBiophysResCommun.2008年1月11日；365(2):239-45；JBiolChem.2006年11月3日；281(44):33487-96；EurJPharmacol.2005年3月14日；510(3):217-22；JBiolChem.2006年2月24日；281(8):4977-82；BiochemSocTrans.2007年2月；35(Pt1):101-4；HandbExpPharmacol.2007；(179):109-23；JBiolChem.2005年3月25日；280(12):10997-1006；JPhysiol.2006年1月15日；570(Pt2):219-35；和NatNeurosci.(2003)6:837-45。調(diào)節(jié)TRPC5蛋白的功能提供調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)、鈉穩(wěn)態(tài)、膜極化和/或細胞內(nèi)鈣水平的方法，并且可調(diào)節(jié)TRPC5功能的化合物可用于許多方面，包括但不限于維持鈣穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣水平、調(diào)節(jié)膜極化，以及治療或預防與鈣和/或鈉穩(wěn)態(tài)或生理紊亂(dyshomeostasis)相關的疾病、病癥或病況。在一個方面中，本發(fā)明提供治療個體中TRPC5介導的病癥的方法，其包括向所述個體給藥式I的化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：R1為C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其各自任選地被1-4個R5取代；R2為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基(heteroalkyl)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基氧基、氨磺?；?、酰胺基、脲、磺酰基脲、酰基、硝基、氰基，其中C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基氧基、氨磺酰基、酰胺基、脲、磺酰基脲、酰基各自任選地被1-3個R6取代；R3為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羥基烷基或C1-C6烷氧基，其各自任選地被1-4個R7取代；R4為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其各自任選地被1-4個R8取代；R5、R6、R7和R8各自獨立地為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、C1-C6烷基酰胺基、C2-C12二烷基酰胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C6-C10芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、酰胺基、C1-C6烷基酰胺基、C2-C12二烷基酰胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C6-C10芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基各自任選地被1-3個R9取代；并且每個R9獨立地為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、雜芳基、C4-C10環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6烷基、C7-C16芳基烷基、雜芳基-C1-C6烷基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、C2-C8烷氧基烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、C1-C6烷基-氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷基-氨基-C2-C12二烷基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、氨磺酰基、酰胺基、脲、磺?；濉Ⅴ；?C(O)-C6-C10芳基、-NHC(O)-C6-C10芳基、-C(O)NH-C6-C10芳基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基?；?、硝基或氰基；從而治療所述個體。在一些實施方案中，所述TRPC5介導的病癥選自神經(jīng)精神性病癥、神經(jīng)變性病癥、腎病和癲癇發(fā)作。在一些實施方案中，R1為C1-C6烷基。在一些實施方案中，R1為C1-C6烷基并且R5獨立地為C6-C10芳基或雜芳基。在一些實施方案中，R1為C1-C6烷基并且R5獨立地為任選地被1-3個R9取代的苯基。在一些實施方案中，R1為C1-C6烷基并且R5獨立地為吡啶基、例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其任選地被1-3個R9取代。在一些實施方案中，R2為C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基或雜芳基氧基。在一些實施方案中，R2為C6-C10芳基氧基。在一些實施方案中，R2為C1-C6烷氧基。在一些實施方案中，R2為C1-C6烷基。在一些實施方案中，R2為C1-C6烷基并且R6獨立地為任選地被1-3個R9取代的C6-C10芳基或雜芳基。在一些實施方案中，R2為C1-C6烷基并且R6獨立地為任選地被1-3個R9取代的苯基。在一些實施方案中，R2為或C1-C6烷基氨基。在一些實施方案中，R2為–S(O)-或-S(O)2-。在一些實施方案中，R3為C1-C6烷基、C2-C6羥基烷基或C1-C6烷氧基。在一些實施方案中，R3為C2-C6羥基烷基，例如羥基丙基。在一些實施方案中，R3為羥基丙基。在一些實施方案中，R4為C1-C6烷基。在一些實施方案中，R5獨立地為C6-C10芳基、雜芳基、C3-C7環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，R5為苯基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基或噁唑基。在一些實施方案中，R5為苯基。在一些實施方案中，R5為吡啶基。在一些實施方案中，R5為噻唑基。在一些實施方案中，R9獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基或雜環(huán)烷基。在一些實施方案中，R2為C6-C10芳基或C6-C10芳基氧基，并且R6獨立地為C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6或鹵代烷氧基。在一些實施方案中，R2為C6-C10芳基氧基并且R6獨立地為C1-C6鹵代烷基或C1-C6或鹵代烷氧基。在一些實施方案中，R2為C6-C10芳基氧基并且R6為–CF3或–OCF3。在另一方面，本發(fā)明提供式I(a)的化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：R1為C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其各自任選地被1-4個R5取代；R2為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基氧基、氨磺?；?、酰胺基、脲、磺酰基脲、?；?、硝基、氰基，其中C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基氧基、氨磺?；Ⅴ０坊?、脲、磺酰基脲、?；髯匀芜x地被1-3個R6取代；R3為C2-C6羥基烷基或C1-C6雜烷基；R4為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其各自任選地被1-4個R8取代；R5、R6和R8各自獨立地為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、C1-C6烷基酰胺基、C2-C12二烷基酰胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C6-C10芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、酰胺基、C1-C6烷基酰胺基、C2-C12二烷基酰胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C6-C10芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基各自任選地被1-3個R9取代；并且每個R9獨立地為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、雜芳基、C4-C10環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6烷基、C7-C16芳基烷基、雜芳基-C1-C6烷基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、C2-C8烷氧基烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、C1-C6烷基-氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷基-氨基-C2-C12二烷基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、氨磺?；?、酰胺基、脲、磺?；濉Ⅴ；?C(O)-C6-C10芳基、-NHC(O)-C6-C10芳基、-C(O)NH-C6-C10芳基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基?；⑾趸蚯杌?。在一些實施方案中，R1為C1-C6烷基并且R5為苯基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基或噁唑基，例如苯基、吡啶基或噻唑基。在一些實施方案中，R1為C1-C6烷基并且R5獨立地為任選地被1-3個R9取代的苯基。在一些實施方案中，R1為C1-C6烷基并且R5獨立地為吡啶基、例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其任選地被1-3個R9取代。在一些實施方案中，R2為C6-C10芳基或C6-C10芳基氧基，并且R6獨立地為C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6或鹵代烷氧基。在一些實施方案中，R2為C1-C6烷基并且R6獨立地為任選地被1-3個R9取代的C6-C10芳基或雜芳基。在一些實施方案中，R2為C1-C6烷基并且R6獨立地為任選地被1-3個R9取代的苯基。在一些實施方案中，R3為C2-C6羥基烷基，例如羥基丙基。在另一方面，本發(fā)明提供式II的化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：環(huán)A為苯基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基或噁唑基；R2為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基氧基、氨磺?；?、酰胺基、脲、磺酰基脲、酰基、硝基、氰基，其中C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基氧基、氨磺?；?、酰胺基、脲、磺酰基脲、酰基各自任選地被1-3個R6取代；R3為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羥基烷基或C1-C6烷氧基，其各自任選地被1-4個R7取代；R4為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其各自任選地被1-4個R8取代；R6、R7和R8各自獨立地為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、C1-C6烷基酰胺基、C2-C12二烷基酰胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C6-C10芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、酰胺基、C1-C6烷基酰胺基、C2-C12二烷基酰胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C6-C10芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基各自任選地被1-3個R9取代；每個R9獨立地為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、雜芳基、C4-C10環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6烷基、C7-C16芳基烷基、雜芳基-C1-C6烷基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、C2-C8烷氧基烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、C1-C6烷基-氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷基-氨基-C2-C12二烷基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、氨磺酰基、酰胺基、脲、磺?；濉Ⅴ；?C(O)-C6-C10芳基、-NHC(O)-C6-C10芳基、-C(O)NH-C6-C10芳基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基?；?、硝基或氰基；每個Ra為C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素；n為1或2；并且m為1、2或3。在一些實施方案中，環(huán)A為苯基或噻唑基。在一些實施方案中，環(huán)A為吡啶基、例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。在一些實施方案中，R2為C1-C6烷基并且R6獨立地為任選地被1-3個R9取代的C6-C10芳基或雜芳基。在一些實施方案中，R2為C1-C6烷基并且R6獨立地為任選地被1-3個R9取代的苯基。在一些實施方案中，R3為羥基丙基。在另一方面，本發(fā)明提供式III的化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：R2為被1-3個R6取代的C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；R3為C1-C6雜烷基或C2-C6羥基烷基；R4為C1-C6烷基；R6獨立地為C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基或C1-C6烷氧基；每個Ra為C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素；n為1或2；并且m為1、2或3。在一些實施方案中，R3為羥基丙基。在一些實施方案中，Ra獨立地為氯、氟或甲基。在另一方面，本發(fā)明提供治療個體中TRPC5介導的病癥的方法，所述方法包括向所述個體給藥權利要求23至33中任一項的化合物或組合物，從而治療所述個體。在一些實施方案中，所述TRPC5介導的病癥選自神經(jīng)精神性病癥、神經(jīng)變性病癥、腎病和癲癇發(fā)作。在某些實施方案中，本發(fā)明的示例性化合物包括表A和實施例中描述的化合物。表A定義在本說明書的多處，本發(fā)明的化合物的取代基以組或范圍的形式公開。本發(fā)明具體意在包括這樣的組和范圍的成員的各個和每個單獨的子組合。例如術語“C1-6烷基”具體意在單獨公開甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基以及C6烷基。對于其中變量出現(xiàn)多于一次的本發(fā)明的化合物，各變量可為選自定義所述變量的Markush組的不同基團。例如，當描述結構具有同時存在于同一化合物上的兩個R基團時，所述兩個R基團可表示選自定義R的Markush組的不同基團。還應理解，為了清楚而在單獨的實施方案的上下文中描述的本發(fā)明的某些特征也可在單個實施方案中以組合的形式提供。相反，為了簡短而在單個實施方案的上下文中描述的本發(fā)明的多個特征也可單獨地或在任意適合的子組合中提供。如本文中所使用，“?；笔侵富鶊F(C1-C6烷基)-C(O)-。如本文中所使用，除非另外說明，“烷基”(其自身或作為另一取代基的部分)意指直鏈或支鏈，并且可具有任選地指定的碳原子數(shù)(即C1-C6意指一至六個碳)。飽和烴基的實例包括但不限于諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、異戊基，其同系物和異構體(例如正戊基、正己基等)的基團。如本文中所使用，“烯基”可為線性或支化的烴鏈，其包含至少一個雙鍵并且具有二至六個碳原子(即C2-C6烯基)。烯基的實例包括但不限于諸如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等的基團。如本文中所使用，“烷氧基”可為具有一至六個碳原子的直鏈或支化的烷氧基(即C1-C6烷氧基)。烷氧基的實例包括但不限于諸如甲氧基、乙氧基、丙基氧基、異丙基氧基、丁基氧基、異丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基或己基氧基等的基團。如本文中所使用，“炔基”可為線性或支化的烴鏈，其包含至少一個三鍵并且具有二至六個碳原子(即C2-C6炔基)。炔基的實例包括但不限于諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等的基團。如本文中所使用，“酰胺”或“酰胺基”是指具有式–C(O)NRa-或–NRaC(O)-的化學基團，其中Ra為H或C1-C6烷基。如本文中所使用，“氨基”或“胺”是指-NH2基。如本文中所使用，“烷基氨基”是指式–NH(烷基)的基團，其中所述烷基各自具有1至6個碳。如本文中所使用，術語“二烷基氨基”是指式–N(烷基)2的基團，其中所述兩個烷基各自獨立地具有1至6個碳。如本文中所使用，“芳基”是指多不飽和的、芳族烴基，其可為具有六至十二個碳原子的單環(huán)或者稠合在一起或共價連接的多環(huán)(例如1至2個環(huán))(即C6-C12芳基)。芳基的非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基和4-聯(lián)苯。如本文中所使用，“芳基烷基”是指(芳基)烷基-，其中芳基和烷基如本文中所公開。如本文中所使用，“芳基氧基”是指-O-(芳基)，其中所述雜芳基如本文中所定義。如本文中所使用，“芳基烷氧基”是指-O-(芳基烷基)，其中所述雜芳基如本文中所定義。如本文中所使用，“羧基”是指–(C＝O)OH基團。如本文中所使用，“氰基”是指–CN基團。如本文中所使用，“環(huán)烷基”是指僅包含碳和氫的并且可為飽和或部分不飽和的單環(huán)或多環(huán)基團。環(huán)烷基包括具有3至10個環(huán)原子的基團(即C3-C10環(huán)烷基)。環(huán)烷基的實例包括但不限于諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、降冰片基等的基團。如本文中所使用，“C3-C7環(huán)烷基氧基”是指-O-(C3-C7環(huán)烷基)，其中所述C3-C7環(huán)烷基如本文中所定義。如本文中所使用，除非另外說明，“鹵代”或“鹵素”獨立地或作為另外的取代基的部分意指氟、氯、溴或碘原子。術語“鹵化物”自身或作為另一取代基的部分是指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物原子。如本文中所使用，“鹵代烷基”和“鹵代烷氧基”可包括被一個或多個鹵素基團或其組合取代的烷基和烷氧基結構。例如術語“氟烷基”和“氟烷氧基”分別包括其中鹵素為氟的鹵代烷基和鹵代烷氧基。如本文中所使用，“雜烷基”可包括任選地被取代的烷基，其具有一個或多個選自非碳原子(例如氧、氮、硫、磷或其組合)的骨架鏈原子?？山o出數(shù)值范圍，例如C1-C6雜烷基，其指鏈中碳的數(shù)目，在該實例中包括1-6個碳原子。例如將–CH2OCH2CH3基團稱作“C3”雜烷基?？赏ㄟ^雜烷基鏈中的雜原子或碳連接至分子的其余部分。如本文中所使用，“雜芳基”是指5-至14-元芳族基團(例如C2-C13雜芳基)，其包含一個或多個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，并且其可為單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系。將衍生自名稱以“-基”結束的一價雜芳基的二價基團(通過從具有自由價的原子移除一個氫原子)通過在相應的一價基團的名稱上加“-亞”來命名，例如具有兩個連接點的吡啶基為吡啶亞基。含N“雜芳族”基團或“雜芳基”是指其中環(huán)的至少一個骨架原子為氮原子的芳族基團。多環(huán)雜芳基可為稠合的或非稠合的。雜芳基中的雜原子是任選地被氧化的。一個或多個氮原子(如果存在)是任選地季銨化的。雜芳基通過環(huán)的任意原子連接至分子的其余部分。雜芳基的實例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基等。如本文中所使用，“雜芳基氧基”是指-O-(雜芳基)，其中所述雜芳基如本文中所定義。如本文中所使用，“雜環(huán)烷基”可為穩(wěn)定的3-至18-元非芳族環(huán)基，其包含二至十二個碳原子和一至六個選自氮、氧和硫的雜原子。雜環(huán)烷基的實例包括但不限于諸如二氧戊環(huán)基、噻吩[1,3]二噻喃基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、喹寧環(huán)基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫代嗎啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫嗎啉基、1,1-二氧代-硫嗎啉基等的基團。如本文中所使用，“羥”或“羥基”是指–OH。如本文中所使用，“羥基烷基”是指被羥基取代的具有1-6個碳原子的烷基，例如羥基丙基。如本文中所使用，“氰基”是指–CN。如本文中所使用，“硝基”是指–NO2。如本文中所使用，“脲”是指–NRa-C(O)-NRa2或–NRa-C(O)NRa-，其中Ra是H或C1-C6烷基。如本文中所使用，“磺?；濉笔侵辅CS(O)2-NRa-C(O)-NRa-或–NRa-C(O)-NRa-SO2-，其中Ra是H或C1-C6烷基。如本文中所使用，“磺酰胺基”是指–S(O)2-NRa-或–NRa-S(O)2-，其中Ra是H或C1-C6烷基。術語“拮抗劑”和“抑制劑”可交換地用于指降低或抑制生物活性(諸如抑制離子通道(例如TRPC5)的活性)的藥劑。如本文所描述的TRPC5離子通道包括同聚多亞基和異聚多亞基結構(例如同聚多亞基TRPC5和異聚多亞基TRPC5-TRPC1或TRPC5-TRPC4)。TRPC5拮抗劑包括具有本文中公開的結構和/或功能性質(zhì)的任意組合的抑制劑。對于主題(抑制或治療方法)的例如TRPC5拮抗劑的“有效量”是指制劑中的拮抗劑當作為期望的給藥方案的一部分施用時帶來期望的臨床或功能結果的量。不受理論限制，在本發(fā)明的方法中使用的TRPC5拮抗劑的有效量包括TRPC5拮抗劑有效降低TRPC5通道的一個或多個體外或體內(nèi)功能的量。示例性功能包括但不限于膜極化(例如拮抗劑可促進細胞的超極化)、離子流、細胞中的離子濃度、外向電流和內(nèi)向電流。拮抗TRPC5功能的化合物包括拮抗TRPC5的體外或體內(nèi)功能活性的化合物。當特定的功能活性僅可在體外測定中容易觀察時，化合物在體外測定中抑制TRPC5功能的能力用作該化合物活性的合理代表。在某些實施方案中，有效量是足以抑制TRPC5介導的電流的量和/或足以抑制TRPC5介導的離子流的量。用于在本發(fā)明的方法中使用的TRPC5拮抗劑可根據(jù)它們的活性，或缺乏針對一個或多個其它離子通道的活性來表征。當提及其它離子通道時，對這樣的其它離子通道功能的抑制進行相似地定義。例如，抑制離子通道或離子通道的活性意指拮抗劑抑制其它離子通道的一個或多個功能活性。這樣的功能包括由特定的離子通道、離子流或膜極化介導的電流。術語“預防”是本領域認可的，并且當對于病況(如局部復發(fā))、疾病(如癌癥)、綜合征(如心力衰竭)或任何其它醫(yī)療狀況使用時，在本領域中很好理解，并且包括給藥組合物，相對于未接受組合物的個體，其減少個體中醫(yī)療狀況癥狀的頻率、或延遲其發(fā)作。因此，預防癌癥包括，例如，相對于未治療的對照人群，在接受預防治療的患者人群中減少可檢測的癌生長的數(shù)目，和/或相對于未治療的對照人群，在治療人群延遲可檢測的癌生長的出現(xiàn)(例如以統(tǒng)計學上的和/或臨床上顯著的量)。預防感染包括，例如，相對于未治療的對照人群，在治療人群中減少診斷出感染的數(shù)目，和/或相對于未治療的對照人群，在治療人群中延遲感染癥狀發(fā)作。預防疼痛包括，例如，相對于未治療的對照人群，在治療人群中降低個體經(jīng)歷的痛覺的大小，或將其延遲。術語“前藥”意在涵蓋在生理條件下轉化為本發(fā)明的治療活性劑的化合物。制備前藥的常用方法是包含在生理條件下水解來顯露期望的分子的選定基團。在其它實施方案中，前藥通過宿主動物的酶活性轉化。術語“小分子”是指分子量小于約2500amu，優(yōu)選地小于約2000amu，更優(yōu)選地小于約1500amu，更加優(yōu)選地小于約1000amu，或最優(yōu)選地小于約750amu的化合物。術語“TRPC5”、“TRPC5蛋白”和“TRPC5通道”在本申請中通篇可交換地使用。除非明確說明，術語TRPC5包含同聚多亞基結構(例如同聚多亞基TRPC5)和異聚多亞基結構(例如異聚多亞基TRPC5-TRPC1)。術語“氧化代謝產(chǎn)物”意在涵蓋在正常生理條件下由母體化合物代謝產(chǎn)生的化合物。具體地，氧化代謝產(chǎn)物通過代謝期間母體化合物的氧化形成。例如，硫醚基團可被氧化成相應的亞砜或砜。如本文中所使用的術語“溶劑合物”是指通過溶劑化形成的化合物(例如通過溶劑分子與溶質(zhì)的分子或離子的結合形成的化合物)。如本文中所使用的術語“水合物”是指通過水與母體化合物的結合形成的化合物。術語“治療”包括預防性的和/或治療性的治療。術語“預防性的或治療性的”治療是本領域認可的，并包括向宿主給藥一個或多個主題組合物。如果在不期望的病況(例如疾病或其它不期望的宿主動物狀態(tài))的臨床表現(xiàn)之前給藥，則所述治療為預防性的(即它防止宿主進展出不期望的病況)，而如果在表現(xiàn)出不期望的病況之后給藥，則所述治療是治療性的(即意在減少、改善或穩(wěn)定所存在的不期望的病況或其副作用)。術語“化合物”和“藥劑”可交換地使用，是指本發(fā)明的抑制劑/拮抗劑。在某些實施方案中，所述化合物是小有機或無機分子，例如分子量小于7500amu，優(yōu)選小于5000amu，甚至更優(yōu)選小于2000、1500、1000或600amu。這樣的化合物可結合并抑制TRPC5的功能。在某些其它實施方案中，所述化合物是核酸，例如TRPC5反義寡核苷酸或TRPC5RNAi構建體。這樣的化合物能夠抑制TRPC5的表達，從而抑制TRPC5的活性。其它可作為抑制劑起作用的示例性化合物包括核酶和肽片段。預期的上述化合物的等同物包括另外與之相應的化合物和具有與其相同的一般性質(zhì)(例如拮抗TRPC5活性的能力)的化合物，其中進行一個或多個不有害地影響化合物有效性的簡單的取代基變化。一般而言，本發(fā)明的化合物可通過例如在下文描述的一般反應路線中描述的方法，或通過其修改，使用容易獲得的原料、試劑和常規(guī)的合成方法來制備。在這些反應中，也可利用本身已知但在此沒有提及的變體。為了本發(fā)明的目的，根據(jù)元素周期表(CAS版本、HandbookofChemistryandPhysics、第67版,1986-87、內(nèi)封面)標識化學成分。并且為了本發(fā)明的目的，術語“烴”預期包括具有至少一個氫和一個碳原子的所有允許的化合物。在廣泛的方面，允許的烴包含非環(huán)和環(huán)狀的、支化和非支化的、碳環(huán)和雜環(huán)的、芳族和非芳族的有機化合物，其可為取代的或非取代的。本文中所述的化合物可為不對稱的(例如具有一個或多個立體中心)。除非另外說明，意圖包括所有立體異構體(如對映異構體和非對映異構體)。含有不對稱取代的碳原子的本發(fā)明的化合物可以旋光或外消旋形式分離。關于如何由旋光原料制備旋光形式的方法是本領域已知的，如通過拆分外消旋混合物或通過立體選擇性合成。本文中所述的化合物中也可存在許多烯烴、C＝N雙鍵等的幾何異構體，并且所有這樣穩(wěn)定的異構體涵蓋在本發(fā)明中。描述本發(fā)明的化合物的順式和反式幾何異構體，并可將其以異構體的混合物或分開的異構體形式分離?？赏ㄟ^本領域已知的眾多方法之一進行化合物的外消旋混合物的拆分。實例方法包括使用其為光旋光的、鹽形式的有機酸的“手性拆分酸”的分級重結晶。對于分級重結晶方法適合的拆分劑是例如旋光酸，如D和L型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲?；剖帷⒖嘈尤仕?、蘋果酸、乳酸或多種旋光樟腦磺酸，如β-樟腦磺酸。對于分級重結晶方法適合的其它拆分劑包括立體異構純形式的α-甲基芐基胺(例如S和R形式，或非對映異構純形式)、2-苯甘氨醇、苯丙醇胺、麻黃堿、N-甲基麻黃堿、環(huán)己基乙基胺、1,2-二氨基環(huán)己烷等。也可通過在用旋光拆分劑(例如二硝基苯甲?；交拾彼?填充的柱子上洗脫來進行消旋混合物的拆分。適合的洗脫溶劑組合物可通過本領域技術人員測定。本發(fā)明的化合物還包括互變異構形式，如酮-烯醇互變異構體。本發(fā)明的化合物還可包含在中間體或最終化合物中存在的原子的所有同位素。例如，可將本發(fā)明的化合物用放射性同位素(例如氚(3H)或碳-14(14C))進行放射性標記。不論放射性與否，所有同位素變體意圖涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物可以非溶劑合物形式，也可以溶劑合物形式(包括水合物形式)存在。一般而言，溶劑合物形式與非溶劑合物形式是等同的，并涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式(I)的化合物可以多種晶體或無定形形式存在。一般而言，所有物理形式對于本發(fā)明設想的用途是等同的，并且意圖包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術語“藥學上可接受的鹽”包括本發(fā)明的化合物的鹽，其是用相對無毒的酸或堿制備的。堿加成鹽可通過將中性形式的本發(fā)明的化合物無溶劑地(neat)或在合適的惰性溶劑中與足量的期望的堿接觸來獲得。藥學上可接受的堿加成鹽的實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂的鹽，或類似的鹽。酸加成鹽可通過將中性形式的本發(fā)明的化合物無溶劑地或在合適的惰性溶劑中與足量的期望的酸接觸來獲得。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括衍生自無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等)的那些，以及由相對無毒的有機酸(如乙酸、三氟乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等)衍生得到的鹽。還包括氨基酸鹽，如精氨酸鹽等，以及有機酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等)的鹽(參見例如Berge等人,“PharmaceuticalSalts”,JournalofPharmaceuticalScience,1977,66,1-19)。本發(fā)明的化合物的中性形式優(yōu)選通過以常規(guī)的方法將鹽與堿或酸接觸并分離母體化合物來再生成?；衔锏哪阁w形式在某些物理性質(zhì)(如在極性溶劑中的溶解度)上與各種鹽不同，但在其它方面，鹽和化合物的母體形式對于本發(fā)明的目的是等同的。就藥物制劑而言的術語“足夠低的熱源活性”是指在給藥制劑的個體中不含有會導致不良反應(例如刺激、發(fā)熱、炎癥、腹瀉、呼吸性窘迫、內(nèi)毒素性休克等)的量的熱源的制劑。例如，所述術語意在涵蓋不含或基本上不含內(nèi)毒素(如脂多糖(LPS))的制劑。與TRPC5功能相關的疾病、病癥或病況在某些實施方案中，本發(fā)明提供在體外或體內(nèi)拮抗TRPC5通道功能的方法和組合物。示例性的功能包括但不限于TRPC5介導的電流。在某些實施方案中，本發(fā)明提供通過給藥本發(fā)明的化合物來治療疾病或病癥或病況的方法。在其它實施方案中，式(I)的化合物選擇性地抑制TRPC5蛋白的表達水平和/或活性。換言之，在某些實施方案中，與一個或多個其它離子通道的活性相比，本發(fā)明的化合物優(yōu)選地抑制TRPC5蛋白的活性。焦慮和恐懼相關病癥的治療在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于預防或治療焦慮和恐懼相關病癥(參見例如Riccio等人(2009)Cell137:761-72)。這樣的病癥的實例包括創(chuàng)傷后應激障礙、驚恐病、廣場恐怖癥、社交恐怖癥、廣泛性焦慮癥、驚恐病、社交焦慮障礙、強迫癥和分離焦慮。記憶、運動和心境障礙本發(fā)明的化合物還可用于治療帕金森病、癲癇、記憶障礙、中風、癲癇發(fā)作和心境障礙。心境障礙包括抑郁癥(例如重性抑郁癥、精神抑郁、心境惡劣和產(chǎn)后抑郁癥)以及雙相型障礙(例如雙相型障礙I、雙相型障礙II和躁郁環(huán)性氣質(zhì))。記憶障礙是與任意記憶喪失相關的病況，并可能是由于阿爾茨海默病、遺忘癥、失語癥、動脈粥樣硬化、腦損傷或病癥、腦腫瘤、慢性疲勞綜合征、Creutzfedt-Jacob病、分離性遺忘癥、抑郁癥、fuge遺忘癥、亨廷頓病、學習障礙、睡眠障礙、多重人格障礙、疼痛、創(chuàng)傷后應激障礙、精神分裂癥、運動損傷、中風和Wernicke-Korsakoff綜合征。疼痛、對疼痛和觸覺敏感或疼痛相關疾病或病癥的治療在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物用于治療或改善疼痛?？梢允褂檬?I)的化合物來治療的代表性疼痛種類包括但不限于傷害性疼痛、炎性疼痛和神經(jīng)性疼痛。疼痛可是慢性的或急性的。本發(fā)明的化合物特別地可用于治療與癌癥、骨關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎、皰疹后神經(jīng)痛、燒傷和以上詳述的其它適應癥相關的疼痛。為了進一步說明，可使用本發(fā)明的化合物的另外的示例性適應癥包括口腔痛、骨盆痛、法布里癥、復雜性區(qū)域疼痛綜合征、胰腺炎和纖維肌痛綜合征。還可就預防或治療對疼痛和觸覺敏感來使用本發(fā)明的化合物。疼痛或對疼痛和觸覺敏感在多種疾病、病癥或病況中顯示，包括但不限于糖尿病神經(jīng)病變、乳房疼痛、銀屑病、濕疹、皮炎、燒傷、皰疹后神經(jīng)痛(帶狀皰疹)、傷害性疼痛、外周神經(jīng)性和中樞神經(jīng)性疼痛、慢性疼痛、癌癥和腫瘤疼痛、脊髓損傷、擠壓傷和創(chuàng)傷引起的疼痛、偏頭痛、腦血管及血管疼痛、鐮狀細胞病疼痛、風濕性關節(jié)炎疼痛、肌肉骨骼疼痛(包括骨關節(jié)炎和風濕性關節(jié)炎的治療體征和癥狀)、口面的和面部疼痛(包括牙、顳下頜(temperomandibular)的病癥)以及癌癥相關的、腰部或骨盆痛、手術切口相關的疼痛、炎癥和非炎癥疼痛、內(nèi)臟痛、精神性疼痛和軟組織炎性疼痛、纖維肌痛相關疼痛和反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)障礙以及由腎結石或尿路感染引起的疼痛。上述僅是引起或導致炎癥、病損、潰瘍或其它口腔疼痛來源的示例性疾病和病況。在其它實施方案中，所述口腔疼痛是由于口、頜、唇、齒齦或牙的損傷。在其它實施方案中，所述口腔疼痛是由于口腔手術，例如癌癥、拔牙或頜重塑的手術?？蓪е驴谇粷儾⒂纱丝谇惶弁吹钠渌r包括但不限于水痘(chickpox)、帶狀皰疹、傳染性單核細胞增多癥、梅毒、結核病、急性壞死性牙齦炎和口灼傷綜合征。纖維肌痛(FMS；纖維肌痛綜合征)是廣布的肌肉骨骼疼痛和疲勞癥。纖維肌痛特征在于肌肉、韌帶和腱的疼痛。與男人相比，所述病況影響更多的女人，并在所有年齡的人群中發(fā)生。總體說來，據(jù)估計FMS折磨3-6％的人群?；颊邔⑴c纖維肌痛相關的疼痛描述為深層肌肉疼痛、跳動、射痛和刺痛。所述疼痛有時包括強烈的燒灼感。所述疼痛和僵硬在早晨或重復使用特定的肌肉組后惡化。此外，從輕微到使無能力的不同水平的疲勞經(jīng)常與纖維肌痛相關。纖維肌痛的其它癥狀包括胃腸道癥狀。腸易激綜合征和IBS樣癥狀(如便秘、腹瀉、頻繁腹痛、氣腹和惡心)大致在40-70％的FMS患者中發(fā)生。胃酸倒流或胃食管反流病(GERD)以類似頻率發(fā)生。復雜性區(qū)域疼痛綜合征(CRPS；又稱作慢性區(qū)域疼痛綜合征)是慢性疼痛病況。CRPS之前稱作反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)障礙(RSD)。CRPS是慢性的、疼痛的以及進展性的神經(jīng)病況，其影響皮膚、肌肉、關節(jié)和骨骼。綜合征通常在受傷的肢干(如斷腿)或隨后的手術中進展。然而，許多情況僅涉及小損傷，如扭傷，并有時無造成損傷的事件可被識別。CRPS涉及連續(xù)的、強烈的疼痛，其與損傷的嚴重性不成正比。疼痛隨時間惡化，而不是改善。盡管CRPS可影響身體的許多區(qū)域，它最經(jīng)常影響臂、腿、手或足。疼痛經(jīng)常開始于肢干的一部分，但隨時間擴散至包括整個肢干或甚至包括不同的肢干。典型的特征包括整個受影響的肢干或身體部分的皮膚顏色和溫度的急劇變化，伴隨著劇烈的灼燒疼痛、皮膚敏感、出汗和腫脹。本文中公開的化合物還可用于治療子宮內(nèi)膜異位癥和與之其相關的疼痛。神經(jīng)或神經(jīng)變性疾病和病癥神經(jīng)變性疾病和病癥包括但不限于阿爾茨海默病(AD)、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側索硬化(ALS)，以及由創(chuàng)傷或其它損傷(包括衰老)導致的其它腦部病癥。在多種神經(jīng)變性疾病和導致腦損傷的病癥中，與鈣信號轉導相關的機制可改變。例如，與對照相比，來自患有AD的患者的成纖維細胞或T淋巴細胞具有一致表現(xiàn)的由細胞內(nèi)儲存的Ca2+釋放增加(Ito等人(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:534-538；Gibson等人(1996)Biochem.Biophys.ACTA1316:71-77；Etchenberrigaray等人(1998)NeurobiologyofDisease,5:37-45)。與這些觀察一致，已證明與家族性AD(FAD)相關的早老素基因(PS1或PS2)中的突變增加由內(nèi)部儲存的InsP3-介導的Ca2+釋放增加(Guo等人(1996)NeuroReport,8:379-383；Leissring等人(1999)J.Neurochemistry,72:1061-1068；Leissring等人(1999)J.Biol.Chem.274(46):32535-32538；Leissring等人(2000)J.CellBiol.149(4):793-797；Leissring等人(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97(15):8590-8593)。此外，報道與AD中淀粉樣蛋白生成淀粉樣蛋白β肽生成增加相關的PS1或PS2中的突變與細胞內(nèi)鈣水平的降低相關(Yoo等人(2000)Neuron,27(3):561-572)。已證明實驗創(chuàng)傷腦損傷在腦中起始Ca2+濃度的大量擾動，這可能是進一步的神經(jīng)元損傷的原因。細胞內(nèi)Ca2+可通過許多不同的離子通道升高。已進一步證明通道阻滯劑當在急性創(chuàng)傷后期間給藥時，對于神經(jīng)運動功能障礙的治療是有益的(Cheney等人(2000)J.Neurotrauma,17(1):83-91)。癲癇發(fā)作多種起源的興奮性中毒導致癲癇發(fā)作。通常過量的神經(jīng)元發(fā)放可驅動癲癇發(fā)作活性。降低相關神經(jīng)元群的超興奮性的化合物具有顯著的降低癲癇發(fā)作活性的能力。抑制TRPC5的本發(fā)明的化合物可降低超興奮性，并因此降低癲癇發(fā)作活性。蛋白尿腎疾病TRPC5還在腎的足細胞中表達。已提議存在由TRPC5和TRPC6在足細胞中激動蛋白和細胞的拮抗性調(diào)節(jié)(Tian等人,(2010)ScienceSignaling)。因此，抑制TRPC5可影響足細胞對于損傷的反應。組合療法本發(fā)明提供用于體外和體內(nèi)使用的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還提供組合物和藥物組合物，其包含抑制TRPC5活性的式(I)的化合物。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物是選擇性的。換言之，在某些實施方案中，與其它離子通道的活性相比，本發(fā)明的化合物優(yōu)選抑制TRPC5活性。在某些實施方案中，與TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1和/或TRPM8活性相比，式(I)的化合物優(yōu)選抑制TRPC5活性。例如，在某些實施方案中，式(I)的化合物抑制TRPC5活性，并且還抑制TRPC4、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1和TRPM8中的一個或多個的活性?？蓪⒈景l(fā)明的化合物單獨使用或與其它藥學活性劑聯(lián)合使用。這樣的其它藥學活性劑的實例包括但不限于抗抑郁藥、抗焦慮藥、抗癲癇藥、抗炎藥(例如NSAIDS、緩激肽受體拮抗劑、激素和自身活性物質(zhì)(如皮質(zhì)類固醇))或抗偏頭痛藥。某些活性劑屬于不止一個種類。在某些實施方案中，將本發(fā)明的化合物與鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合給藥。適合的鎮(zhèn)痛藥包括但不限于阿片樣物質(zhì)、糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、萘基鏈烷酮(naphthylalkanones)、昔康、對氨基苯酚衍生物、丙酸、丙酸衍生物、水楊酸鹽、芬那酯、芬那酯衍生物、吡唑和吡唑衍生物。這樣的鎮(zhèn)痛藥化合物的實例包括但不限于可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾(levorpharnol)、嗎啡、羥可酮、羥嗎啡酮、布托啡諾、地佐辛、納布啡、噴他佐辛、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、萘丁美酮、吡羅昔康、乙酰氨基酚、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、雙氯芬酸、奧沙普秦、阿司匹林、二氟尼柳、甲氯芬那酸、甲滅酸、潑尼松龍和地塞米松。優(yōu)選的鎮(zhèn)痛藥為非甾體抗炎藥和阿片樣物質(zhì)(優(yōu)選嗎啡)。在一些實施方案中，可將本發(fā)明的化合物與給藥時導致疼痛的治療劑聯(lián)合給藥。例如，可將本發(fā)明的化合物與麻醉藥聯(lián)合給藥，以減少由給藥所述麻醉藥所導致的疼痛。還可將本發(fā)明的化合物與化學治療劑聯(lián)合給藥，以減少由給藥所述化學治療劑導致的疼痛。在某些實施方案中，可將本發(fā)明的化合物與非甾體抗炎藥聯(lián)合給藥。適合的非甾體抗炎化合物包括但不限于吡羅昔康、雙氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、ketoralac、奧沙普秦、托美丁、萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬、布洛芬、甲芬那酸、舒林酸、阿扎丙宗、保泰松、阿司匹林、塞來昔布和羅非昔布。藥物組合物盡管可將本發(fā)明的化合物單獨給藥，但是優(yōu)選將所述化合物以藥物制劑(其中將化合物與一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載體組合)的形式給藥?？蓪⒈景l(fā)明的化合物配制用于以任意對于人或獸用藥物的使用而言方便的方法給藥。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可為前藥，例如其在生理學條件下可轉化為活性化合物。本文中使用的術語“藥學上可接受的”是指在充分的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，適合與人和動物的組織接觸使用而無過量的毒性、刺激、過敏反應或其它問題或并發(fā)癥，在合理的益處/風險比率下相稱的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。藥學上可接受的載體的實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，諸如玉米淀粉和土豆淀粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；(4)西黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂和栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱源的水；(17)等滲鹽水；(18)Ringer氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖溶液；(21)環(huán)糊精，諸如以及(22)藥物制劑中使用的其它無毒性相容物質(zhì)。藥學上可接受的抗氧化劑的實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。固體劑型(例如膠囊劑、片劑、丸劑、錠劑、散劑、顆粒劑等)可包含一種或多種藥學上可接受的載體，例如檸檬酸鈉或磷酸氫鈉，和/或下列中的任一個：(1)填充劑或膨脹劑，諸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合劑，諸如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)濕潤劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、土豆淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收加速劑，諸如季銨鹽化合物；(7)潤濕劑，諸如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土和膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；以及(10)著色劑。液體劑型可包括藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了本發(fā)明的化合物，所述液體劑型可包含本領域中常用的惰性稀釋劑，諸如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。除了本發(fā)明的化合物，混懸劑可包含助懸劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和山梨坦酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠及其混合物。除了本發(fā)明的化合物，軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑可包含賦形劑，諸如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅，或其混合物。除了本發(fā)明的化合物，散劑和噴霧劑可包含賦形劑，諸如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可另外包含常用的拋射劑，諸如氯氟烴和揮發(fā)性未取代的烴，諸如丁烷和丙烷。制劑可方便地以單位劑型存在，并且可通過藥學領域公知的任意方法制備。可與載體材料合并以制備單一劑型的本發(fā)明的化合物的量會根據(jù)所治療的宿主、特定的給藥途徑來變化。可與載體材料合并以制備單一劑型的本發(fā)明的化合物的量通常為產(chǎn)生治療效果的化合物的量。通常，在百分之百中，該量會為約1％至約99％的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選約5％至約70％，最優(yōu)選約10％至約30％。本文中公開的藥物組合物的片劑和其它固體劑型(諸如錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑)可任選地用包衣和殼(諸如腸溶衣和藥物制劑領域公知的其它包衣)儲存或制備。也可將它們配制以提供其中活性成分的緩釋或控釋，例如使用不同比率的羥丙甲纖維素(以提供期望的釋放特性)、其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球?？蓪⑺鼈兺ㄟ^例如經(jīng)由截留細菌濾器過濾或者通過摻入滅菌劑(其為可在使用前于無菌水或一些其它無菌可注射介質(zhì)中立即溶解的無菌固體組分的形式)來滅菌。這些組合物還可任選地包含不透性(pacifying)劑，并且可為它們僅或優(yōu)選地，在胃腸道的某些部分中，任選地以延遲的方式釋放活性成分的組分?？墒褂玫陌窠M分的實例包括聚合物質(zhì)和蠟?；钚猿煞诌€可為用以一種或多種上述賦形劑的微膠囊化形式(如果適合)。用于本發(fā)明的化合物的局部或經(jīng)皮給藥的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑?？蓪⒒钚曰衔镌跓o菌條件與藥學上可接受的載體以及與可能需要的任意防腐劑、緩沖劑或拋射劑混合。本文中公開的制劑可通過裝置遞送。示例性裝置包括但不限于導管、線、支架或其它管腔內(nèi)裝置。其它示例性遞送裝置還包括貼片、繃帶、護口器或牙具。透皮貼片具有提供本發(fā)明的化合物向身體的控制遞送的增加的優(yōu)勢。這樣的劑型可通過將本發(fā)明的化合物在適合的介質(zhì)中溶解或分散來制備。吸收增強劑也可用于增加化合物通過皮膚的流動。這樣的流動的速率可通過提供速率控制膜或將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制。眼科制劑、眼軟膏劑、滴劑、溶液劑等也涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一些情況中，為了延長藥物的作用，減緩藥物從皮下或肌內(nèi)注射的吸收是期望的。這可通過使用具有差水溶解度的結晶或無定形材料的液體懸浮液來實現(xiàn)。然后藥物的吸收速率取決于其溶出速率，這進而可取決于晶體大小和晶型。作為另外的選擇，腸胃外給藥藥物形式的延緩吸收通過將藥物溶解或懸浮于油媒介物中來實現(xiàn)。通過使主題化合物在可生物降解聚合物(例如聚乳酸-聚乙醇酸交酯)中形成微膠囊基質(zhì)來制備可注射儲存形式。根據(jù)藥物與聚合物的比率，以及所應用的特定聚合物的性質(zhì)，可控制藥物的釋放速率。其它可生物降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。還通過將藥物包封在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中來制備儲存可注射制劑。當將本發(fā)明的化合物作為藥物向人和動物給藥時，可將其本身給藥，或以包含例如0.1-99.5％(更優(yōu)選地0.5-90％)的本發(fā)明的化合物連同藥學上可接受的載體的藥物組合物的形式給藥。可將制劑局部、口服、經(jīng)皮、直腸、陰道、腸胃外、鼻內(nèi)、肺內(nèi)、眼內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眶內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)、胸骨內(nèi)、舌下或通過吸入給藥。劑量本發(fā)明的藥物組合物中的本發(fā)明的化合物的實際劑量水平可變化，以獲得對于特定的患者、組合物和給藥途徑有效達到期望的治療響應，而對所述患者沒有毒性的活性成分的量。所選擇的劑量水平會取決于多種因素，包括所應用的本文中公開的化合物(或其酯、鹽或酰胺)的活性、給藥途徑、給藥時間、所應用的特定化合物的排泄速率、治療持續(xù)時間、其它藥物、與所應用的特定化合物聯(lián)合使用的化合物和/或材料、所治療的患者的年齡、性別、體重、狀況、總體健康和之前的醫(yī)療史，以及在醫(yī)學領域中公知的類似因素。具有本領域中一般技能的醫(yī)生或獸醫(yī)可以容易地確定和處方所需的藥用組合物的有效量。例如，醫(yī)生或獸醫(yī)可以以低于所要求水平的藥物組合物中的本發(fā)明的化合物的劑量開始，以達到期望的治療效果，并逐漸增加劑量，直到達到期望的效果。一般而言，適合的本發(fā)明的化合物的每日劑量會是有效產(chǎn)生治療效果的最低劑量的化合物的量。這樣的有效劑量一般取決于上文所述的因素。一般而言，本發(fā)明的化合物的靜脈內(nèi)、腦室內(nèi)和皮下劑量為約0.0001-約100mg/kg體重/天。例如，所述劑量可以為0.1-50、0.1-25、0.5-10、1-10或5-10mg/kg。如果期望，可將本發(fā)明的化合物的有效每日劑量任選地以單位劑型，在全天中以合適的間隔以二、三、四、五、六或更多個亞劑量單獨地給藥。疾病和損傷模型拮抗TRPC5功能的本發(fā)明的化合物可用于預防和治療任意前述損傷、疾病、病癥或病況。除了本發(fā)明的化合物活性的體外測定，其功效可容易地在一種或多種動物模型中進行測試。例如，存在多種公知的動物模型?？蛇x擇一種或多種適合的動物模型(例如鑒于特定的適應證適合的)?？扇缋鏡iccio等人中所記載測量恐懼相關行為?？墒褂枚喾N藥劑或方法以模擬損傷、疾病或其它病況所導致的疼痛來研究疼痛行為。Blackburn-Munro(2004)TrendsinPharmacologicalSciences25:299-305(參見例如表1)。然后可觀察受攻擊動物的行為特征。通過觀察在一種或多種測試化合物或方法存在相對于不存在下受攻擊動物的行為特征，可容易地測試可減輕動物中疼痛的化合物或方法。用于研究慢性疼痛的示例性行為測試包括自發(fā)性疼痛、異常性疼痛和痛覺過敏的測試。同上。為了評價自發(fā)性疼痛，可觀察姿態(tài)、步態(tài)、傷害(nocifensive)標志(例如舔爪、過度修飾、過度探究行為、保護受傷身體部位和自殘)。為測量誘發(fā)痛，可檢測暴露于熱(例如熱損傷模型)后的行為反應。疼痛的示例性動物模型包括但不限于Chung模型、角叉菜膠誘導痛覺過敏模型、弗氏完全佐劑誘導痛覺過敏模型、熱損傷模型、福爾馬林模型和Bennett模型。神經(jīng)性疼痛的Chung模型(無炎癥)涉及結扎一個或多個脊神經(jīng)。Chung等人(2004)MethodsMolMed99:35-45；Kim和Chung(1992)Pain50:355-363。結扎脊神經(jīng)導致多種動物行為變化，包括熱痛覺過敏、冷異常性疼痛和進行性疼痛?？上蚪Y扎的動物給藥拮抗TRPC5的化合物，以評價與無化合物存在下所觀察的相比，它們是否減少這些結扎誘導的行為變化。有用的焦慮和抑郁模型包括母體分離模型、高架十字迷宮模型、強迫游泳試驗、懸尾試驗、光/暗偏好模型、光增強驚嚇模型和超聲波發(fā)聲模型。有用的癲癇發(fā)作模型包括但不限于最大電擊(MES)、敏感動物(如DBA小鼠)的聲驚嚇和化學誘導癲癇發(fā)作(用促驚厥化合物，如毛果蕓香堿、并環(huán)戊二烯四唑、紅藻氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸)。有用的腎功能模型包括LPS誘導的蛋白尿(等待對于其它的參考)。實施例方法A：膜片箝實驗膜片箝實驗能夠檢測通過上述細胞系中TRPC5通道的電流。在正常的全細胞膜片箝記錄中，使玻璃電極接觸單個細胞，并與細胞膜建立高電阻(千兆歐)密封。然后破裂細胞膜來獲得全細胞模式，這允許控制細胞膜電壓，并使用附著于電極的放大器測量跨膜流動的電流，并導致用吸管溶液替換細胞質(zhì)。灌流系統(tǒng)能夠控制細胞外溶液，包括添加電流的阻滯劑和激活劑。通過在吸管(細胞內(nèi))溶液中包含1.4μM游離Ca2+和在細胞外溶液中包含80μMLaCl3，可激活電流。將TRPC5細胞誘導20-48小時，從生長面移出，并以低密度(為了獲得好的單細胞物理分離)在用于測量的玻璃蓋玻片上重新涂板接種。在一些情況下，使細胞以低密度在玻璃蓋玻片上生長過夜。在全細胞模式中以-40mV保持電位進行膜片箝記錄。每5秒，施加從-120到+100mV，持續(xù)400ms的斜坡電壓。在-80mV和+80mV將誘導出的電流定量。內(nèi)溶液由140mM天冬氨酸銫、10mMHEDTA、2mMCaCl2、2.27mMMgCl2和10mMHEPES，pH7.2(含1,400nM計算的游離Ca2+)組成。外溶液由150mMNaCl、4.5mMKCl、1mMMgCl2、2mMCaCl2、10mMHEPES、10mM葡萄糖、1mMEGTA,pH7.4組成。加入LaCl3后，TRPC5電流僅在表達TRPC5的細胞中誘導，而不在親代HEK293TREx細胞中誘導。移除LaCl3刺激導致大部分電流消失。潛在的阻滯劑用于測試在LaCl3持續(xù)存在下阻滯內(nèi)向和外向電流二者的能力。本發(fā)明的化合物的IC50通過測試5μM和500nM下的化合物來估計。當5μM的化合物未顯示阻滯，估計IC50>10μM。當5μM化合物表現(xiàn)50％或更低的阻滯，可粗略估計IC50為5-10μM。類似地估計500nM至5μM的式I或式II的化合物的IC50?？蓪⒈疚闹兴龅幕衔镉糜跍y試其阻滯通過TRPC5通道的內(nèi)向和外向電流的能力，例如通過如實施例1中所描述的測定。例如，通過測試5μM和500nM下的化合物來估計本發(fā)明的化合物的IC50。當5μM的化合物未顯示阻滯，估計IC50>10μM。當5μM的化合物表現(xiàn)50％或更低的阻滯，可粗略估計IC50為5-10μM。類似地估計500nM至5μM的本發(fā)明的化合物的IC50。示例性化合物在下表B中顯示。如表B中所示，“A”是指IC50<100nM?！癇”是指IC50為100nM至500nM?！癈”是指IC50為500nM至1000nM?！癉”是指IC50為1μM至2μM?！癊”是指IC50為2μM至10μM?！癋”是指激動劑化合物?！盢D”是指其中未測定IC50的化合物。表B方法B：高通量篩選測定高通量測定依賴于檢測在可誘導表達TRPC5通道的細胞中在通道激活后細胞內(nèi)Ca2+濃度([Ca2+]i)的升高。使用熒光Ca2+指示劑(將其負載于細胞中，之后指示TRPC5通道激活后Ca2+內(nèi)流的[Ca2+]i)，來將Ca2+升高進行定量。抑制[Ca2+]i升高的化合物被認為是命中物，用于進一步研究。將市售可得的HEK293/TREx細胞系(Invitrogen)用TRPC5構建體穩(wěn)定轉染，并通過常規(guī)的鈣成像篩選，以尋找有TRPC5表達的克隆，隨后用1μg/ml四環(huán)素刺激。將這些細胞維持在生產(chǎn)商推薦的生長培養(yǎng)基(補充有100μg/ml潮霉素)中，以促進TRPC5構建體的保留。生長接近融合后，在1μg/ml四環(huán)素的存在下，將細胞以～35,000細胞/孔的密度種板于384孔CellBind板(Corning)中，并使其生長20-30小時。產(chǎn)生接近融合的單層。然后將細胞用Ca2+染料負載：將Fura-2/AM或Fluo4/AM加入孔中，終濃度分別為4μM或0.5μM，并在室溫下分別孵育80min或60min。然后通過在明顯輕打下倒置板來將上清液從細胞移除，然后向各孔中加入25μlHank's平衡鹽溶液(HBSS；0.185g/1D-葡萄糖,0.9767g/1MgSO4(無水),0.4g/1KCl,0.06g/lKH2PO4(無水),0.35g/1NaHCO3,8.0g/1NaCl和0.04788g/1Na2HPO4(無水)；pH7.4)。隨后～0.5小時用于從負載來恢復，使用HamamatsuFDSS6000系統(tǒng)(對于Fura-2實驗，其允許在340nm和380nm下交替照射，或者對于Fluo4實驗，在485nm下照射)對細胞進行測定。以0.2Hz的速率獲取幀。在測定期間，將板子持續(xù)渦旋，在各試劑加入后用吸管混合孔。對于篩選測定，在收集短的(4幀)基線后，將26μl稀釋的化合物儲存液(50μM)加入到各孔中2分鐘。然后將13μl62mM高Ca2+林格溶液(4.17ml正常林格(含2mMCa2+)加上5.83ml等滲鈣林格(105mMCa2+；在該林格中所有鈉已用鈣替代))加入到各孔，得到終濃度為14mMCa2+和10μM的測試化合物。收集～3分鐘的數(shù)據(jù)，然后加入高Ca2+林格，此時熒光強度(對于Fluo4)和F340/F380比率(對于Fura-2)與[Ca2+]i成比例。陰性對照由暴露于高Ca2+溶液的HEK293/TRExTRPC5細胞(但無化合物)組成。陽性對照條件由將2-APB，TRPC5和其它通道的混雜阻滯劑，加入到板的23和24列(終濃度為200μM)組成。這些對照限定一個篩選窗，并且“命中物”定義為抑制至少40％的熒光響應的那些化合物。對于定義為“命中物”的化合物測定IC50值?；贔luo4細胞的熒光測定用于測定在不同藥物濃度存在下細胞內(nèi)的Ca2+濃度。所測試化合物的終濃度為20μM、6.667μM、2.222μM、0.741μM、0.247μM、0.082μM和0.027μM。在所有濃度下，一式三份地測試化合物。使用標準軟件擬合IC50曲線。另外或作為另外的選擇，功效可以表示為存在(給定濃度的化合物)相對于不存在化合物或與對照化合物相比的％抑制。例如，功效可以表示為存在相對于不存在化合物的離子流的％抑制。示例性化合物在下表C中顯示。如表C中所示，“A”是指IC50<100nM?！癇”是指IC50為100nM至500nM?！癈”是指IC50為500nM至1000nM。“D”是指IC50為1μM至2μM。“E”是指IC50為2μM至10μM?！癋”是指激動劑化合物。“ND”是指其中未測定IC50的化合物。實施例2：一般方法所有試劑購自市售供應商，并且除非另外說明，將其在未進一步純化下使用。將THF在氮氣下從鈉和二苯甲酮中連續(xù)回流并新鮮蒸餾，將DCM在氮氣下從CaH2中連續(xù)回流并新鮮蒸餾。通過硅膠板(60HSGF254滲濾(percolated)板(0.15-0.2mmSiO2)或Baker-flexIB2-FTLC板)上的TLC監(jiān)測反應，并使用紫外線(254nm或365nm)顯影和/或用DNP的溶液(12g,2,4-二硝基苯肼，60mL濃H2SO4,80mlH2O,200mL乙醇)染色并隨后加熱，或者通過LCMS監(jiān)測。用BiotageSmithSynthesizer進行微波反應。在SHIMADZULCMS-2010EV儀器上使用兩組條件之一進行LCMC。LCMS條件一：(ChromolithSpeedROD,RP-18e柱,50×4.6mm,流動相：溶劑A：CH3CN/H2O/HCOOH＝10/90/0.05,溶劑B：CH3CN/H2O/HCOOH＝90/10/0.05,0.8min@10％B,2.7min梯度(10-95％B)，然后0.8min@95％B,流速：3mL/min,溫度：40℃)。LCMS條件二：(Zorbax,3.5微米,2.1x50mmC18柱。流動相：溶劑A：0.1％甲酸/乙腈，溶劑B：0.1％甲酸/水。梯度：5％-95％B，使用5min或8min運行時間)。制備型HPLC在SHIMADZULC-8A儀器(柱：YMCPackODS-A(150*30mm,10μm))上進行，或LC-6AD(柱：Shim＝PackPREP-ODS-H(250*20mm,10μm))上進行，帶有UV檢測(其通過LC溶液Chemstation軟件控制)。作為流動相的H2O(0.1％HCOOH)和甲醇(MeCN)以指定的流速。分析型HPLC在SHIMADZULC-2010A儀器(ChromolithSpeedROD,RP-18e,50×4.6mm,流動相：溶劑A：CH3CN/H2O/HCOOH＝10/90/0.05,溶劑B：CH3CN/H2O/HCOOH＝90/10/0.05,0.8min@10％B,2.7min梯度(10-95％B)，然后0.8min@95％B,流速：3mL/min,溫度：40℃)上進行。1H-NMR波譜在BrukerAvanceII400MHz或VarianUnityInova400MHz儀器上記錄?；瘜W位移(δ)以相對于四甲基硅烷(δ＝0.000ppm)的ppm報告，并且將波譜相對于氯仿(δ＝7.26)、二甲基亞砜(δ＝2.50)、甲醇(δ＝3.30)的殘留溶劑信號校準。1H-NMR波譜的數(shù)據(jù)如下報告：化學位移(多重性，氫的數(shù)目)?？s寫如下：s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(寬鋒)?？s寫和術語的列表BPO過氧苯甲酰CDI羰基二咪唑色譜法使用硅膠進行化合物純化濃縮[或在減壓下濃縮]在旋轉蒸發(fā)設備的幫助下移除溶劑DCM二氯甲烷DBU1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DessMartin[或DessMartin高碘烷(periodinane)]1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮稀HCl1N鹽酸DMFN,N-二甲基甲酰胺DMAP4-二甲基氨基吡啶干燥指移除有機溶劑的殘留水意指使用無機干燥劑(例如硫酸鈉)。真空干燥[或在真空下干燥]在真空泵的幫助下移除殘留溶劑DMSO二甲基亞砜Eaton試劑甲磺酸中的7.7wt％五氧化二磷EDCI1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺)蒸發(fā)在旋轉蒸發(fā)設備的幫助下移除溶劑h小時HMDS六甲基二硅氨烷LAH氫化鋁鋰MCPBA3-氯過氧苯甲酸min分鐘n-BuLi正丁基鋰NBSN-溴琥珀酰亞胺NCSN-氯琥珀酰亞胺NMPN-甲基吡咯烷酮Oxone過氧單磺酸鉀Pd/C鈀/活性炭Pd-dppf1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物二氯甲烷絡合物PMB4-甲氧基芐基PPTS對甲苯磺酸吡啶鹽制備型TLC制備型薄層色譜法SEM(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基TBAI四丁基碘化銨TBAF四基氟化銨TBAH四丁基氫氧化銨TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃tlc硅膠上的薄層色譜法X-phos2-(二環(huán)己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯嘌呤編號中間體的制備中間體12-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)四氫-2H-吡喃向2-(2-氯乙氧基)乙醇(10g,0.071mol)在DCM(150mL)中的溶液加入PPTS(891mg,3.6mmol)，然后在0℃下滴加二氫吡喃(10.2g,0.107mol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將其在DCM和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用石油醚洗脫)純化，以得到淡黃色油形式的2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(11.9g,79.8％收率)。1H-NMR(CDCl3.)δ4.65-4.67(t,1H),3.86-3.92(m,2H),3.78-.381(m,2H),3.71-3.73(t,2H),3.64-3.67(t,2H),1.77-1.87(m,2H),1.51-1.64(m,6H).中間體22-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃向2-溴乙醇(15g,0.12mol)在DCM(150mL)中的溶液加入PPTS(891mg,3.6mmol)，然后在0℃下滴加二氫吡喃(10.6g,0.126mol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。將其在DCM和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(50:1)洗脫)純化，以得到淡黃色油形式的2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(18.0g,72.0％收率)。中間體32-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃向3-溴丙-1-醇(8g,57.9mmol)在DCM(100mL)中的溶液加入PPTS(891mg,3.6mmol)，然后在0℃下滴加二氫吡喃(7.3g,86.9mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將其在DCM和水和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(50:1)洗脫)純化，以得到淡黃色油形式的2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃(8.9g,69.0％收率)。中間體42-(氯甲基)-5-甲基噻唑步驟1(5-甲基噻唑-2-基)甲醇在氮氣氣氛下，于-70℃下，向n-BuLi(8.4ml,13.48mmol)在THF(30mL)中的溶液滴加2-溴-5-甲基噻唑(2.0g,11.23mmol)；然后將其在該溫度下攪拌1.5h。在氮氣氣氛下，于-70℃下滴加DMF(1.3ml,16.85mmol)。將所得的混合物在該溫度下攪拌1h。然后將混合物用飽和氯化銨水溶液(5mL)猝滅，將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層合并，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到黃色油。將所述黃色油在甲醇(15ml)中溶解，在氮氣氣氛下，于-60℃下分批加入硼氫化鈉(512mg,13.48mmol)。將混合物在該溫度下攪拌1h。將反應混合物用丙酮猝滅并濃縮。將殘渣在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，然后通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯＝3:1洗脫)純化，以得到褐色油形式的噻唑-2-基甲醇(1.3g,90.3％)。LCMS保留時間0.366min；LCMSMH+130。步驟22-(氯甲基)-5-甲基噻唑在0℃下，向(5-甲基噻唑-2-基)甲醇(0.5g,3.87mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入亞硫酰氯(0.19ml,2.6mmol)，然后將混合物在室溫下攪拌2h。將溶劑濃縮以得到黃色油形式的2-(氯甲基)-5-甲基噻唑(570mg)，將其在未純化下使用。LCMS保留時間0.912min；LCMSMH+148。中間體52-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇向3-(三氟甲氧基)苯酚(3g,16.8mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入2-溴乙醇(3.16g,25.3mmol)、碳酸鉀(4.65g,33.7mmol)。將混合物在80℃下加熱過夜。將混合物冷卻，在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層合并，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法(用石油醚和乙酸乙酯(10:1)洗脫)純化，以得到黃色油形式的2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇(3.5g,94.5％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.28-7.30(t,1H),6.81-6.86(m,2H),6.78(s,1H),4.07-4.09(t,2H),3.95-3.99(m,2H),2.58(t,1H).中間體68-溴-7-乙基-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟18-溴-7-乙基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.4g,1.32mmol,中間體16，步驟2的產(chǎn)物)在DMF(10mL)中的溶液加入碘乙烷(0.25g,1.58mmol)和碳酸鉀(0.27g,1.98mmol)。將反應物在50℃下加熱2h。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到白色固體形式的8-溴-7-乙基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.4g,91.7％收率)。LCMS保留時間1.674min；LCMSMH+331。步驟28-溴-7-乙基-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-乙基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.4g,1.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入PPTS(27mg,0.1mmol)；然后在0℃下滴加二氫吡喃(0.15g,1.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在DCM和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脫)純化，以得到白色固體形式的8-溴-7-乙基-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.38g,76.9％收率)。LCMS保留時間1.871min；LCMSMH+-THP331。中間體77-(4-氯芐基)-8-巰基-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(400mg,0.781mmol,中間體14)在DMF(10mL)中的溶液加入硫化鈉九水合物(375mg,1.563mmol)。將反應物在85℃下攪拌16h。將混合物冷卻，用乙酸乙酯和水稀釋，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到橙色油形式的7-(4-氯芐基)-8-巰基-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(230mg,63.4％)。LCMS保留時間1.517min；LCMSMH+-THP381。中間體88-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟18-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11.3g,6.8mmol)在乙酸(300mL)中的溶液加入乙酸鈉(8.37g,13.6mmol)，隨后在50℃下滴加溴(13.04g,8.2mmol)。加入后，將混合物在65℃下攪拌3h。將混合物冷卻，并倒入冰水(500g)中，產(chǎn)物沉淀。將漿液過濾，并將濾餅用水洗滌兩次，在真空下干燥，以得到淡黃色固體形式的8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(16.1g,96.6％收率)。LCMS保留時間0.541min；LCMSMH+245。步驟28-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10.8g,4.42mmol)在DMF(200mL)中的溶液加入1-(溴甲基)-4-氯苯(10g,4.86mmol)，隨后加入碳酸鉀(9.16g,6.63mmol)。將所得的混合物在45℃下攪拌2h。將混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，并用鹽水(200mL)洗滌。分層，并將有機漿液過濾，將濾餅用冰冷的乙醇洗滌，在真空下干燥，以得到白色固體形式的8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10.6g,64.9％收率)。LCMS保留時間1.637min；LCMSMH+369。中間體97-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體12，步驟2的方法制備標題化合物，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.97g,80.1％收率)。LCMS保留時間1.724min,LCMSMH+467。中間體108-氯-7-(4-氯芐基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟16-氨基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮向6-氨基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(15g,118mmol)在1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氨烷(50mL)中的溶液加入硫酸銨(0.671g,5mmol)，然后將所得的混合物在攪拌下加熱至回流，持續(xù)6h。將混合物濃縮以得到淡黃色固體。將該固體與乙腈(50mL)合并，并加入碘甲烷(15mL,250mmol)。將所得的混合物在40℃下攪拌16h。然后將混合物濃縮，用飽和碳酸氫鈉中和至pH＝7，過濾，并將濾餅用鹽水和乙醇洗滌，在真空下干燥，以得到黃色固體形式的6-氨基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7.1g,42.6％收率)。LCMSMH+142。步驟26-氨基-3-甲基-5-亞硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮向6-氨基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(6g,42.6mmol)在乙酸(50mL)中的溶液滴加亞硝酸鈉(6.8g,98.6mmol)在水(20mL)中的溶液，然后將混合物在室溫下攪拌1h。將混合物過濾，將濾餅用水和乙醇洗滌，并在真空下干燥，以得到紫色固體形式的6-氨基-3-甲基-5-亞硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，將其直接在下一步驟中使用。步驟35,6-二氨基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮在70℃下向6-氨基-3-甲基-5-亞硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮在氫氧化銨(100mL)中的溶液以小份加入連二亞硫酸鈉(6.8g,39.1mmol)，將混合物在70℃下攪拌1h。將混合物濃縮，并加入冰水。將漿液過濾，并將濾餅用水和乙醇洗滌，在真空下干燥，以得到黃色固體形式的5,6-二氨基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.0g,兩步收率30.1％)。LCMSMH+157。步驟46-氨基-5-(4-氯芐基氨基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮向5,6-二氨基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.8g,5.13mmol)在水(10mL)和乙酸(0.5mL)中的溶液加入4-氯苯甲醛(0.72g,5.14mmol)，將混合物在室溫下攪拌5h。將混合物冷卻至0℃，加入氰基硼氫化鈉(0.3g,4.76mmol)，并將所得的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮并過濾，并將濾餅用甲醇洗滌，真空干燥以得到黃色固體形式的6-氨基-5-(4-氯芐基氨基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.6g,42.9％收率)。LCMSMH+281。步驟56-氨基-5-(4-氯芐基氨基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮向6-氨基-5-(4-氯芐基氨基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.56g,2.0mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入原甲酸三甲酯(20mL,183mmol)，將混合物在110℃下攪拌5h。然后將混合物濃縮并過濾，將濾餅用乙醚洗滌，并在真空下干燥以得到淡黃色固體形式的6-氨基-5-(4-氯芐基氨基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.5g,86.2％收率)。質(zhì)譜：291(M+H).步驟68-氯-7-(4-氯芐基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向6-氨基-5-(4-氯芐基氨基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.5g,1.72mmol)在THF(20ml)中的溶液加入NCS(0.3g,2.26mmol)，將混合物在室溫下攪拌16h。然后將混合物濃縮，用乙酸乙酯和水稀釋，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到淡黃色固體形式的產(chǎn)物8-氯-7-(4-氯芐基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(500mg,89.3％收率)。LCMSMH+325。中間體118-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.2g,0.54mmol,中間體8)在DMF(3mL)中的溶液加入2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(169mg,0.81mmol,中間體1)、碳酸鉀(150mg,1.08mmol)和催化量的TBAI。將混合物在50℃下攪拌過夜。將其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其用乙醇洗滌，并在真空下干燥，以得到白色固體形式的8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(260mg,88.8％)。LCMS保留時間1.712min,LCMSMH+-THP459。中間體121-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟18-溴-3-甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.5g,14.3mmol,中間體8，步驟1)在DMF(30mL)中的溶液加入碳酸鉀(3.9g,28.6mmol)。然后在0℃下滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯化物(2.37g,14.3mmol)，將其在室溫下攪拌3h。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層合并，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其用乙醇洗滌，并真空干燥，以得到白色固體形式的8-溴-3-甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(4.0g,74.9％)。LCMS保留時間1.458min,LCMSMH+377。步驟23-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-3-甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.5g,6.65mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入3-(三氟甲氧基)苯酚(1.78g,9.97mmol)和碳酸鉀(3.9g,28.6mmol)。將其在80℃下加熱過夜。將混合物冷卻，在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層合并，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其用乙醇洗滌，并真空干燥，以得到白色固體形式的3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.7g,54.3％)。LCMS保留時間1.850min,LCMSMH+473。步驟33-甲基-1-(2-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.2g,2.54mmol)在DMF(15mL)中的溶液加入2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)四氫-2H-吡喃(0.79g,3.82mmol,中間體1)、碳酸鉀(0.7g,5.08mmol)、TBAI(2mg,0.02mmol)。將其在80℃下加熱過夜。將混合物冷卻，在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層合并，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到黃色油形式的粗產(chǎn)物(1.6g,98.1％)，將其在未純化下使用。LCMS保留時間2.179min,LCMSMH+-THP561。步驟41-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向3-甲基-1-(2-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.64g,1.16mmol)在乙醇(15mL)中的溶液加入HCl(3mL)；然后將其回流過夜。將溶劑濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法純化，以得到白色固體形式的1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(420mg,84％收率)。LCMS保留時間1.209min,LCMSMH+431。中間體138-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮向8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.0g,5.4mmol,中間體8)在DMF(10mL)中的溶液加入2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(1.35g,6.5mmol,中間體2)、碳酸鉀(1.49g,10.8mmol)。將混合物在50℃下攪拌過夜。將其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其用乙醇洗滌，并在真空下干燥，以得到白色固體形式的8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.10g,74.4％)。LCMS保留時間1.669minLCMSMH+-THP415。中間體148-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.5g,1.35mmol,中間體8)在DMF(5mL)中的溶液加入2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃(0.45g,2.03mmol,中間體3)、碳酸鉀(0.37g,2.7mmol)。將混合物在50℃下攪拌3h；然后將其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其用乙醇洗滌，并在真空下干燥，以得到白色固體形式的8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.5g,72.2％)。LCMS保留時間1.732min,LCMSMH+-THP429。中間體151-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟13-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.0g,2.12mmol,中間體12,步驟2)在DMF(10mL)中的溶液加入2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃(0.57g,2.54mmol,中間體3)和碳酸鉀(0.88g,6.36mmol)。將反應物在50℃下加熱3h。將混合物冷卻，在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層合并，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(1:3)洗脫)純化，以得到白色固體形式的3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.9g,70.0％收率)。LCMS保留時間2.270min,LCMSMH+-THP531。步驟21-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.9g,1.5mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入HCl(2mL)，然后將其回流過夜。將溶劑濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其收集，用乙醇洗滌并真空干燥，以得到白色固體形式的1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.5g,80％收率)。1H-NMR(DMSO-d6.)δ13.52(br,1H),7.55-7.59(t,1H),7.47(s,1H),7.36-7.38(d,1H),7.28-7.30(d,1H),4.45(br,1H),3.89-3.93(t,2H),3.39-3.43(t,2H),3.42(s,3H),1.66-1.69(m,2H)。LCMS保留時間1.308min,LCMSMH+401。中間體168-溴-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟18-溴-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-7-((2(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-3-甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(4.0g,10.6mmol,中間體12，步驟1)在DMF(50mL)中的溶液加入2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃(2.6g,11.6mmol,中間體3)、碳酸鉀(2.4g,17.4mmol)。將其在60℃下加熱過夜。將混合物冷卻，在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層合并，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到黃色油形式的粗產(chǎn)物(5.2g,94.5％)(LCMSMH+518)，將其直接用于下一步驟。步驟28-溴-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-7-((2(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(4.2g,8.12mmol)在乙醇(30mL)中的溶液加入HCl(6mL)。將混合物回流過夜。移除溶劑以得到粗產(chǎn)物，將其用乙醇洗滌并真空干燥，以得到白色固體形式的8-溴-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.0mg,81.3％收率)。LCMSMH+303。步驟38-溴-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.5g,1.65mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入2-(氯甲基)-5-甲基噻唑(0.27g,1.81mmol,中間體4)、碳酸鉀(0.34g,2.48mmol)和TBAI(2mg,0.02mmol)。將混合物在60℃下加熱3h。將混合物冷卻，然后在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層合并，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘渣通過柱色譜法(用DCM/甲醇(60:1至30:1)洗脫)純化，以得到黃色油形式的8-溴-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.4g,58.4％)，將其在未進一步純化下使用。LCMSMH+416。中間體173-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟13-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，向2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇(0.64g,2.9mmol,中間體5)在THF(15mL)中的溶液加入氫化鈉(0.23g,9.67mmol)。將其在0℃下攪拌30min，然后加入8-溴-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.0g,1.93mmol,中間體16，步驟1)。將混合物攪拌16h。在0℃下，將反應物用氯化銨水溶液(2mL)猝滅；然后將其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相合并，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其在未純化下使用。LCMS保留時間2.144；LCMSMH+-THP575。步驟23-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.2g,1.82mmol)在THF(15mL)中的溶液加入TBAF(3.7mL,3.64mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜。然后將其冷卻，在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層合并，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法(用石油醚和乙酸乙酯(2:1)洗脫)純化，以得到白色固體形式的3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(900mg,93.7％收率)。LCMS保留時間1.613；LCMSMH+-THP445。中間體187-芐基-8-氯-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟12-氨基-7-芐基-1H-嘌呤-6(7H)-酮向2-氨基-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(14g,49.47mmol)在DMSO(50mL)中的溶液加入(溴甲基)苯(10g,59.36mmol)。將混合物在50℃下攪拌過夜。然后將混合物冷卻至室溫，并加入HCl(50mL,10％w.w)，并且將混合物在70℃下攪拌2h。將反應物冷卻至室溫，過濾并將濾餅用水和乙醇洗滌，并在真空下干燥，以得到灰色固體形式的2-氨基-7-芐基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(10g,74.2％收率)。LCMS保留時間0.529min；LCMSMH+242。步驟22-氨基-7-芐基-1H-嘌呤-6(7H)-酮在50℃下，向2-氨基-7-芐基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(6.8g,28.33mmol)在乙酸(80mL)和水(10mL)中的溶液滴加亞硝酸鈉(1.95g,28.26mmol)在水(10mL)中的溶液，將混合物在50℃下攪拌1h。然后將混合物冷卻至室溫，并攪拌另外1.5h。將混合物過濾；然后將濾餅用水和乙醇洗滌，真空干燥以得到黃色固體形式的2-氨基-7-芐基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(6.5g,94.9％收率)。LCMS保留時間0.502min；LCMSMH+243。步驟37-芐基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，向2-氨基-7-芐基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(6.5g,26.86mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入碳酸鉀(5.6g,40.58mmol)，然后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯化物(4.45g,27.08mmol)。將所得的混合物在60℃下攪拌16h。將混合物用水稀釋，并過濾。將濾餅用水洗滌兩次，真空干燥以得到黃色油形式的7-芐基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10.8g,100％收率)。LCMS保留時間1.523min；LCMSMH+-58315。步驟47-芐基-8-氯-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-芐基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(6.0g,16.13mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入NCS(3.23g,24.19mmol)，并將所得的混合物在室溫下攪拌8h。將混合物用乙酸乙酯和水稀釋，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到淡黃色油形式的7-芐基-8-氯-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.1g,77.9％收率)。產(chǎn)物tlc[石油醚/乙酸乙酯(15:1)，碘檢測,Rf0.6)步驟57-芐基-8-氯-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-芐基-8-氯-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5g,12.32mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃(3.60g,16.22mmol,中間體14，步驟1)，隨后加入碳酸鉀(3.4g,24.64mmol)。將混合物在65℃下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯和水稀釋，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到黃色油形式的7-芐基-8-氯-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(6.3g,93.3％收率)。LCMS保留時間3.574min；LCMSMNa+571。中間體191-(4-(溴甲基)苯基)乙酮向1-對甲苯基乙酮(600mg,4.47mmol)在四氯化碳(15mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亞胺(955mg,5.37mmol)和BPO(31mg,0.13mmol)。將混合物回流3h；然后將其冷卻，并過濾。將濾液濃縮以得到褐色油形式的1-(4-(溴甲基)苯基)乙酮(683mg,71％)。LCMSMH+213。中間體202-(3-(4-甲基噁唑-2-基)苯基)乙酸步驟12-(3-(4-甲基噁唑-2-基)苯基)乙腈將3-(氰基甲基)苯甲酰胺(200mg,1.25mmol)在1-氯丙-2-酮(2mL)中的溶液于密封管中于120℃下微波照射20分鐘。將混合物濃縮以得到粗產(chǎn)物(110mg)，將其在未純化下直接用于下一反應。LCMSMH+199。步驟22-(3-(4-甲基噁唑-2-基)苯基)乙酸向2-(3-(4-甲基噁唑-2-基)苯基)乙腈(110mg,0.555mmol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(3mL)中的溶液加入6NHCl(1mL)。然后將混合物在80℃下攪拌2h。將混合物濃縮，并通過硅膠色譜法(用DCM/甲醇(20:1)洗脫)純化，以得到黃色漿液形式的2-(3-(4-甲基噁唑-2-基)苯基)乙酸(85mg,70.5％)。LCMS保留時間0.920min,LCMSMH+218。中間體211-(4-氯苯基)乙基甲磺酸酯使用中間體34的方法制備標題化合物，以得到黃色油形式的1-(4-氯苯基)乙基甲磺酸酯(258mg,23.6％收率)，將其在未純化下直接用于下一反應。中間體222-(溴甲基)-5-甲基噻唑向2,5-二甲基噻唑(200mg,1.77mmol)在四氯化碳(5mL)中的溶液加入NBS(377mg,2.12mmol)，隨后加入BPO(20mg,0.083mmol)。然后將混合物在攪拌下加熱至回流，持續(xù)4h。將混合物冷卻至室溫并過濾，將濾液濃縮以得到黃色油形式的粗產(chǎn)物2-(溴甲基)-5-甲基噻唑(260mg,76.9％)，將其在未純化下使用。中間體232-(氯甲基)噻唑步驟1噻唑-2-基甲醇在氮氣氣氛下，于-70℃下，向n-BuLi(8.4ml,1.6mol/l,13.4mmol)在THF(30mL)中的溶液滴加2-溴噻唑(377mg,2.12mmol)，并將混合物在該溫度下攪拌1h。然后在氮氣氣氛下，于-70℃下，向所述溶液中滴加DMF(1.4ml,18.3mmol)。將所得的混合物在該溫度下攪拌1h。然后將混合物用飽和氯化銨水溶液猝滅，用乙酸乙酯和水稀釋，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到黃色油。將黃色油在甲醇(15ml)中溶解，冷卻至-60℃，并在氮氣氣氛下分批加入硼氫化鈉(463mg,12.2mmol)。將混合物在該溫度下攪拌1h。將反應物用丙酮猝滅并濃縮。將殘渣用乙酸乙酯和水稀釋，并相分離。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，然后通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯＝3:1洗脫)純化，以得到褐色油形式的噻唑-2-基甲醇(230mg,16.4％收率)。LCMSMH+116。步驟22-(氯甲基)噻唑在0℃下，向噻唑-2-基甲醇(230mg,2.0mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入亞硫酰氯(0.19ml,2.6mmol)，并將混合物在室溫下攪拌1h。將混合物用DCM和水稀釋，并相分離。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到2-(氯甲基)噻唑(240mg,粗品)，將其在未純化下使用。中間體245-(氯甲基)-2-甲基嘧啶步驟1(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇向2-甲基嘧啶-5-羧酸(150mg,1.23mm0l)在乙醇(5mL)中的溶液加入硼氫化鈉(93mg,2.46mmol)。將混合物在室溫下攪拌3h。將其用HCl水溶液(2N,2mL)猝滅，用DCM萃取，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到黃色油產(chǎn)物(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇(95mg,62.6％)。LCMSMH+125。步驟25-(氯甲基)-2-甲基嘧啶將(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇(95mg,0.77mmol)在亞硫酰氯(1mL)中的溶液在室溫下攪拌1h。將混合物濃縮至干燥，并在未純化下使用。LCMSMH+143。中間體253-(4-甲基噁唑-2-基)苯酚步驟12-(3-甲氧基苯基)-4-甲基噁唑向3-甲氧基苯甲酰胺(1.5g,9.9mmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入1-氯丙-2-酮(1.37g,14.9mmol)，并將混合物在回流下攪拌16h。將混合物冷卻并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脫)純化，以得到黃色漿液形式的2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基噁唑(1.21g,64.6％收率)。LCMSMH+190。步驟23-(4-甲基噁唑-2-基)苯酚將2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基噁唑(1.1g,5.79mmol)在溴化氫水溶液(10mL,48％w/w)中的溶液加熱至100℃，持續(xù)16h。將混合物濃縮以得到3-(4-甲基噁唑-2-基)苯酚(0.97g,粗品)，將其在未純化下使用。LCMSMH+176。中間體268-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-芐基-8-氯-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-芐基-8-氯-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(500mg,0.912mmol,中間體18)在乙醇(20mL)中的溶液加入濃HCl(5mL)。將混合物在80℃下攪拌過夜。然后將混合物濃縮，用飽和碳酸氫鈉中和，并用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到黃色油形式的7-芐基-8-氯-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(280mg,91.9％收率)。LCMS保留時間1.710min；LCMSMH+335。步驟27-芐基-8-氯-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-芐基-8-氯-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,0.449mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入碘乙烷(0.16g,0.13mmol)，隨后加入碳酸鉀(0.4g,2.90mmol)。將混合物在40℃攪拌4h。將反應物冷卻，并用乙酸乙酯稀釋。將有機相用水和鹽水洗滌；然后將其用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到黃色油形式的7-芐基-8-氯-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.15g,92.3％收率)。LCMS保留時間1.296min；LCMSMH+363。步驟37-芐基-8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在氮氣下，將鈉(50mg,2.17mmol)在乙醇(10mL)中的溶液在40℃下攪拌，直到鈉被耗盡。然后在0℃下加入7-芐基-8-氯-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,0.414mmol)，并將混合物在40℃下攪拌4h。將混合物用冰水(15mL)猝滅，并濃縮。將水性殘渣用乙酸乙酯萃取。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到黃色固體形式的7-芐基-8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg,77.9％收率)。LCMS保留時間1.488min；LCMSMH+373。步驟48-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將7-芐基-8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.12g,0.323mmol)在乙醇(20mL)中溶解，并將混合物脫氣和用氮氣再填充三次。加入甲酸銨(0.5g,7.94mmol)和10％Pd/C(30mg)。將混合物再次脫氣并用氮氣再填充三次；然后將其溫熱至80℃，并攪拌過夜。將混合物冷卻并過濾，并且將濾餅用甲醇洗滌。將濾液濃縮以得到白色固體形式的8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg,77.1％收率)。LCMS保留時間0.413min；LCMSMH+283。中間體273-(嗎啉代甲基)苯酚向3-羥基苯甲醛(1g,8.19mmol)在甲醇(15mL)中的溶液加入嗎啉(1.42g,16.4mmol)。然后將混合物在室溫下攪拌1h。將混合物冷卻至-5℃，并以小份加入硼氫化鈉(403mg,10.6mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌4h。將混合物用稀鹽酸猝滅，并濃縮。將水溶液用乙酸乙酯洗滌，然后通過加入氫氧化銨使其呈堿性。將堿性水性漿液用乙酸乙酯萃取，并將該有機層干燥和濃縮，以得到白色固體形式的3-(嗎啉代甲基)苯酚(0.76g,48.2％)。LCMS保留時間0.871min,LCMSMH+194。中間體28a和28b2-氯-5-羥基苯甲醛(28a)和4-氯-3-羥基苯甲醛(28b)向3-羥基苯甲醛(1g,10mmol)在乙腈(50mL)中的溶液分批加入對甲苯磺酸(3.4g,20mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，并加入NCS(1.33g,10mmol)，并將所得的混合物在室溫下攪拌2h。將混合物用硫代硫酸鈉水溶液猝滅，并用乙酸乙酯和鹽水稀釋。將有機層分離、干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(10:1至5:1)洗脫)純化，以得到黃色固體形式的2-氯-5-羥基苯甲醛(340mg,21.7％收率，中間體28a)；1H-NMR(CDCl3)δ10.43(s,1H),7.54-7.56(d,1H),7.30-7.37(m,2H)和黃色固體形式的4-氯-3-羥基苯甲醛(310mg,19.7％收率,中間體28b)。1H-NMR(CDCl3)δ10.43(s,1H),7.40(d,1H),7.33(d,1H),7.06-7.09(dd,1H)。中間體294-氯-3-(嗎啉代甲基)苯酚向2-氯-5-羥基苯甲醛(200mg,1.27mmol,中間體28a)和嗎啉(280mg,3.21mmol)在甲醇(10mL)中的混合物加入2滴乙酸，并將混合物在室溫下攪拌2h。向所述混合物中加入硼氫化鈉(97mg,2.56mmol)，并將所得的混合物在室溫下攪拌4h。將混合物用稀鹽酸猝滅，并濃縮以得到粗產(chǎn)物。將該粗品物質(zhì)通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(5:1至1:1)洗脫)純化，以得到白色固體形式的4-氯-3-(嗎啉代甲基)苯酚(150mg,51.8％收率)。LCMS保留時間0.378；LCMSMH+228。中間體304-氯-3-(嗎啉代甲基)苯酚使用中間體29的方法，由中間體28b(但是使用三乙酰氧基硼氫化鈉作為還原劑)開始制備標題化合物，以得到黃色固體形式的4-氯-3-(嗎啉代甲基)苯酚(190mg,68.1％收率)。LCMS保留時間0.347；LCMSMH+228。中間體313-(氯甲基)-5-甲基異噁唑步驟1(5-甲基異噁唑-3-基)甲醇在0℃下，向5-甲基異噁唑-3-羧酸乙酯(500mg,3.22mmol)在乙醇(8mL)中的溶液分批加入硼氫化鈉(244mg,6.44mmol)。加入后，將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用稀鹽酸猝滅。將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，干燥并濃縮，以得到黃色油形式的(5-甲基異噁唑-3-基)甲醇(370mg,100％收率)，將其在未純化下直接用于下一反應。LCMS保留時間0.391min；LCMSMH+114。步驟23-(氯甲基)-5-甲基異噁唑向(5-甲基異噁唑-3-基)甲醇(370mg,3.27mmol)在DCM(5mL)中的溶液滴加亞硫酰氯(5mL)。將所得的混合物在室溫下攪拌16h。將混合物濃縮以得到褐色油形式的3-(氯甲基)-5-甲基異噁唑(350mg,粗品)，將其在未純化下使用。LCMS保留時間0.768min；LCMSMH+132。中間體322-(2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基甲磺酸酯步驟12-(2-乙基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙酸甲酯向3-氧代戊酸甲酯(3g,23.1mmol)在甲苯(30mL)中的溶液加入乙-1,2-二醇(3mL,70.2mmol)和對甲苯磺酸(500mg,2.91mmol)，將所得的混合物在120℃下攪拌過夜。然后將混合物濃縮，并在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。相分離，并將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥；然后將其過濾并濃縮，以得到黃色油形式的甲基2-(2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙酸甲酯(1.7g,42.5％)，將其在未純化下使用。產(chǎn)物tlc[石油醚/乙酸乙酯(15:1)，用碘顯色,Rf0.6]。步驟22-(2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙醇在0℃下，于氮氣氣氛下，向2-(2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙酸甲酯(1g,5.75mmol)在無水THF(40mL)中的溶液加入LAH(900mg,23.7mmol)，將所得的混合物在90℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，并向所述混合物中加入乙酸乙酯。將所得的漿液過濾，并將濾液濃縮至干燥。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(用DCM/甲醇(100:1至20:1)洗脫)純化，以得到黃色油形式的2-(2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙醇(233mg,27.4％)，將其在未純化下使用。步驟32-(2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基甲磺酸酯在0℃下，向2-(2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙醇(233mg,1.59mmol)和TEA(327mg,3.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入甲磺酰氯(0.23ml,2.92mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌3h。將混合物用DCM和水稀釋，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到黃色油形式的2-(2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基甲磺酸酯(500mg,100％)，將其在未純化下使用。產(chǎn)物tlc[DCM/甲醇(100:1)，用高錳酸鉀顯色,Rf0.6]。中間體333-羥基丁基4-甲基苯磺酸酯在0℃下，向丁-1,3-二醇(1g,11.1mmol)、TEA(4.6mL,33.2mmol)和DMAP(30mg,0.25mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入對甲苯磺酰氯(2.75g,14.4mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌16h。將混合物用DCM和水稀釋，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到黃色油形式的3-羥基丁基4-甲基苯磺酸酯(3g,100％收率)，將其在未純化下使用。產(chǎn)物tlc[DCM/甲醇(100:1)，用高錳酸鉀顯色,Rf0.4]。中間體342-(2-甲氧基乙氧基)乙基甲磺酸酯在0℃下，向2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(300mg,2.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液滴加甲磺酰氯(370mg,2.6mmol)。在該溫度下攪拌5分鐘，然后加入TEA(505mg,5.0mmol)。將其在室溫下攪拌過夜。將混合物在DCM和水之間分配。將有機層合并，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗品油產(chǎn)物，將其在未純化下使用。產(chǎn)物tlc[石油醚/乙酸乙酯(1:1)，用碘顯色,Rf0.5]。中間體353-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙-1-醇向3-(三氟甲氧基)苯酚(0.3g,1.68mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入3-溴丙-1-醇(0.47g,3.37mmol)和碳酸鉀(0.47g,3.37mmol)。將反應物在80℃下加熱過夜。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法(用石油醚和乙酸乙酯(10:1)洗脫)純化，以得到黃色油形式的3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙-1-醇(0.32g,80.6％收率)。中間體363-(2-羥基乙氧基)苯甲醛使用中間體5的方法(除了使反應在140℃下進行)制備標題化合物，以得到黃色油形式的3-(2-羥基乙氧基)苯甲醛(1.1g,73.4％收率)，將其在未純化下使用。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.98(s,1H),7.53-7.51(m,2H),7.44-7.43(m,1H),7.30-7.29(m,1H),4.95-4.93(t,1H),4.08-4.06(t,2H),3.77-3.73(q,2H)。中間體373-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-醇步驟13-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-醇向1-碘-3-(三氟甲氧基)苯(0.5g,1.73mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入丙-2-炔-1-醇(0.15g,2.62mmol)和嗎啉(0.5mL)。然后在氮氣下，向所述混合物中加入碘化亞銅(4mg,0.02mmol)和雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(14mg,0.02mmol)。將反應物在80℃下加熱過夜。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法(用乙酸乙酯/石油醚(1:6至1:3)洗脫)純化，以得到黃色油形式的3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-醇(0.3g,80.2％)。LCMS保留時間1.552min。步驟23-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-醇在0℃下，向3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-醇(0.3g,1.39mmol)在THF(10mL)中的溶液分批加入LAH(63mg,1.68mmol)。將反應物在0℃下攪拌3h。將反應物通過在0℃下滴加乙酸乙酯來小心地猝滅，并將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法(用乙酸乙酯/石油醚(1:4至1:1)洗脫)純化，以得到黃色油形式的3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-醇(0.26g,85.2％)，將其在未純化下使用。1H-NMRδ7.37-7.39(d,1H),7.31-7.35(m,1H),7.15-7.17(d,1H),4.07-4.11(t,2H),2.72-2.76(t,2H),1.83-1.90(m,2H).中間體382-(環(huán)己基氧基)乙醇步驟11,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(JF-000357-022)向環(huán)己酮(10g,0.102mol)在乙二醇(50mL)中的溶液加入碘(3.88g,15.3mmol)，并將所得的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和硫代硫酸鈉水溶液萃取。將有機相干燥并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用乙酸乙酯/石油醚(1:8)洗脫)純化，以得到輕質(zhì)油形式的1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(6.8g,46.9％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ3.93(s,4H),1.58-1.59(d,8H),1.39-1.41(m,2H).步驟22-(環(huán)己基氧基)乙醇在室溫下，向四氯化鋯(10.65g,45.7mmol)在THF(100mL)中的漿液以小份加入硼氫化鈉(4.3g,114.3mmol)。滴加1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(6.5g,45.7mmol)在THF(20mL)中的溶液，并將所得的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應物用1NHCl小心地猝滅，并用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，干燥并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(3:2)洗脫)純化，以得到淡黃色油形式的2-(環(huán)己基氧基)乙醇(3.9g,59.2％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ3.68-3.70(t,2H),3.53-3.56(m,2H),3.27-3.29(m,1H),2.54(br,1H),1.89-1.93(m,2H),1.70-1.73(m,2H),1.51-1.54(m,1H),1.17-1.28(m,5H).中間體397-(4-氯芐基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟18-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向5,6-二氨基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(80mg,0.289mmol,中間體59)在乙醇(2mL)中的溶液加入2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(68.8mg,0.289mmol)，隨后加入EDCI(66.5mg,0.347mmol)，并將混合物在室溫下攪拌2h。將反應物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相干燥并濃縮。將殘渣在乙醇(3mL)中溶解，并加入1mM氫氧化鈉(1mL)。將所得的混合物在回流下攪拌3h。將反應物濃縮，并將殘渣在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機層干燥并濃縮，以得到粗品固體產(chǎn)物，將其用乙醇研磨，收集并干燥以得到淡黃色固體形式的8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(67mg,48.4％收率)。LCMS保留時間1.611min；LCMSMH+479。步驟27-(4-氯芐基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(67mg,0.14mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入1-(溴甲基)-4-氯苯(43.2mg,0.21mmol)，隨后加入碳酸鉀(38.7mg,0.28mmol)。將反應物加熱至60℃，持續(xù)3h。將反應物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相干燥并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用DCM/甲醇(60:1)洗脫)純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(71.2mg,84.3％收率)。LCMS保留時間2.375min；LCMSMH+603。步驟37-(4-氯芐基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(71mg,0.118mmol)在DCM(1mL)中的溶液加入TFA(0.3mL)和三氟甲磺酸(0.2mL)。將反應物在室溫下攪拌16h。將混合物濃縮，并將殘渣在DCM和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機層干燥并濃縮，以得到黃色漿液形式的7-(4-氯芐基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(39mg,68.4％收率)，將其在未純化下直接使用。LCMS保留時間1.686min；LCMSMH+483。中間體40(5-甲基噁唑-2-基)甲醇步驟12-(2-羥基丙基氨基)-2-氧代乙酸乙酯在0℃下，向1-氨基丙-2-醇(2g,26.6mmol)和TEA(4.03g,39.9mmol)在DCM(50mL)中的混合物滴加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(4.36g,31.95mmol)。將混合物在室溫下攪拌16h。將混合物用DCM稀釋，并用鹽水萃取。將有機層干燥并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(2:1)洗脫)純化，以得到黃色漿液形式的2-(2-羥基丙基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(2.19g,51％收率)。LCMS保留時間0.348min,LCMSMH+176。步驟22-氧代-2-(2-氧代丙基氨基)乙酸乙酯在0℃下，向2-(2-羥基丙基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(2.1g,13mmol)在DCM(30mL)中的溶液分批加入Dess-Martin高碘烷(6.2g,14.6mmol)，并將所得的混合物在室溫下攪拌16h。將反應物用DCM稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取。將有機層干燥并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用DCM/甲醇(60:1)洗脫)純化，以得到黃色漿液形式的2-氧代-2-(2-氧代丙基氨基)乙酸乙酯(1.7g,81.2％收率)。LCMS保留時間0.392min,LCMSMH+174。步驟35-甲基噁唑-2-羧酸乙酯向2-氧代-2-(2-氧代丙基氨基)乙酸乙酯(1.7g,9.8mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入三氯氧磷(2mL)。將混合物加熱至回流，持續(xù)3h。將反應物濃縮至干燥，并將殘渣在乙酸乙酯(20mL)中溶解。將該有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脫)純化，以得到黃色漿液形式的5-甲基噁唑-2-羧酸乙酯(0.68g,44.1％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ6.97(s,1H),4.44-4.49(q,2H),2.43(s,3H),1.42-1.46(t,2H)。LCMS保留時間0.643min；LCMSMH+156.步驟4(5-甲基噁唑-2-基)甲醇在0℃下，向5-甲基噁唑-2-羧酸乙酯(0.68g,4.38mmol)在無水THF(10mL)中的溶液分批加入LAH(250mg,6.59mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌16h。將混合物用乙酸乙酯猝滅并過濾。將濾餅用乙酸乙酯洗滌數(shù)次，并將合并的濾液濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用DCM/甲醇(65:1)洗脫)純化，以得到黃色漿液形式的(5-甲基噁唑-2-基)甲醇(0.33g,66.6％收率)。LCMS保留時間0.328min；LCMSMH+114.中間體415-(氯甲基)異噁唑在0℃下，向異噁唑-5-羧酸(1.0g,8.8mmol)在THF(10mL)中的溶液加入硼烷-THF絡合物(26.4mL,26.4mmol)。將反應物在室溫下攪拌，直到底物被耗盡。將反應物在0℃下，用乙醇(5mL)猝滅。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(2:1)洗脫)純化，以得到淡黃色油形式的異噁唑-5-基甲醇(670mg,77.0％收率)。LCMS保留時間0.329min；LCMSMH+100。在0℃下，將異噁唑-5-基甲醇(50mg,0.5mmol)在亞硫酰氯(1mL)中溶解。將反應物在室溫下攪拌，直到底物被耗盡。將反應物濃縮，以得到褐色固體形式的5-(氯甲基)異噁唑，將其在未純化下使用。LCMS保留時間0.349min；LCMSMH+118。中間體42(1-(羥基甲基)環(huán)丙基)甲基甲磺酸酯向環(huán)丙-1,1-二基二甲醇(0.1g,0.98mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入TEA(0.15g,1.44mmol)。在0℃下滴加甲磺酰氯(0.11g,0.98mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。將混合物在DCM和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其在未純化下使用。中間體432-(1-羥基環(huán)戊基)乙基甲磺酸酯步驟12-(1-羥基環(huán)戊基)乙酸叔丁酯在-60℃下，向乙酸叔丁酯(5.0g,42.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入二異丙基氨基鋰(21.4mL,42.8mmol)。在-60℃下攪拌30分鐘，然后在-60℃下加入環(huán)戊酮(3.0g,35.7mmol)。將反應物攪拌1h；然后在-60℃下，將其用氯化銨水溶液(5mL)猝滅，并將混合物溫熱至室溫。將反應物在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脫)純化，以得到黃色油形式的2-(1-羥基環(huán)戊基)乙酸叔丁酯(5.0g,70.1％收率)。步驟21-(2-羥基乙基)環(huán)戊醇在0℃下，向2-(1-羥基環(huán)戊基)乙酸叔丁酯(0.5g,2.5mmol)在THF(10mL)中的溶液分批加入氫化鋁鋰(0.28g,7.5mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脫)純化，以得到黃色油形式的1-(2-羥基乙基)環(huán)戊醇(0.33g,100％)。步驟32-(1-羥基環(huán)戊基)乙基甲磺酸酯在0℃下，向1-(2-羥基乙基)環(huán)戊醇(190mg,1.46mmol)在干燥二氯甲烷(2mL)中的溶液滴加甲磺酰氯(200.3mg,1.75mmol)，隨后加入TEA(295mg,2.92mmol)。然后將混合物在室溫下攪拌1h。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到粗產(chǎn)物(50mg,31.1％收率)，將其在未純化下使用。中間體442-(1-羥基環(huán)丁基)乙基甲磺酸酯使用中間體43的方法制備標題產(chǎn)物。中間體454-溴-2-甲基丁-2-醇在0℃下，向3-溴丙酸甲酯(0.2g,1.2mmol)在THF(5mL)中的溶液加入甲基溴化鎂(2.4mL,2.4mmol)。將混合物在該溫度下攪拌，直到底物耗盡(基于tlc[石油醚/乙酸乙酯(3:1)；產(chǎn)物Rf0.3])。在0℃下，將反應物用氯化銨(2mL)猝滅。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脫)純化，以得到黃色油形式的4-溴-2-甲基丁-2-醇(0.15g,75.1％收率)。中間體461-(2-溴乙基)環(huán)丙醇在0℃下，向3-溴丙酸乙酯(0.5g,2.76mmol)在THF(5mL)中的溶液加入鈦酸四異丙酯(0.8mL,0.27mmol)。在0℃下，向所述混合物中加入乙基溴化鎂(8.27mL,8.27mmol)。將反應物在該溫度下攪拌2h。在0℃下，將反應物用氯化銨水溶液(2mL)猝滅。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗脫)純化，以得到黃色油形式的1-(2-溴乙基)環(huán)丙醇(0.35g,77.7％收率)。中間體477-芐基-3-乙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-芐基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-芐基-8-氯-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(500mg,1.232mmol,中間體18,步驟4的產(chǎn)物)在DMF(3mL)中的溶液加入3-(三氟甲氧基)苯酚(280mg,1.55mmol)，隨后加入碳酸鉀(400mg,2.90mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜。將反應物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，以得到褐色油形式的7-芐基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.59g,87.3％收率)。LCMS保留時間2.157min；LCMSMH+549。步驟27-芐基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-芐基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.59g,1.07mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加入濃HCl(2mL)。將反應物在80℃下攪拌16h。將反應物濃縮，并在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，以得到黃色油形式的7-芐基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(390mg,87.1％收率)。LCMS保留時間1.543min；LCMSMH+419。步驟37-芐基-3-乙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-芐基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(390mg,0.93mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入碘乙烷(150mg,0.962mmol)，隨后加入碳酸鉀(350mg,2.54mmol)。將反應物在40℃下攪拌2h。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，以得到黃色固體形式的7-芐基-3-乙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(271mg,65.2％收率)。LCMS保留時間1.765min；LCMSMH+447。步驟48-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將7-芐基-8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.12g,0.323mmol)在乙醇(20mL)中溶解，并脫氣和用氮氣再填充三次。加入甲酸銨(0.5g,7.94mmol)和10％Pd/C(30mg)，并將混合物再次脫氣和用氮氣再填充三次。將反應物在80℃下攪拌過夜。然后將混合物冷卻，過濾，并將濾餅用甲醇洗滌。將濾液濃縮以得到白色固體形式的8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg,77.1％收率)。LCMS保留時間0.413min；LCMSMH+283。中間體481-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟1N-(6-氨基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺向5,6-二氨基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg,0.181mmol,中間體59)在乙醇(3ml)中的溶液加入2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(40mg,0.181mmol)和EDCI(52mg,0.271mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h。將反應物用水稀釋，過濾，并將固體用水潤洗。將固體殘渣在乙酸乙酯中溶解，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到淡灰色固體形式的N-(6-氨基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(70mg,80.1％)。LCMS保留時間1.239min；LCMSMH+479。步驟21-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向N-(6-氨基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(70mg,0.146mmol)在乙醇(7ml)中的溶液加入2N氫氧化鈉(1ml)。將反應物在80℃下攪拌3h。將反應物用氯化銨水溶液中和，過濾，并將固體用水潤洗。將固體殘渣在乙酸乙酯中溶解，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到淡黃色固體形式的1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,89.1％)。LCMS保留時間1.499min；LCMSMH+461。中間體493-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸步驟1(E)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯在氮氣下，于-70℃下，向n-BuLi(4.2ml,6.74mmol)在THF(15mL)中的溶液滴加2-溴-5-甲基噻唑(1.0g,5.65mmol)。將反應物在該溫度下攪拌1.5h。在-70℃下滴加DMF(0.65ml,8.43mmol)。將反應物在該溫度下保持1h。將反應物用飽和氯化銨水溶液(5mL)猝滅，并溫熱至室溫。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到黃色油形式的醛中間體，將其在未純化下使用。在0℃下，向氫化鈉(0.27g,6.78mmol)在THF(10mL)中的懸浮液滴加2-(二乙氧基磷?；?乙酸乙酯(1.52g,6.78mmol)。將反應物攪拌30分鐘，然后在0℃下滴加醛在THF(3mL)中的溶液。將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物用飽和氯化銨水溶液(5mL)猝滅，并在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到黃色油，將其通過柱色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脫)純化，以得到淡黃色油形式的(E)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯(600mg,54.1％收率)。LCMS保留時間1.410min；LCMSMH+198。步驟23-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯向(E)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯(200mg,1.01mmol)在甲醇(5mL)中的溶液加入5％Pd/C(20mg)。將反應物用氮氣吹洗，然后用氫氣吹洗，然后在氫氣氣氛(氣球)下攪拌。將反應物過濾。將濾液濃縮以得到淡黃色油形式的3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(200mg,99％收率)。LCMS保留時間1.33min；LCMSMH+200。步驟33-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸在室溫下，向3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(0.2g,1mmol)在THF/水(3mL/3mL)中的溶液分批加入氫氧化鋰(61mg,1.5mmol)。將所得的混合物攪拌3h。將溶劑蒸發(fā)，并將殘渣用濃HCl酸化，以調(diào)節(jié)pH至1-2。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，并濃縮以得到無色油形式的3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸(0.17g,87.7％收率)。LCMS保留時間0.436min；LCMSMH+172。中間體502-(氯甲基)-5-甲基吡啶鹽酸鹽步驟12,5-二甲基吡啶1-氧化物在30分鐘內(nèi)，向2,5-二甲基吡啶(2.24g,21mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液分批加入MCPBA(4.31g,25mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。加入氫氧化鈣(4g,54mmol)以猝滅反應，并將混合物劇烈攪拌3h。將混合物通過硅藻土墊過濾。將濾液濃縮，并真空干燥，以得到白色固體形式的2,5-二甲基吡啶1-氧化物(2.5g,97.1％收率)，將其在未純化下使用。CMS保留時間0.442min；LCMSMH+124。步驟2(5-甲基吡啶-2-基)甲醇在30分鐘的時間內(nèi)，在100℃下，將2,5-二甲基吡啶1-氧化物(2.5g,20.3mmol)加入乙酸酐(8.2mL)中。然后將混合物回流1h。將混合物冷卻至室溫，并用乙醇(11mL)小心地猝滅。將反應混合物濃縮。將殘渣用1NHCl(6mL)處理，并回流1h。將反應物濃縮，并將殘渣在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到淡黃色油形式的(5-甲基吡啶-2-基)甲醇(2g,80.0％收率)。LCMSMH+124。步驟32-(氯甲基)-5-甲基吡啶鹽酸鹽將(5-甲基吡啶-2-基)甲醇在SOCl2(10mL)中的溶液回流30分鐘。將混合物濃縮，并真空干燥，以得到白色固體形式的2-(氯甲基)-5-甲基吡啶鹽酸鹽(2.1g,91.3％收率)。LCMSMH+142。中間體513-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟11-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(110mg,0.238mmol,中間體48)在DMF(4mL)中的溶液加入2-(氯甲基)-5-甲基吡啶(33.8mg,0.238mmol,中間體50)，隨后加入碳酸鉀(49.5mg,0.358mmol)。將反應物在55℃下攪拌2h。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到白色固體產(chǎn)物(120mg,88.8％收率)，將其在未純化下使用。LCMSMH+566。步驟23-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg,0.212mmol)在DCM(1.4mL)中的溶液加入三氟甲磺酸(0.7mL)和TFA(0.7mL)。將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(10:1至1:1)洗脫)純化，以得到白色固體形式的3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,63.5％收率)。LCMSMH+446。中間體524,4,4-三氟丁基甲磺酸酯在0℃下，向4,4,4-三氟丁-1-醇(100mg,83mmol)在干燥DCM(2mL)中的溶液加入甲磺酰氯(107.3mg,72mmol)，然后加入TEA(158mg,216mmol)。將反應物在室溫下攪拌1h。將反應物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到黃色油產(chǎn)物(50mg,31.1％收率)，將其在未純化下使用。產(chǎn)物tlc[石油醚/乙酸乙酯(3:1)Rf0.4]中間體538-氨基-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟18-疊氮基-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.28g,0.4mmol,中間體14)在DMSO(10mL)中的溶液加入疊氮化鈉(65mg,1mmol)。將反應物在65℃下加熱2.5h。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其在未純化下使用。LCMS保留時間1.800min；LCMSMH+-THP390。步驟28-氨基-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將8-疊氮基-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.19g,0.4mmol)在THF(5mL)中溶解，并加入10％Pd/C(20mg)。將反應物覆蓋在氫氣氣氛(氣球)中，并在室溫下攪拌過夜。將混合物通過硅藻土過濾，將濾餅用甲醇洗滌。將濾液真空濃縮，以得到白色固體形式的8-氨基-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.2g,100％收率)。LCMS保留時間1.324min；LCMSMH+-THP364。中間體542-(氯甲基)-4-甲基噻唑的合成步驟1(4-甲基噻唑-2-基)甲醇的合成在-60℃下，于氮氣氣氛下，向4-甲基噻唑(1.0g,10.1mmol)在THF(30mL)中的溶液滴加n-BuLi(7.56mL,13.48mmol)。將反應物攪拌1h；然后在保持-60℃下，滴加DMF(1.4ml,18.2mmol)。將所得的混合物在該溫度下攪拌30min。將反應物用飽和氯化銨水溶液(5mL)猝滅，并將其在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到黃色油。將該油在甲醇(15ml)中溶解，并在氮氣氣氛下，于-60℃下分批加入硼氫化鈉(460mg,12.1mmol)。將混合物在該溫度下攪拌1h。將反應混合物用丙酮猝滅，溫熱至室溫并濃縮。將殘渣在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘渣通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脫)純化，以得到褐色油形式的(4-甲基噻唑-2-基)甲醇(1.3g,90.3％)。LCMS保留時間0.375min；LCMSMH+130。步驟22-(氯甲基)-4-甲基噻唑的合成在0℃下，向(4-甲基噻唑-2-基)甲醇(0.5g,3.87mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入亞硫酰氯(0.19ml,2.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應物濃縮，以得到黃色油形式的2-(氯甲基)-4-甲基噻唑(570mg,粗品)，將其在未純化下使用。LCMS保留時間0.895min；LCMSMH+148。中間體552-(氯甲基)-5-甲基吡嗪向2,5-二甲基吡嗪(500mg,4.62mmol)在四氯化碳(7mL)中的溶液加入NCS(679mg,5.09mmol)，隨后加入BPO(20mg)，并將混合物在80℃下加熱6小時。將混合物用DCM稀釋，并用飽和亞硫酸鈉水溶液和鹽水萃取。將有機層干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(1:0至15:1)洗脫)純化，以得到黃色油形式的2-(氯甲基)-5-甲基吡嗪(133mg,20.19％收率)。LCMS保留時間0.557min；LCMSMH+143。中間體568-溴-7-(4-氯芐基)-1-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,0.405mmol,中間體8)在DMF(5mL)中的溶液加入1-(2-溴乙基)環(huán)丙醇(94mg,0.568mmol)，隨后加入碳酸鉀(84mg,0.609mmol)和TBAI(催化量)。將所得的混合物在50℃下攪拌過夜。將反應物用乙酸乙酯稀釋，并用鹽水洗滌。將有機相干燥并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(5:1至2:1)洗脫)純化，以得到淡黃色固體形式的8-溴-7-(4-氯芐基)-1-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,81.6％收率)。LCMS保留時間1.523min；LCMSMH+455。中間體571-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟18-溴-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-3-甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3g,8mmol,中間體12,步驟1的產(chǎn)物)在DMF(15mL)中的溶液加入3-羥基丁基4-甲基苯磺酸酯(2.3g,8.8mmol,中間體33)，隨后加入碳酸鉀(2.2g,16mmol)和TBAI(催化量)。將所得的混合物在80℃下攪拌4h。將反應物用乙酸乙酯稀釋，并用鹽水洗滌。將有機相干燥并濃縮，以得到黃色固體形式的8-溴-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.5g,97.9％收率)。LCMS保留時間1.428min；LCMSMH+448。步驟31-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮向8-溴-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1g,2.2mmol)在DNF(10mL)中的溶液加入3-(三氟甲氧基)苯酚(0.6g,3mmol)，隨后加入碳酸鉀(0.6g,4.4mmol)。將反應物在80℃下攪拌4h。將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用鹽水洗滌。將有機相干燥并濃縮，以得到黃色漿液形式的1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.1g,91.8％收率)。LCMS保留時間2.036min；LCMSMH+545。步驟31-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮的合成向1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.1g,2.02mmol)在THF(5mL)中的溶液加入TBAF(5mL,1mmol/L在THF中)，并將混合物在回流下加熱16h。將混合物冷卻，并用乙酸乙酯稀釋。將有機相用鹽水和飽和氯化銨水溶液洗滌；然后將其干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用DCM/甲醇(45:1)洗脫)純化，以得到白色固體(701mg,83.8％收率)。LCMS保留時間1.372min；LCMSMH+415。中間體581-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體57的方法制備標題化合物，并通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脫)純化，以得到白色固體形式的1-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(400mg,87.0％收率)。LCMS保留時間1.457min；LCMSMH+427。中間體595,6-二氨基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮步驟1(E)-N'-(1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒向6-氨基-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(13.1g,92.9mmol)在DMF(200mL)中的溶液加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(13mL,97.9mmol)，并將混合物在40℃下攪拌3h。然后加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(15.05mL,111.5mmol)，隨后加入碳酸鉀(25.64g,0.186mmol)和DMF(100mL)，將所得的混合物在80℃下攪拌48h。將反應物冷卻并用乙酸乙酯稀釋。將有機相用鹽水洗滌，干燥并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用甲醇/DCM(1:80至1:20)洗脫)純化，以得到黃色固體形式的(E)-N'-(1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒(7.8g,26.5％收率)。LCMS保留時間1.023min；LCMSMH+317。步驟26-氨基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮向(E)-N'-(1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒(7.8g,24.7mmol)在甲醇(90mL)中的溶液加入氫氧化銨(155mL,28％wt/wt)，并將混合物在室溫下攪拌48h。將反應物濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用甲醇/DCM(1:15)洗脫)純化，以得到黃色固體形式的6-氨基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.3g,66.6％)。LCMS保留時間0.445min；LCMSMH+262。步驟36-氨基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-5-亞硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮在70℃下，向6-氨基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.3g,16.45mmol)在水(20mL)和乙酸(20mL)中的溶液以小份加入亞硝酸鈉(3.4g,49.4mmol)。加入后，將混合物在70℃下攪拌4h。將反應物冷卻并濃縮。收集固體，用水洗滌，并在真空下干燥以得到紫色固體形式的6-氨基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-5-亞硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.1g,85.9％收率)。LCMS保留時間0.885min；LCMSMH+291。步驟45,6-二氨基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮在60℃下，向6-氨基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-5-亞硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.1g,14.1mmol)在氫氧化銨(100mL,14％wt/wt)中的溶液以小份加入二硫酸鈉(4.9g,28.2mmol)，并將混合物在該溫度下攪拌4h。將反應物冷卻，并用水稀釋。收集固體，用水潤洗，并在真空下干燥以得到淡黃色固體形式的5,6-二氨基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3.5g,89.8％收率)。LCMS保留時間0.404min；LCMSMH+277。中間體601-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟13-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸乙酯向4-溴丁酸乙酯(2g,10.26mmol)在丙酮(20mL)中的溶液加入3-(三氟甲氧基)苯酚(1.52g,8.54mmol)，隨后加入碳酸鉀(3.5g,25.36mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物在DCM和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(10:1至5:1)洗脫)純化，以得到無色油形式的3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸乙酯(2.3g,92.1％收率)。步驟23-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸向3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸乙酯(1.0g,3.42mmol)在THF(8mL)中的溶液加入氫氧化鋰(164mg,6.83mmol)在水(4mL)中的溶液。將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應物用稀HCl中和，并用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，以得到無色油形式的3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸(0.9g,99.1％收率)，將其在未純化下使用。步驟3N-(6-氨基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丁酰胺向5,6-二氨基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100mg,0.362mmol,中間體59)在乙醇(3mL)中的溶液加入3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸(96mg,0.364mmol)和EDCI(105mg,0.546mmol)。將反應物在室溫下攪拌3h。然后將混合物用水稀釋，并通過過濾收集沉淀物，并將其用水潤洗。然后將固體在乙酸乙酯中溶解。將該有機溶液用硫酸鈉干燥，并濃縮以得到黃色固體形式的N-(6-氨基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丁酰胺(150mg,79.3％)。LCMS保留時間1.422min；LCMSMH+523。步驟41-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向N-(6-氨基-3-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丁酰胺(150mg,0.287mmol)在乙醇(7mL)中的溶液加入2NNaOH(1mL)。將混合物在80℃下攪拌3h。將反應物用飽和氯化銨中和，并使產(chǎn)物沉淀。收集固體，并用水洗滌。將固體在乙酸乙酯中溶解，用硫酸鈉干燥，并濃縮以得到淡黃色固體形式的1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(130mg,89.7％)。LCMS保留時間1.635min；LCMSMH+505。中間體618-氯-7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟12-氨基-7-(4-氯芐基)-1H-嘌呤-6(7H)-酮向2-氨基-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(14g,49.47mmol)在DMSO(50mL)中的溶液加入1-氯-4-(氯甲基)苯(10g,62.16mmol)。將反應物在50℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，并加入HCl(50mL,10％w.w)。將反應物在70℃下攪拌2h。將反應物冷卻，并收集沉淀物，并用水和乙醇洗滌。將產(chǎn)物在真空下干燥，以得到灰色固體形式的2-氨基-7-(4-氯芐基)-1H-嘌呤-6(7H)-酮(10g,74.1％收率)。LCMS保留時間0.529min；LCMSMH+276。步驟27-(4-氯芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在50℃下，向2-氨基-7-(4-氯芐基)-1H-嘌呤-6(7H)-酮(6.8g,24.7mmol)在乙酸(80mL)和水(10mL)中的溶液滴加亞硝酸鈉(3.4g,24.7mmol)在水(10mL)中的溶液。將反應物在50℃下攪拌1h。將混合物冷卻至室溫，并攪拌另外1.5h。收集沉淀物，用水和乙醇洗滌，并真空干燥，以得到黃色固體形式的7-(4-氯芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(6.5g,95.3％收率)。LCMS保留時間0.635min；LCMSMH+277。步驟38-氯-7-(4-氯芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，向7-(4-氯芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.2g,7.97mmol)在THF(30mL)中的溶液分批加入NCS(1.1g,8.27mmol)。然后將所得的混合物在室溫下攪拌，直到其變成澄清溶液。將反應物立即用冰水猝滅，并濃縮。將殘渣用乙酸乙酯萃取。將有機相用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮以得到粗產(chǎn)物。將該物質(zhì)通過硅膠色譜法(用DCM/甲醇(50:1至20:1)洗脫)純化，以得到白色固體形式的8-氯-7-(4-氯芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(450mg,18.2％收率)。LCMS保留時間1.071；LCMSMH+-58311。步驟48-氯-7-(4-氯芐基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，向8-氯-7-(4-氯芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(450mg,1.45mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入碳酸鉀(0.4g,2.90mmol)，隨后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.7mL,3.96mmol)。將所得的混合物在60℃下攪拌16h。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮以得到粗產(chǎn)物。將該物質(zhì)通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(3:1至1:1)洗脫)純化，以得到黃色油形式的8-氯-7-(4-氯芐基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(250mg,39.2％收率)。LCMS保留時間1.886；LCMSMH+-28413。步驟57-芐基-1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-8-氯-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮向8-氯-7-(4-氯芐基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(250mg,0.568mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.2g,0.794mmol)，隨后加入碳酸鉀(160mg,1.13mmol)。將混合物在70℃下攪拌過夜。將反應物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮，以得到無色油形式的7-芐基-1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-8-氯-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(340mg,97.4％收率)。LCMS保留時間4.675min；LCMSMH+613。步驟68-氯-7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-芐基-1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-8-氯-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(340mg,0.56mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加入濃HCl(2mL)。將混合物在80℃下攪拌過夜。將反應物濃縮，用飽和碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮，以得到無色油形式的8-氯-7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(180mg,87.5％收率)。LCMS保留時間1.990min；LCMSMH+369。中間體628-溴-7-(4-氟芐基)-3-甲基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟1和28-溴-7-(4-氟芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體8，步驟2和中間體14的方法制備標題化合物，以得到白色固體形式的8-溴-7-(4-氟芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(26g,64.3％收率)。LCMS保留時間1.694min；LCMSMH+-THP411。步驟38-溴-7-(4-氟芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氟芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(26g,52.5mmol)在乙醇(500mL)中的溶液加入濃HCl(50mL)，并將混合物在室溫下攪拌1h。將混合物濃縮至其體積的一半，并使產(chǎn)物沉淀。收集固體，并用水和乙醇洗滌；然后在真空下干燥以得到白色固體形式的8-溴-7-(4-氟芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(18.1g,83.9％收率)。LCMS保留時間1.243min；LCMSMH+411。中間體638-溴-7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體62的方法制備標題化合物，以得到白色固體形式的8-溴-7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(21g,93.1％收率)。LCMS保留時間1.375min；LCMSMH+429。中間體647-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺酰氯步驟17-(4-氯芐基)-8-巰基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體7的方法制備標題化合物，以得到黃色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-巰基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(710mg,81.5％收率)。LCMS保留時間0.973min；LCMSMH+323。步驟27-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺酰氯在0℃下，向7-(4-氯芐基)-8-巰基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(400mg,1.24mmol)在濃硫酸(5mL)中的溶液滴加次氯酸鈉水溶液(5mL,5％活性氯)，并將混合物在室溫下攪拌15分鐘。將混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮以得到褐色固體形式的7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺酰氯(230mg,47.6％收率)，將其在未純化下立即直接使用。使用中間體5的方法制備以下中間體65-71，中間體652-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基)乙醇淡黃色油,mg,87.6％收率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1:2),UV檢測,Rf＝0.4中間體662-(3-氯苯氧基)乙醇淡黃色油,350mg,89.1％收率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1:2),UV檢測,Rf＝0.4中間體672-(間甲苯基氧基)乙醇淡黃色油,357mg,91％收率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1:2),UV檢測,Rf＝0.35中間體682-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙醇淡黃色油,332mg,81.9％收率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1:2),UV檢測,Rf＝0.4中間體692-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇淡黃色油,100mg,78.9％收率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1:2),UV檢測,Rf＝0.4中間體702-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇淡黃色油,105mg,85％收率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1:2),UV檢測,Rf＝0.4中間體712-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙醇淡黃色油,100mg,81％收率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1:2),UV檢測,Rf＝0.4中間體72(2-羥基環(huán)戊基)甲基甲磺酸酯步驟12-(羥基甲基)環(huán)戊醇在0℃下，于氮氣下，向2-氧代環(huán)戊酸乙酯(1g,6.41mmol)在無水THF(40mL)中的溶液加入雙(三甲基硅烷基)氨基鋰(6.41mL,6.41mmol,1mmol/L在THF中)。將反應物在0℃下攪拌40分鐘。然后在0℃下，向上述溶液中分批加入LAH(500mg,13.2mmol)。將反應物在0℃下攪拌1h。將混合物用冰水猝滅，過濾并將濾餅用乙酸乙酯洗滌。將濾液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用DCM/甲醇(30:1至10:1)洗脫)純化，以得到黃色油形式的2-(羥基甲基)環(huán)戊醇(40mg,5.4％)。1H-NMR(CDCl3)δ4.03-4.05(m,1H),3.76-3.80(q,1H),3.54-3.59(t,1H),1.57-2.01(m,7H).步驟2(2-羥基環(huán)戊基)甲基甲磺酸酯使用中間體42的方法制備標題化合物，以得到黃色油形式的(2-羥基環(huán)戊基)甲基甲磺酸酯(50mg,73.5％收率)。中間體731-(3-(芐基氧基)環(huán)丁基)-8-氯-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟14-(3-(3-(芐基氧基)環(huán)丁基)脲基)-1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯向3-(芐基氧基)環(huán)丁烷羧酸(442mg,2.14mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入二苯基磷?；B氮化物(589mg,2.14mmol)，隨后加入TEA(216mg,2.14mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。向混合物中加入4-氨基-1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(300mg,1.07mmol)，并將所得的混合物在110℃下攪拌6h。將反應物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相干燥并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用DCM/甲醇(50:1)洗脫)純化，以得到黃色固體形式的4-(3-(3-(芐基氧基)環(huán)丁基)脲基)-1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(310mg,59.9收率)。LCMS保留時間1.909min；LCMSMH+483。步驟21-(3-(芐基氧基)環(huán)丁基)-7-(4-氯芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向4-(3-(3-(芐基氧基)環(huán)丁基)脲基)-1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(310mg,0.64mmol)在乙醇(50mL)中的溶液加入新鮮制備的乙醇鈉(87.4mg,1.28mmol)，并將反應物在回流下加熱4h。將反應物冷卻并濃縮。將殘渣在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機層干燥并濃縮，以得到黃色固體形式的1-(3-(芐基氧基)環(huán)丁基)-7-(4-氯芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(240mg,85.5％收率)。LCMS保留時間1.764min；LCMSMH+437。步驟31-(3-(芐基氧基)環(huán)丁基)-7-(4-氯芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向1-(3-(芐基氧基)環(huán)丁基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(240mg,0.62mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入碘甲烷(105.3mg,0.74mmol)，隨后加入碳酸鉀(128mg,0.93mmol)，并將反應物在室溫下攪拌16h。將反應物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相干燥并濃縮，以得到黃色固體形式的1-(3-(芐基氧基)環(huán)丁基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(220mg,78.9％收率)。LCMS保留時間1.914min；LCMSMH+451。步驟41-(3-(芐基氧基)環(huán)丁基)-8-氯-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，向1-(3-(芐基氧基)環(huán)丁基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(220mg,0.49mmol)在DMF(3mL)中的溶液分批加入NCS(71.7mg,0.54mmol)。將反應物在室溫下攪拌4h。將反應物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機相用鹽水洗滌，干燥并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用DCM/甲醇(60:1)洗脫)純化，以得到黃色固體形式的1-(3-(芐基氧基)環(huán)丁基)-8-氯-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(170mg,71.8％收率)。LCMS保留時間2.079min；LCMSMH+485。中間體743-羥基環(huán)戊基甲磺酸酯使用中間體42，步驟1的方法制備標題化合物，以得到黃色油形式的3-羥基環(huán)戊基甲磺酸酯(100mg,89.1％收率)，將其在未表征下使用。中間體753-(甲基磺?；趸?環(huán)丁烷羧酸芐酯使用中間體42的方法制備標題化合物，以得到黃色固體形式的3-(甲基磺?；趸?環(huán)丁烷羧酸芐酯(0.71g,79.8％收率)，將其在未表征下使用。中間體763-(氯甲基)-5-氟吡啶步驟1(5-氟吡啶-3-基)甲醇在0℃下，向5-氟煙酸(1.0g,7.09mmol)在THF(10mL)中的溶液加入TEA(0.9mL,7.73mmol)，隨后加入氯甲酸乙酯(0.6mL,7.73mmol)。將反應物在室溫下攪拌2h；然后將其過濾。將殘渣用少量的THF洗滌。將濾液冷卻至0℃，并加入硼氫化鈉(0.67g,17.73mmol)，隨后滴加水(5mL)。將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層合并，用硫酸鈉干燥，并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法純化，以得到無色油形式的(5-氟吡啶-3-基)甲醇(197mg,21.8％收率)。LCMS保留時間0.375min；LCMSMH+128。步驟23-(氯甲基)-5-氟吡啶在0℃下，向(5-氟吡啶-3-基)甲醇(0.19g,1.50mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入亞硫酰氯(0.19ml,2.6mmol)。將反應物在室溫下攪拌2h。將反應物濃縮，并將殘渣真空干燥，以得到3-(氯甲基)-5-氟吡啶(166mg)，將其在未表征下使用。中間體778-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(33.4g,90.4mmol,中間體8)、碳酸鉀(25.0g,180.8mmol)和TBAI(0.225g)在DMF(460mL)中合并。向混合物中加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(25.17g,99.4mmol)，并將反應物在100℃下加熱4h。將反應物冷卻至室溫，用水(1.2L)稀釋，并用乙酸乙酯(3x400mL)萃取。將合并的有機萃取物用1N氯化鋰(2x500mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到淡金色油。將油使用2x120g硅膠柱(用10％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，以得到灰白色固體形式的8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(38.3g,78％收率)。LCMS保留時間＝5.083min，并且99％純度,LCMSMH+543.1HNMR(CDCl3)δ7.29-7.34(m,4H),5.50(s,2H),4.08(t,2H,J＝8Hz),3.70(t,2H,J＝8Hz),3.53(s,3H),1.83-1.90(m,2H),0.86(s,9H),0.02(s,6H).中間體788-氯-7-(4-氯芐基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-烯丙基-2-氨基-1H-嘌呤-6(7H)-酮向2-氨基-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(50g,176.7mmol)在DMSO(150mL)中的溶液加入烯丙基溴(36mL,420mmol)，將混合物在氮氣氣氛下，于室溫下攪拌過夜。將反應物冷卻至0℃，加入濃HCl(100mL)，并將反應物在70℃下攪拌4h。將反應物冷卻至室溫，倒入水(800mL)中，并用6N氫氧化鈉中和至pH7-8。收集形成的固體，并將濾餅用水和乙醇洗滌，然后在真空下干燥，以得到黃色固體形式的7-烯丙基-2-氨基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(20g,59.2％收率)。LCMS保留時間0.330min；LCMSMH+192。步驟27-烯丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在50℃下，向7-烯丙基-2-氨基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(20g,104.7mmol)在乙酸(500mL)和水(70mL)中的溶液滴加亞硝酸鈉(30g,434.8mmol)在水(70mL)中的溶液。將反應物在50℃下攪拌1h。將反應物濃縮，并倒入冰水中。過濾形成的固體，并將濾餅用水和乙醇洗滌，然后在真空下干燥，以得到黃色固體形式的7-烯丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15g,74.4％收率)。LCMS保留時間0.555min；LCMSMH+193。步驟37-烯丙基-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-烯丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15g,78.13mmol)在DMF(200mL)中的溶液加入碳酸鉀(23.7g,171.74mmol)，隨后滴加碘乙烷(3.6mL,44.54mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應物濃縮，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥，并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(6:1至3:1)洗脫)純化，以得到黃色固體形式的7-烯丙基-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(7g,40.7％收率)。LCMS保留時間0.402min；LCMSMH+221。步驟47-烯丙基-8-氯-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，向7-烯丙基-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(7g,31.82mmol)在DMF(50mL)中的溶液分批加入NCS(5g,37.45mmol)。在氮氣下，將所得的混合物在室溫下攪拌5h。將反應物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮，以得到淡黃色油形式的7-烯丙基-8-氯-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11.8g,～50％純度)。LCMS保留時間0.764min；LCMSMH+255。步驟57-烯丙基-1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-8-氯-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-烯丙基-8-氯-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(6.8g,26.77mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(8g,31.75mmol)，隨后加入碳酸鉀(5g,36.23mmol)和TBAI(5mg,0.014mmol)。將反應物在60℃下攪拌過夜。將反應物冷卻至室溫，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(15:1至1:1)洗脫)純化，以得到無色油形式的7-烯丙基-1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-8-氯-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.88g,51.6％收率)。LCMS保留時間2.224min；LCMSMH+427。步驟67-烯丙基-8-氯-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-烯丙基-1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-8-氯-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.8g,8.92mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加入濃HCl(2mL)。將混合物在室溫下攪拌0.5h。將混合物濃縮，并在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機相用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥，并濃縮，以得到黃色油形式的7-烯丙基-8-氯-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.8g)，將其在未純化下使用。LCMS保留時間0.999min；LCMSMH+313。步驟78-氯-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-烯丙基-8-氯-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.8g,12.18mmol)在THF(40mL)和DMSO(10mL)中的溶液加入四(三苯基膦)鈀(0)(800mg,0.693mmol)和嗎啉(5.4mL,62.07mmol)。將反應物脫氣，并用氮氣再填充3次。將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入水(20mL)和乙酸乙酯(100mL)中。收集固體沉淀物，用乙酸乙酯洗滌，并在真空下干燥以得到灰色固體形式的8-氯-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.2g,66.4％收率)。LCMS保留時間0.404min；LCMSMH+273。步驟88-氯-7-(4-氯芐基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-氯-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.2g,8.09mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入1-(溴甲基)-4-氯苯(2.47g,12.11mmol)，隨后加入碳酸鉀(2.23g,16.18mmol)和TBAI(15mg,0.042mmol)。將反應物在50℃下攪拌2h。將反應物冷卻至室溫，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(5:1至1:2)洗脫)純化，以得到白色固體形式的8-氯-7-(4-氯芐基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.3g,71.8％收率)。LCMS保留時間1.485min；LCMSMH+397。中間體793,3,3-三氟丙基甲磺酸酯在0℃下，向3,3,3-三氟丙-1-醇(500mg,4.38mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TEA(1.22mL,8.77mmol)，隨后滴加甲磺酰氯(0.51mL,6.58mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌2h。將反應物用DCM稀釋，并將有機相用鹽水洗滌，干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗脫)純化，以得到淡黃色油形式的3,3,3-三氟丙基甲磺酸酯(490mg,58.2％收率)。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1),Rf＝0.6。中間體803-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟13-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(500mg,1.06mmol,中間體12,步驟2)在DMF(6mL)中的溶液加入3,3,3-三氟丙基甲磺酸酯(305mg,1.59mmol)，隨后加入碳酸鉀(439mg,3.17mmol)。將反應物在60℃下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用鹽水萃取。將有機相干燥并濃縮，以得到黃色漿液形式的3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(510mg,84.6％收率)。LCMS保留時間2.275min；LCMSMH+569。步驟23-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮如中間體17，步驟2制備標題化合物，以得到白色固體形式的3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(228mg,56.3％收率)。LCMS保留時間1.626min；LCMSMH+439。中間體818-溴-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.0g,8.16mmol)、二異丙基乙基胺(2.13mL,12.24mmol)和1-溴-3-甲基丁烷(0.98mL,8.16mmol)在DMF(20mL)中合并，并在室溫下攪拌15h。將反應物用水(200mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將合并的萃取物用1NLiCl(2x100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)，以得到白色固體形式的8-溴-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.2g,78％收率)。LCMS保留時間＝2.654min，并且98％純度,LCMSMH+315。中間體828-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將8-溴-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.0g,6.35mmol)、(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.77g,6.98mmol，中間體81)、碳酸鉀(1.76g,12.70mmoL)和TBAI(0.020g)在DMF(45mL)中合并，并在室溫下攪拌6h。將反應物用水(200mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將合并的萃取物用1NLiCl(2x100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)，以得到金色油。將油使用40g硅膠快速柱(用10％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，以得到澄清油形式的8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.73g,88％收率)：LCMS保留時間＝5.271分鐘，并且92％純度,LCMSMH+＝489。中間體837-芐基-8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體81和82的方法制備標題化合物。淡金色油,15.5g,100％收率：LCMS保留時間＝4.872分鐘，并且96％純度,LCMSMH+＝509。實施例實施例17-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(240mg,0.649mmol,中間體8)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加入3-(三氟甲基)苯酚(105mg,0.649mmol)，隨后加入碳酸鉀(107mg,0.779mmol)。將所得的混合物在80℃下攪拌6h。將混合物用乙酸乙酯(15mL)稀釋，并用鹽水和飽和氯化銨水溶液萃取。然后將有機相干燥并濃縮以得到粗品固體產(chǎn)物，將其收集并用乙醇洗滌，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(237mg,81.1％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.24(s,1H),7.77(s,1H),7.69-7.71(m,3H),7.43(s,4H),5.42(s,2H),3.22(s,3H)。LCMS保留時間2.306min；LCMSMH+451。實施例27-(4-氯芐基)-1-乙基-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.11mmol,實施例1)在DMF(1mL)中的溶液加入碘乙烷(18.7mg,0.12mmol)，隨后加入碳酸鉀(23mg,0.16mmol)。然后將混合物在50℃下攪拌3h。將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用鹽水和飽和氯化銨水溶液萃取。將有機相干燥并濃縮以得到粗品固體產(chǎn)物，將其收集并用乙醇洗滌，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-乙基-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg,26.7％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.77(s,1H),7.69-7.73(m,3H),7.43(s,4H),5.46(s,2H),3.91-3.93(q,2H),3.29(s,3H),1.11-1.14(t,3H)。LCMS保留時間3.109min；LCMSMH+479。實施例32-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-甲基乙酰胺使用實施例2的方法(除了加入催化量的TBAI)制備標題化合物，以得到白色固體形式的2-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-甲基乙酰胺(36mg,62.1％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.97-7.98(m,1H),7.79(s,1H),7.69-7.74(m,3H),7.44(s,4H),5.45(s,2H),4.43(s,2H),3.91-3.93(q,2H),3.29(s,3H),2.58-2.59(d,3H)。LCMS保留時間2.547min；LCMSMH+522。實施例47-(4-氯芐基)-3-甲基-1-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例2的方法(除了加入催化量的TBAI)制備標題化合物，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(29mg,39.9％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.69-7.73(m,3H),7.44(s,4H),6.12(s,1H),5.45(s,2H),5.07(s,1H),3.30(s,3H),2.35(S,3H)。LCMS保留時間2.920min；LCMSMH+546。實施例57-(4-氯芐基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,0.133mmol,實施例1)在DMF(1mL)中的溶液加入2-溴乙醇(16.5mg,0.133mmol)和碳酸銫(86.6mg,0.266mmol)。將所得的混合物在密封管中于120℃下進行微波照射，持續(xù)20分鐘。將混合物用乙酸乙酯(5mL)稀釋，并用飽和氯化銨水溶液萃取。將有機相干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(19mg,28.8％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.76(s,1H),7.69-7.71(m,3H),7.43(s,4H),5.45(s,2H),4.77-4.78(d,1H),3.95-3.98(t,2H),3.51-3.54(t,2H),3.28(s,3H)。LCMS保留時間2.608min；LCMSMH+495。實施例67-(4-氯芐基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽步驟11-(2-溴乙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.215mmol,中間體9)在DMF(3mL)中的溶液加入1,2-二溴乙烷(100mg,0.532mmol)，隨后加入碳酸鉀(60mg,0.429mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯和水稀釋，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過從乙醇重結晶純化，以得到白色固體形式的1-(2-溴乙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg,97.6％收率)。LCMS保留時間2.103min；LCMSMH+573。步驟27-(4-氯芐基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽將1-(2-溴乙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg,0.0.210mmol)在二甲基胺水溶液(3mL)中溶解，然后將混合物在密封管中加熱至100℃，并攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯和水稀釋，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC和凍干純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(29mg,25.6％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.67(s,1H),7.64-7.60(t,1H),7.47-7.41(m,6H),7.36-7.34(m,1H),5.46(s,2H),4.23-4.21(m,2H),3.37-3.34(m,2H),3.31(s,3H),2.87-2.86(d,6H)。LCMS保留時間2.174min；LCMSMH+538。使用實施例6，步驟1的方法制備以下實施例7a至7k。實施例7a7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例6，步驟1的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10mg,17.3％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.57-7.53(t,1H),7.46-7.44(d,2H),7.37-7.33(m,4H),7.26-7.24(d,1H),5.49(s,2H),4.13-4.09(t,1H),3.64-3.60(t,2H),3.42(s,3H),1.89-1.86(m,2H)。LCMS保留時間3.059min；LCMSMH+525。實施例7b2-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺用2-氯-N,N-二甲基乙酰胺制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的2-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(20mg,17.2％收率)。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ＝7.64-7.59(t,1H),7.55(s,1H),7.48-7.40(m,5H),7.35-7.33(d,1H),5.42(s,2H),4.69(s,2H),3.30(s,3H),3.07(s,3H),2.84(s,3H)。LCMS保留時間3.079min；LCMSMH+552。實施例7c7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮用1,1,1-三氟-3-碘丙烷制備標題化合物，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg,35.6％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.59(t,1H),7.50(s,1H),7.45-7.41(m,5H),7.35-7.33(d,1H),5.44(s,2H),4.15-4.12(t,2H),3.22(s,3H),2.63-2.55(m,2H)。LCMS保留時間3.575min；LCMSMH+563。實施例7d7-(4-氯芐基)-1-(4-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例58，步驟1的方法(除了通過在120℃下微波照射45分鐘來促進反應)制備標題化合物，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(4-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10mg,8.9％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.58(t,1H),7.49(s,1H),7.44-7.42(m,5H),7.38-7.32(d,1H),5.44(s,2H),4.41(s,1H),3.89-3.86(t,2H),3.39-3.34(m,2H),3.29(s,3H),1.61-1.54(m,2H),1.45-1.38(m,2H)。LCMS保留時間3.053min；LCMSMH+539。實施例7e7-(4-氯芐基)-1-(5-羥基戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮用5-溴戊-1-醇制備標題化合物，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(5-羥基戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg,20.9％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.58(t,1H),7.49(s,1H),7.44-7.42(m,5H),7.34-7.32(d,1H),5.44(s,2H),4.40-3.78(t,1H),3.88-3.84(t,2H),3.40-3.36(m,H),3.29(s,3H),1.56-1.52(m,2H),1.46-1.42(m,2H),1.31-1.27(m,2H)。LCMS保留時間3.057min；LCMSMH+553。實施例7f7-(4-氯芐基)-1-(2-羥基-3-甲氧基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮用1-氯-3-甲氧基丙-2-醇并在加熱至130℃下制備標題化合物。白色固體,70mg,58.8％收率：1H-NMR(400Hz,CD3OD)δ7.57-7.53(t,1H),7.47-7.44(d,2H),7.37-7.33(m,4H),7.26-7.24(d,1H),5.49(s,2H),4.24-4.19(m,1H),4.12-4.11(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.45-3.42(m,5H),3.36-3.30(d,3H)。LCMS保留時間3.044min；LCMSMH+555。實施例7g7-(4-氯芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮用1-溴-2-甲氧基乙烷制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化。白色固體,40mg,50.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.59(t,1H),7.50(s,1H),7.45-7.43(m,5H),7.34-7.32(d,1H),5.44(s,2H),4.08-4.05(t,2H),3.88-3.84(t,2H),3.52-3.49(t,2H),3.29(s,3H),3.24(s,3H)。LCMS保留時間3.322min；LCMSMH+525。實施例7h7-(4-氯芐基)-1-(異噁唑-5-基甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮用5-(氯甲基)異噁唑并用TBAI催化反應來制備標題化合物。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(異噁唑-5-基甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(21mg,8.9％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50-8.49(d,1H),7.64-7.59(t,1H),7.51(s,1H),7.46-7.43(m,5H),7.36-7.33(d,1H),6.39-6.38(d,1H),5.44(s,2H),5.22(s,2H),3.32(s,3H)。LCMS保留時間3.269min；LCMSMH+548。實施例7iN-叔丁基-1-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)甲磺酰胺用N-叔丁基-1-氯甲磺酰胺制備標題化合物。白色固體,180mg,68.3％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.59(t,1H),7.49(s,1H),7.45-7.39(m,6H),7.35-7.33(d,1H),7.14(s,1H),5.45(s,2H),5.21(s,2H),3.31(s,3H),1.28(s,9H)。LCMS保留時間3.426min；LCMSMH+616。實施例7j7-(4-氯芐基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮用2-溴乙醇制備標題化合物。白色固體,11mg,16.7％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.58-7.62(m,1H),7.49(s,1H),7.41-7.43(m,5H),7.31-7.32(d,1H),5.44(s,2H),4.76-4.79(t,1H),3.95-3.98(t,2H),3.50-3.54(t,2H),3.28(s,3H)。LCMS保留時間2.690min；LCMSMH+511。實施例7k7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮用3-羥基丁基-4-甲基苯磺酸酯(中間體33)制備標題化合物。白色固體,70mg,61.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59-7.55(t,1H),7.46-7.39(d,6H),7.30-7.28(d,1H),5.41(s,2H),4.49-4.48(d,1H),4.02-3.97(m,1H),3.84-3.79(m,1H),3.64-3.61(m,1H),3.26(s,3H),1.59-1.52(m,2H),1.06-1.05(d,3H)。LCMS保留時間3.159min；LCMSMH+539。實施例83-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙腈向7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.215mmol,中間體9)在THF(3mL)和乙腈(5mL)的混合溶液中的溶液加入TBAH(0.05ml,0.193mmol)和丙烯腈(40mg,0.642mmol)。將混合物在60℃下攪拌過夜。然后將混合物用DCM和水稀釋，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物。將該粗品物質(zhì)通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(3:1至1:1)洗脫)純化，以得到白色固體形式的3-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙腈(75mg,68.8％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.59(t,1H),7.50(s,1H),7.45-7.40(m,5H),7.35-7.33(d,1H),5.45(s,2H),4.16-4.13(t,2H),3.31(s,3H),2.89-2.86(t,2H)。LCMS保留時間3.248min；LCMSMH+520。實施例92-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸步驟12-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸叔丁酯使用實施例6，步驟1的方法制備標題化合物，以得到200mg黃色油(100％收率)，將其在未純化下使用。LCMSM-tBu+H525。步驟22-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸在0℃下，向2-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸叔丁酯(200mg,0.342mmol)在DCM(5ml)中的溶液加入三氟乙酸(2ml,26.9mmol)。將混合物在0℃至室溫下攪拌3h。然后將混合物濃縮，用DCM和水稀釋。相分離，并將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到白色固體形式的2-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸(180mg,99.9％收率)。1H-NMR(DMSO-d6.)δ13.06(s,1H),7.64-7.59(t,1H),7.55(s,1H),7.48-7.43(m,5H),7.36-7.34(d,1H),5.43(s,2H),4.53(s,2H),3.37(s,3H)。LCMS保留時間2.994min；LCMSMH+525。實施例107-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向2-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸(80mg,0.152mmol,實施例9)在NMP(2mL)中的溶液加入TEA(0.1mL,0.614mmol)、1-甲基哌嗪(0.07mL,0.614mmol)和O-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(87mg,0.231mmol)；然后將混合物在60℃下攪拌16h。然后將混合物用乙酸乙酯和水稀釋，相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物。將該粗品物質(zhì)通過從甲醇重結晶來純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(25mg,27.5％收率)。1H-NMR(DMSO-d6.)δ7.62-7.59(t,1H),7.55(s,1H),7.49-7.39(m,5H),7.36-7.34(d,1H),5.43(s,2H),4.71(s,2H),3.55-3.48(m,4H),3.30(s,3H),2.46-2.36(m,4H),2.21(s,3H)。LCMS保留時間2.298min；LCMSMH+607。實施例117-(4-氯芐基)-1-(3-(二甲基氨基)-2-氧代丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽使用實施例6的2步法制備標題化合物，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-(二甲基氨基)-2-氧代丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(20mg,25.6％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.05(s,1H),7.65-7.61(t,1H),7.54(s,1H),7.48-7.40(m,5H),7.37-7.35(d,1H),5.43(s,2H),4.85(s,2H),4.52(s,2H),3.32(s,3H),2.80(s,6H)。LCMS保留時間2.352min；LCMSMH+566。實施例127-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例6的2步法，用1-甲基哌嗪制備標題化合物，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40mg,38.7％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.59-7.55(t,1H),7.46-7.34(m,6H),7.27-7.25(d,2H),5.51(s,2H),4.19-4.16(t,2H),3.43(s,3H),3.33-3.32(m,4H),3.03-3.93(bs,4H),2.82-2.73(t,2H),2.69(s,3H)。LCMS保留時間2.310min；LCMSMH+593。實施例137-(4-氯芐基)-1-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例6，步驟1的方法制備標題化合物，以得到黃色固體形式的7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(220mg,100％收率)，將其在未純化下使用。LCMSMH+523。步驟27-(4-氯芐基)-1-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(140mg,0.268mmol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的溶液加入TFA(0.11mL,1.48mmol)和水(2mL)；然后將混合物在80℃下攪拌2h。將混合物濃縮；然后通過硅膠色譜法(用DCM/甲醇(50:1至20:1)洗脫)純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg,48.4％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.58(t,1H),7.48(s,1H),7.44-7.41(m,5H),7.34-7.31(d,1H),5.44(s,2H),4.68-4.67(d,1H),4.55-4.52(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.84-3.80(m,2H),3.33(s,2H),3.29(s,3H)。LCMS保留時間2.811min；LCMSMH+541。實施例147-(4-氯芐基)-1-(3-羥基-2-甲氧基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟11-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-羥基丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，向7-(4-氯芐基)-1-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.185mmol,實施例13的產(chǎn)物)在DCM(10mL)中的溶液加入咪唑(11mg,0.16mmol)和DMAP(10mg,0.08mmol)，然后一次性加入叔丁基氯二甲基硅烷(40mg,0.27mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用DCM和水稀釋，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，白色固體形式的1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-羥基丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(180mg,100％收率)。LCMSMH+655。步驟21-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲氧基丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，于氮氣下，向氫化鈉(240mg,9.6mmol)在無水THF(10ml)中的漿液滴加1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-羥基丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(124mg,0.19mmol)在THF(3mL)中的溶液。將反應物在0℃下攪拌10分鐘。然后滴加碘甲烷(1.2ml,19.4mmol)，并在2h內(nèi)，使所得的混合物從0℃溫熱至室溫。將混合物用冰水猝滅(5mL)。將混合物濃縮，用乙酸乙酯和水稀釋，并分離有機層。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到黃色油形式的粗產(chǎn)物(150mg,100％收率)。LCMSMH+669。步驟37-(4-氯芐基)-1-(3-羥基-2-甲氧基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮向1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲氧基丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,0.22mmol)在乙醇(5mL)中的溶液加入濃HCl(0.1mL)。將反應物攪拌10分鐘。然后將其濃縮，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基-2-甲氧基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(18mg,16.2％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.59(t,1H),7.50(s,1H),7.45-7.43(m,5H),7.34-7.32(d,1H),5.44(s,2H),4.65-4.62(t,1H),4.12-4.08(q,1H),3.84-3.79(q,1H),3.53-3.41(m,2H),3.29-3.28(d,6H)。LCMS保留時間3.089min；LCMSMH+555。實施例157-(4-氯芐基)-1-(3-(二甲基氨基)-2-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.192mmol,實施例13,步驟1)在THF(10mL)中的溶液加入二甲基胺鹽酸鹽(160mg,1.98mmol)和高氯酸鋰(20mg,0.189mmol)。將混合物在25℃下，于密封管中攪拌2h。將混合物用乙酸乙酯和水稀釋。相分離，并將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物。將該粗品物質(zhì)通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-(二甲基氨基)-2-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,46.2％收率)。1H-NMRδ8.48(s,1H),7.59-7.54(t,1H),7.47-7.45(d,2H),7.38-7.34(m,4H),7.27-7.25(d,1H),5.51(s,2H),4.34-4.31(m,1H),4.23-4.18(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.44(s,1H),3.22-3.21(d,2H),2.90(s,6H)。LCMS保留時間2.227min；LCMSMH+568。實施例167-(4-氯芐基)-1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-1-(2-羥基-3-甲氧基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40mg,0.072mmol,實施例7f)在二甲基亞砜(4mL)中的溶液滴加乙酸酐(37mg,0.363mmol)。然后將混合物在25℃下攪拌16h。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，并將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物。將該粗品物質(zhì)進一步通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(12mg,30.2％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.56-7.52(t,1H),7.42-7.39(d,2H),7.36-7.31(m,4H),7.24-7.22(d,1H),5.45(s,2H),4.92(s,2H),4.24(s,2H),3.46(s,3H),3.39(s,3H)。LCMS保留時間3.210min；LCMSMH+553。實施例17N-(2-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙基)丙-2-磺酰胺步驟17-(4-氯芐基)-1-(2-(1,3-二氧代異二氫吲哚-2-基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例6，步驟1的方法，用2-(2-溴乙基)異二氫吲哚-1,3-二酮制備標題化合物，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(2-(1,3-二氧代異二氫吲哚-2-基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,72.9％收率)。LCMS保留時間2.045min；LCMSMH+640。步驟21-(2-氨基乙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-1-(2-(1,3-二氧代異二氫吲哚-2-基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.157mmol)在乙醇(10mL)中的溶液滴加水合肼(2ml)，然后將混合物在80℃下攪拌2h。將混合物濃縮以得到黃色油形式的1-(2-氨基乙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,100％)。LCMSMH+510。步驟3N-(2-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙基)丙-2-磺酰胺在0℃下，向1-(2-氨基乙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.197mmol)和TEA(40mg,0.393mmol)在DCM(10mL)中的溶液滴加丙-2-磺酰氯(42mg,0.295mmol)。將所得的混合物在40℃攪拌16h。將混合物用DCM和水稀釋，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物。將該粗品物質(zhì)從乙醇中重結晶，以得到白色固體形式的N-(2-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙基)丙-2-磺酰胺(20mg,16.5％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.59(t,1H),7.48(s,1H),7.45-7.41(m,5H),7.35-7.33(d,1H),7.26-7.18(m,1H),5.45(s,2H),4.01-3.97(t,1H),3.29(s,6H)。LCMS保留時間3.195min；LCMSMH+616。實施例18(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)甲磺酰胺將N-叔丁基-1-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)甲磺酰胺(120mg,0.195mmol,實施例7i)在TFA(2ml,26.9mmol)中的溶液在50℃下攪拌16h。將混合物濃縮，然后通過硅膠色譜法(用DCM/甲醇(40:1)洗脫)純化，以得到白色固體形式的(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)甲磺酰胺(79mg,72.4％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.65-7.61(t,1H),7.49(s,1H),7.47-7.41(m,6H),7.36-7.35(d,1H),7.05(s,2H),5.45(s,2H),5.23(s,2H),3.31(s,3H)。LCMS保留時間3.004min；LCMSMH+560。實施例191-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-甲基甲磺酰胺向7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)甲磺酰胺(0.1g,0.18mmol,實施例18)在DMF(3mL)中的溶液加入碘甲烷(16mg,0.18mmol)和碳酸鉀(36mg,0.26mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層合并，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的1-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)-苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-甲基甲磺酰胺(23mg,22.3％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63(t,1H),7.50(d,1H),7.41-7.46(m,4H),7.34-7.37(m,1H),7.19-7.23(m,1H),5.45(s,2H),5.20(s,2H),3.31(s,3H),2.60(d,3H)。LCMS保留時間3.097min；LCMSMH+574。實施例208-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯芐基)-3-乙基-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-1-(2-(2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例6，步驟1的方法，用中間體32制備標題化合物，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(2-(2-乙基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(360mg,100％收率)。LCMSMH+595。步驟27-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-氧代戊基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例14，步驟3的方法制備標題化合物，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-氧代戊基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,64.2％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59-7.55(t,1H),7.46-7.39(d,6H),7.31-7.29(d,1H),5.39(s,2H),4.06-4.03(m,2H),3.26(s,3H),2.69-2.65(t,2H),2.48-2.42(t,2H),0.91-0.87(t,3H)。LCMS保留時間3.384min；LCMSMH+551。實施例217-(4-氯芐基)-1-(3-羥基戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，于氮氣下，向7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-氧代戊基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,0.273mmol,實施例20)在甲醇(20mL)中的溶液加入硼氫化鈉(40mg,1.05mmol)。將混合物在0℃下攪拌2h。將混合物用乙酸乙酯和水稀釋，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,33.5％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.58(t,1H),7.49(s,1H),7.44-7.42(m,5H),7.34-7.31(d,1H),5.44(s,2H),4.48-4.46(d,1H),4.08-4.01(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.29(s,3H),1.63-1.55(m,2H),1.44-1.31(m,2H),0.87-0.84(t,3H)。LCMS保留時間3.372min；LCMSMH+553。實施例227-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟18-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮由中間體8，使用中間體12，步驟2的方法制備標題化合物，以得到白色固體形式的8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(77mg,39.5％收率)。LCMS保留時間1.809min；LCMSMH+485。步驟27-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例6，步驟1的方法制備標題化合物，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg,24.4％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.94-7.93(d,1H),7.86-7.84(d,1H),7.79-7.77(m,1H),7.46(s,4H),5.44(s,2H),3.94-3.89(m,2H),3.29(s,3H),1.14-1.10(t,3H)。LCMS保留時間3.400min；LCMSMH+513。實施例233-芐基-7-(4-氯芐基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟13-芐基-8-氯-7-(4-氯芐基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-氯-7-(4-氯芐基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.154mmol,中間體10)在DMF(3mL)中的溶液加入(溴甲基)苯(50mg,0.29mmol)，隨后加入碳酸鉀(40mg,0.29mmol)。將混合物在40℃下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯和水稀釋，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(5:1至3:1)洗脫)純化，以得到白色固體形式的3-芐基-8-氯-7-(4-氯芐基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,93.6％收率)。LCMS保留時間1.893min；LCMSMH+415。步驟23-芐基-7-(4-氯芐基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向3-芐基-8-氯-7-(4-氯芐基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,0.145mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入3-(三氟甲基)苯酚(35mg,0.215mmol)，隨后加入碳酸鉀(40mg,0.29mmol)。將混合物在100℃下攪拌2h。將混合物用乙酸乙酯和水稀釋，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將得到的粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的3-芐基-7-(4-氯芐基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(31mg,41.7％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(s,1H),7.58-7.57(m,2H),7.45-7.41(m,5H),7.33-7.27(m,5H),5.42(s,2H),5.09(s,2H),3.41(s,3H)。LCMS保留時間3.649min；LCMS(M+H)541。使用實施例23的兩步法制備以下實施例24a至24m。實施例24a7-(4-氯芐基)-3-(2-羥基乙基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,7mg,10.1％收率：1H-NMR(CDCl3)δ7.57-7.51(m,3H),7.44-7.42(m,3H),7.34-7.32(m,2H),5.44(s,2H),4.21-4.18(m,2H),3.88-3.84(m,2H),3.42(s,3H)。LCMS保留時間3.045min；LCMSMH+495。實施例24b7-(4-氯芐基)-1-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,30mg,50.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43-8.41(d,1H),7.71-7.63(m,5H),7.49-7.44(m,4H),7.28-7.23(m,2H),5.46(s,2H),5.14(s,2H),3.26(s,3H)。LCMS保留時間3.279min；LCMSMH+542。實施例24c3-芐基-7-(4-氯芐基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,15mg,10.8％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61-7.56(m,1H),7.49(bs,1H),7.41-7.39(m,5H),7.31-7.24(m,6H),5.41(s,2H),4.99(s,2H),3.22(s,3H)。LCMS保留時間3.705min；LCMSMH+557。實施例24d7-(4-氯芐基)-3-(2-羥基乙基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,58mg,18.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.59(m,1H),7.49-7.42(m,6H),7.34-7.31(m,1H),5.44(s,2H),4.81-4.78(t,1H),3.94-3.90(m,2H),3.60-3.37(m,2H),3.24(s,3H)。LCMS保留時間3.002min；LCMSMH+511。實施例24e7-(4-氯芐基)-1-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,38mg,62.0％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43-8.42(d,1H),7.73-7.69(m,1H),7.56-7.52(t,1H),7.48-7.43(m,4H),7.38-7.34(m,2H),7.29-7.23(m,3H),5.45(s,2H),5.15(s,2H),3.26(s,3H)。LCMS保留時間3.266min；LCMSMH+558。實施例24f8-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯芐基)-3-乙基-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,10mg,26.2％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.23(s,2H),8.05(s,1H),7.48-7.39(dd,4H),5.42(s,2H),3.86-3.84(m,2H),3.22(s,3H),1.14-1.11(t,3H)。LCMS保留時間3.591min；LCMSMH+547。實施例24g7-(4-氯芐基)-3-乙基-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,20mg,20.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61-7.59(t,1H),7.52(s,1H),7.43(s,5H),7.33-7.32(d,1H),5.44(s,2H),3.89-3.88(m,2H),3.24(s,3H),1.17-1.13(t,3H)。LCMS保留時間3.561min；LCMSMH+495。實施例24h7-(4-氯芐基)-3-乙基-1-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,20mg,24.5％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.73-7.67(m,3H),7.47-7.42(m,4H),5.45(s,2H),3.90-3.85(q,2H),3.30(s,3H),1.24-1.13(t,3H)。LCMS保留時間3.511min；LCMSMH+479。實施例24i7-(4-氯芐基)-1-甲基-3-(吡啶-4-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,10mg,6.21％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.48-8.46(d,2H),7.59-7.55(t,1H),7.47-7.45(m,5H),7.43-7.39(d,1H),7.38-7.37(d,1H),7.31-7.24(m,2H),5.45(s,2H),5.05(s,2H),3.25(s,3H)。LCMS保留時間2.856min；LCMSMH+558。實施例24j7-(4-氯芐基)-1-甲基-3-(2-氧代丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,11mg,9.93％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61-7.59(t,1H),7.44-7.38(m,6H),7.32-7.30(d,1H),5.44(s,2H),4.74(s,2H),3.24(s,3H),2.16(s,3H)。LCMS保留時間3.210min；LCMSMH+523。實施例24k7-(4-氯芐基)-3-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,31mg,45.3％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59-7.56(t,1H),7.44-7.37(m,6H),7.31-7.29(d,1H),5.42(s,2H),4.01-3.98(t,2H),3.35(s,4H),3.22(s,3H)。LCMS保留時間2.969min；LCMSMH+555。實施例24l7-(4-氯芐基)-1-甲基-3-丙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,15mg,26.8％收率：1H-NMR(CDCl3)δ7.49-7.43(m,3H),7.35-7.31(m,3H),7.24-7.15(m,2H),5.44(s,2H),3.97-3.93(t,2H),3.43(s,3H),1.76-1.70(m,2H),0.94-0.90(t,3H)。LCMS保留時間3.526min；LCMSMH+509。實施例24m7-(4-氯芐基)-3-(異噁唑-5-基甲基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,16mg,16.3％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.33-8.31(d,2H),7.61-7.57(t,1H),7.45-7.41(m,6H),7.32-7.29(d,1H),5.44(s,2H),4.34(bs,2H),3.26(s,3H)。LCMS保留時間3.114min；LCMSMH+548。實施例257-(4-氯芐基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟13-(2-溴乙基)-7-(4-氯芐基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.215mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入1,2-二溴乙烷(0.2mL,2.32mmol)，隨后加入碳酸鉀(60mg,0.435mmol)。將混合物在50℃下攪拌16h。將反應物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到白色固體形式的粗產(chǎn)物(110mg,91.6％收率)。LCMS保留時間2.099min；LCMSMH+573。步驟27-(4-氯芐基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向3-(2-溴乙基)-7-(4-氯芐基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(110mg,0.192mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入二甲基胺鹽酸鹽(150mg,1.84mmol)，隨后加入碳酸鉀(100mg,0.725mmol)。將混合物在40℃下攪拌16h；然后將其用乙酸乙酯和水稀釋。相分離，并將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘渣通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg,13.3％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.69(s,1H),7.64-7.60(t,1H),7.54(s,1H),7.49-7.43(m,5H),7.35-7.33(d,1H),5.47(s,2H),4.21-4.18(t,2H),3.39(m,2H),3.26(s,3H),2.79-2.78(d,6H)。LCMS保留時間3.266min；LCMSMH+558。實施例267-(4-氯芐基)-1-甲基-3-(2-氧代丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，向7-(4-氯芐基)-1-甲基-3-(2-氧代丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg,0.153mmol,實施例24j)在乙醇(3mL)中的溶液加入硼氫化鈉(12mg,0.317mmol)。將所得的混合物在0℃下攪拌過夜。將混合物濃縮，并將殘渣通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的標題化合物(6mg,7.47％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.58(t,1H),7.50(s,1H),7.43-7.41(m,5H),7.33-7.31(d,1H),5.44(s,2H),4.80-4.79(d,1H),4.02-3.99(bs,1H),3.89-3.84(m,1H),3.69-3.65(dd,1H),3.24(s,3H),1.01-0.99(d,3H)。LCMS保留時間3.095min；LCMSMH+525。實施例278-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯芐基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟18-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,0.28mmol,中間體11)在DMF(5mL)中的溶液加入4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(81mg,0.45mmol)和碳酸鉀(76mg,0.55mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其在未純化下使用。LCMS保留時間2.112min；LCMSMH+-THP573。步驟28-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯芐基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，向8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.15mmol)在乙醇(5mL)中的溶液加入乙酰氯(0.2mL)。將混合物在室溫下攪拌1h。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯芐基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(37mg,43.1％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.95(d,1H),7.85(d,1H),7.77-7.80(m,1H),7.44(s,4H),5.44(s,2H),4.58-4.61(m,1H),4.06(t,2H),3.59(t,2H),3.43-3.46(m,4H),3.29(s,3)。LCMS保留時間3.070min；LCMSMH+573。使用實施例27的方法制備以下實施例28a至28g。實施例28a8-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯芐基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,27mg,30.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.09(s,1H),7.48(d,2H),7.42(d,2H),5.46(s,2H),4.59(s,1H),4.07(t,2H),3.57(t,2H),3.40-3.46(m,4H),3.29(s,3H)。LCMS保留時間3.150min；LCMSMH+607。實施例28b7-(4-氯芐基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,30mg,40.5％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.78(s,1H),7.70-7.73(m,3H),7.44(s,4H),5.45(s,2H),4.59(t,1H),4.06(t,2H),3.60(t,2H),3.44(s,4H),3.32(s,3H)。LCMS保留時間2.923min；LCMSMH+539。實施例28c7-(4-氯芐基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(間甲苯基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,21mg,29.8％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.37-7.46(m,4H),7.33(t,1H),7.09-7.12(m,3H),5.42(s,2H),4.58(t,1H),4.06(t,2H),3.56(t,2H),3.45(t,4H),3.32(s,3H),2.32(d,3H)。LCMS保留時間2.801min；LCMSMH+485。實施例28d7-(4-氯芐基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-8-(3-甲氧基苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,26mg,37.7％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.38-7.47(m,4H),7.36(t,1H),6.88-6.90(m,3H),5.42(s,2H),4.59(t,1H),4.06(t,2H),3.76(s,3H),3.56(t,2H),3.45(s,4H),3.29(s,3H)。LCMS保留時間2.631min；LCMSMH+501。實施例28e7-(4-氯芐基)-8-(3-氯苯氧基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,33mg,36.8％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.48-7.52(m,2H),7.35-7.42(m,6H),5.43(s,2H),4.59(t,1H),4.06(t,2H),3.58(t,2H),3.45(s,4H),3.30(s,3H)。LCMS保留時間2.856min；LCMSMH+505。實施例28f7-(4-氯芐基)-8-(3-乙基苯氧基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,27mg,36.8％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.36-7.46(m,5H),7.11-7.15(m,3H),5.43(s,2H),4.61(t,1H),4.06(t,2H),3.56(t,2H),3.43-3.47(m,4H),3.28(s,3H),2.62(q,2H),1.17(t,3H)。LCMS保留時間2.909min；LCMSMH+499。實施例28g7-(4-氯芐基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(嗎啉代甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,41mg,41.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.77(s,1H),7.51-7.58(m,2H),7.43-7.46(m,5H),5.43(s,2H),4.32-4.37(m,2H),4.03-4.06(m,2H),3.85-3.90(m,4H),3.54-3.57(t,2H),3.44(m,4H),3.27(s,3H),3.00-3.09(m,4H)。LCMS保留時間1.699min；LCMSMH+570。實施例297-(4-氯芐基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-甲基芐基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-甲基芐基氧基)-1-(2-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮在0℃下，向間甲苯基甲醇(37mg,0.3mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入氫化鈉(18mg,0.45mmol)。在0℃下攪拌30分鐘，然后加入8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg,0.15mmol,中間體11)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后在0℃下加入氯化銨水溶液(2mL)。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層合并，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其在未純化下使用。LCMS保留時間1.967min；LCMSMH+-THP499。步驟27-(4-氯芐基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-甲基芐基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例27，步驟2的方法制備標題產(chǎn)物。白色固體,12mg,16.2％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.39(d,2H),7.25-7.28(m,3H),7.15-7.21(m,3H),5.49(s,2H),5.25(s,2H),4.57(d,1H),4.03(t,2H),3.54(t,2H),3.44(t,4H),3.41(s,3H)。LCMS保留時間2.888min；LCMSMH+499。使用實施例29的2步法制備以下實施例30a至30d。實施例30a7-(4-氯芐基)-8-(3-氯芐基氧基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,15mg,19.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.37-7.44(m,6H),7.28(d,2H),5.53(s,2H),5.28(s,2H),4.58(t,1H),4.03(t,2H),3.56(t,2H),3.45(t,4H),3.39(s,3H)。LCMS保留時間2.894min；LCMSMH+519。實施例30b7-(4-氯芐基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)芐基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,18mg,21.6％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.74(d,2H),7.63(t,1H),7.37(d,2H),7.28(d,2H),,5.62(s,2H),5.28(s,2H),4.58(t,1H),4.04(t,2H),3.55(t,2H),3.44-3.45(m,4H),3.42(s,3H)。LCMS保留時間2.921min；LCMSMH+553。實施例30c7-(4-氯芐基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-8-(3-甲氧基芐基氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,17mg,22.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.36-7.38(m,2H),7.25-7.32(m,3H),6.91-6.99(m,3H),5.50(s,2H),5.25(s,2H),4.60(t,1H),4.03(t,2H),3.73(s,3H),3.54(t,2H),3.42-3.47(m,7H)。LCMS保留時間2.718min；LCMSMH+515。實施例30d7-(4-氯芐基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)芐基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,31mg,22.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.53(t,1H),7.37-7.47(m,5H),7.28(d,2H),5.58(s,2H),5.28(s,2H),4.58(t,1H),4.04(t,2H),3.54(t,2H),3.44(t,4H),3.42(s,3H)。LCMS保留時間2.984min；LCMSMH+569。實施例311-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-7-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.116mmol,中間體12)在DMF(3mL)中的溶液加入1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(35mg,0.174mmol)和碳酸鉀(32g,0.232mmol)。將反應物在50℃下加熱3h。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層合并，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-7-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(14mg,22.2％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61(t,1H),7.48(s,1H),7.32-7.44(m,4H),6.91(d,2H),5.37(s,2H),4.60(t,1H),4.08(t,2H),3.73(s,3H),3.58(t,2H),3.46(s,4H),3.29(s,3H)。LCMS保留時間2.581min；LCMSMH+551。使用實施例31的方法制備以下產(chǎn)物32a至32h。實施例32a7-(3-氯芐基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,16mg,25.0％收率：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.61(t,1H),7.49(d,2H),7.34-7.44(m,3H),7.33(d,2H),5.45(s,2H),4.59(t,1H),4.07(t,2H),3.57(t,2H),3.45(s,4H),3.30(s,3H)。LCMS保留時間2.876min；LCMSMH+555。實施例32b1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-7-(4-甲基芐基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,23mg,25.0％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61(t,1H),7.47(d,1H),7.42(dd,1H),7.29-7.34(m,3H),7.16(d,2H),5.77(s,2H),4.60(t,1H),4.07(t,2H),3.57(t,2H),3.44-3.47(m,4H),3.30(s,3H),2.27(s,3H)。LCMS保留時間2.750min；LCMSMH+535。實施例32c1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(4-(三氟甲基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,19mg,27.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.74(d,2H),7.61(t,3H),7.44-7.48(m,2H),7.33(d,1H)5.55(s,2H),4.58(q,1H),4.09(t,2H),3.56(t,2H),3.45(s,4H),3.31(s,3H)。LCMS保留時間2.831min；LCMSMH+589。實施例32d7-(4-乙基芐基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,16mg,25.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61(t,1H),7.46(s,1H),7.42(d,1H),7.31-7.34(m,3H),7.19(d,2H),5.40(s,2H),4.60(t,1H),4.07(t,2H),3.57(t,2H),3.47(s,4H),3.29(s,3H),2.57(q,2H),1.14(t,3H)。LCMS保留時間2.897min；LCMSMH+549。實施例32e1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-7-(3-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,10mg,25.0％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61(t,1H),7.48(s,1H),7.40-7.43(m,1H),7.26-7.34(m,2H),6.87-6.98(m,3H),5.41(s,2H),4.60(t,1H),4.07(t,2H),3.71(s,3H),3.57(t,2H),3.46(s,4H),3.30(s,3H)。LCMS保留時間2.644min；LCMSMH+551。實施例32f1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-7-(3-甲基芐基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基).1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,12mg,19.6％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61(t,1H),7.46(s,1H),7.40(dd,1H),7.33(d,1H),7.24(d,1H),7.11-7.19(m,3H),5.41(s,2H),4.59(t,1H),4.07(t,2H),3.57(t,2H),3.47(s,4H),3.30(s,3H),2.27(s,3H)。LCMS保留時間2.726min；LCMSMH+535。實施例32g1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-7-(3-(三氟甲氧基)芐基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,22mg,31.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61(t,1H),7.53(t,1H),7.41-7.49(m,4H),7.33(d,2H),5.50(s,2H),4.59(t,1H),4.07(t,2H),3.56(t,2H),3.46(s,4H),3.30(s,3H)。LCMS保留時間2.865min；LCMSMH+605。實施例32h1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(3-(三氟甲基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,10mg,31.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.81(s,1H),7.58-7.71(m,4H),7.41-7.46(m,2H),7.33(d,2H),5.55(s,2H),4.59(t,1H),4.07(t,2H),3.57(t,2H),3.47(s,4H),3.30(s,3H)。LCMS保留時間2.795min；LCMSMH+589。實施例331-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟11-(2-(2-溴乙氧基)乙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg,0.26mmol,中間體9)在DMF(3mL)中的溶液加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(77mg,0.33mmol)、碳酸鉀(71mg,0.51mmol)。將反應物在60℃下加熱過夜。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層合并，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物(100mg,70％純度，通過HPLC)，將其在未純化下使用。LCMS保留時間2.054min；LCMSMH+617。步驟21-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將1-(2-(2-溴乙氧基)乙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.16mmol)在于甲醇(15mL)中預先形成的氨溶液中溶解。將反應物在密封管中于60℃下加熱過夜。將反應物冷卻至室溫，并將溶劑蒸發(fā)。將殘渣通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的1-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(35mg,39％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.94(s,3H),7.62(t,1H),7.41-7.49(m,6H),7.34(d,1H),5.45(s,2H),4.10(t,2H),3.65-3.67(m,4H),3.30(s,3H),2.94(q,2H)。LCMS保留時間2.323min；LCMSMH+554。實施例347-(4-氯芐基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例33,步驟1的方法，用2-(2-甲氧基乙氧基)乙基甲磺酸酯(51mg,0.26mmol,中間體34)作為烷化劑來制備標題產(chǎn)物。白色固體,44mg,45％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.61(t,1H),7.50(s,1H),7.40-7.45(m,5H),7.33(d,1H),5.44(s,2H),4.05(t,2H),3.51-3.57(m,4H),3.36(s,2H),3.29(s,3H),3.20(s,3H)。LCMS保留時間3.161min；LCMSMH+569。實施例357-(4-氯芐基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg,0.257mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入2-溴乙醇(128.9mg,1.028mmol)，隨后加入碳酸銫(167mg,0.515mmol)。將所得的混合物在120℃下微波照射30分鐘。將反應物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將合并的有機相干燥并濃縮以得到殘渣，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(17mg,34.7％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.43(t,1H),7.27-7.32(m,4H),6.95-7.03(m,3H),5.20(s,2H),4.81(t,2H),4.75(t,1H),4.41(t,2H),3.92-3.95(m,2H),3.47-3.52(m,2H),3.31(s,3H)。LCMS保留時間2.731min；LCMSMH+555。實施例367-(4-氯芐基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，于氮氣氣氛下，向2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇(61mg,0.275mmol,中間體5)在無水THF(10mL)中的溶液加入氫化鈉(66mg,2.75mmol)。將混合物在0℃下攪拌20分鐘；然后滴加8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg,0.137mmol,中間體14)在THF(3mL)中的溶液，并將所得的混合物在0℃至室溫下，于氮氣氣氛下攪拌16小時。將混合物用冰水猝滅，并將其在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(1:0至2:1)洗脫)純化，以得到黃色油形式的7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg,78.2％)。LCMSMH+-THP569。步驟27-(4-氯芐基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg,0.107mmol)在甲醇(3mL)中的溶液加入濃HCl(4滴)。將混合物在室溫下攪拌1h。將混合物用飽和碳酸氫鈉中和，并用乙酸乙酯萃取。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其從乙醇中重結晶，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(16mg,25.6％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.41(t,1H),7.32-7.27(m,4H),7.03-6.95(m,3H),5.19(s,2H),4.81(s,2H),4.49-4.46(t,1H),4.41-4.40(d,2H),3.91-3.88(t,2H),3.44-3.40(m,5H),1.69-1.65(t,2H)。LCMS保留時間3.142min；LCMSMH+569。實施例377-(4-氯芐基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，向3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙-1-醇(95mg,0.4mmol,中間體35)在THF(5mL)中的溶液加入氫化鈉(19mg,0.40mmol)。在0℃下攪拌30分鐘，然后加入8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.1g,0.20mmol,中間體13)。使混合物溫熱至室溫，并攪拌16h。然后將反應物冷卻至0℃，并加入氯化銨水溶液(2mL)。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其在未純化下使用。LCMSMH+-THP569。步驟27-(4-氯芐基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基)1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，向7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.09mmol)在乙醇(5mL)中的溶液加入乙酰氯(0.2mL)。將混合物在室溫下攪拌1h；然后將其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相分離，并用硫酸鈉干燥。然后將該有機層過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基)1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg,39.2％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.40(t,1H),7.28-7.33(m,4H),6.92(dd,2H),6.85(s,1H),5.23(s,2H),4.76(t,1H),4.62(t,2H),4.08(t,2H),3.93(t,2H),3.49(q,2H),3.33(s,3H),2.18-2.24(m,2H)。LCMS保留時間3.058min；LCMSMH+569。使用實施例36和/或37的方法制備以下實施例38a至38l。實施例38a8-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)-7-(4-氯芐基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體65制備標題產(chǎn)物。白色固體,49mg,44.6％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.66(s,1H),7.60(s,2H),7.23-7.29(m,4H),5.20(s,2H),4.85(t,2H),4.84(t,1H),4.55-4.57(m,2H),3.94(t,2H),3.49(q,2H),3.33(s,3H)。LCMS保留時間3.229min；LCMSMH+607。實施例38b7-(4-氯芐基)-8-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體66制備標題產(chǎn)物。白色固體,10mg,22.2％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.30-7.34(m,5H),7.01-7.04(m,2H),6.92-6.94(m,1H),5.19(s,2H),4.74-4.80(m,3H),4.37-4.40(m,2H),3.93(t,2H),3.49(q,2H),3.34(s,3H)。LCMS保留時間2.837min；LCMSMH+505。實施例38c7-(4-氯芐基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(2-(間甲苯基氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體67制備標題產(chǎn)物。白色固體,12mg,27.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.27-7.32(m,4H),7.15-7.19(m,1H),6.74-6.79(m,3H),5.19(s,2H),4.74-4.80(m,3H),4.32-4.34(m,2H),3.94(t,2H),3.49(q,2H),3.35(s,3H),2.27(s,3H)。LCMS保留時間2.676min；LCMSMH+485。實施例38d7-(4-氯芐基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體68制備標題產(chǎn)物。白色固體,10mg,20.8％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.54(t,1H),7.24-7.33(m,7H),6.74-6.79(m,3H),5.19(s,2H),4.81-4.83(m,2H),4.75(t,1H),4.45-4.46(m,2H),3.94(t,2H),3.49(q,2H),3.35(s,3H)。LCMS保留時間2.857min；LCMSMH+539。實施例38e8-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)-7-(4-氯芐基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體71制備標題產(chǎn)物。白色固體,30mg,49.2％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.62(d,1H),7.31-7.26(m,6H),5.20(s,2H),4.83-4.80(m,2H),4.76-4.73(t,1H),4.46-4.44(m,2H),3.95-3.92(t,2H),3.52-3.49(m,2H),3.47(s,3H)。LCMS保留時間2.973min；LCMSMH+573。實施例38f7-(4-氯芐基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(2-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體70制備標題產(chǎn)物。白色固體,18mg,29.7％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.36-7.34(d,2H),7.29-7.24(m,5H),7.07-7.03(t,1H),5.17(s,2H),4.85-4.83(m,2H),4.77-4.74(t,1H),4.46-4.44(m,2H),3.95-3.92(t,2H),3.51-3.48(m,2H),3.47(s,3H)。LCMS保留時間2.828min；LCMSMH+555。實施例38g7-(4-氯芐基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體69制備標題產(chǎn)物。白色固體,30mg,49.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.32-7.26(m,6H),7.06-7.03(m,2H),5.19(s,2H),4.82-4.80(m,2H),4.76-4.73(t,1H),4.38-4.36(m,2H),3.95-3.92(t,2H),3.52-3.47(m,2H),3.39(s,3H)。LCMS保留時間2.908min；LCMSMH+555。實施例38h7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例36和37的方法，并在第一步中使用中間體37，來制備標題產(chǎn)物。白色固體,12mg,21.4％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.35-7.49(m,5H),7.07-7.17(m,3H),5.28(s,2H),4.54(t,2H),4.10(t,2H),3.67(t,2H),3.45(s,2H),2.75(t,2H),2.11-2.18(m,2H),1.83-1.91(m,2H)。LCMS保留時間3.125min；LCMSMH+567。實施例38i7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)芐基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例36和37的方法，并在第一步中使用3-三氟甲氧基-芐基醇，來制備標題產(chǎn)物。白色固體,12mg,16.0％收率)：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.27-7.55(m,8H),5.57(s,2H),5.28(s,2H),4.47(t,1H),3.90(t,2H),3.56-3.45(m,5H),1.65-1.90(m,2H)。LCMS保留時間2.870min；LCMSMH+539。實施例38j7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮使用實施例36和37的方法，并在第一步中使用(5-甲基噻唑-2-基)甲醇(中間體4,步驟1)，來制備標題化合物。白色固體,46mg,54.1％收率：1H-NMR(CDCl3)δ7.50(d,1H),7.33-7.32(m,2H),7.26-7.28(m,2H),5.74(s,2H),5.27(s,2H),4.19(t,2H),3.61(t,1H),3.51-3.55(m,5H),2.51(d,3H),1.88-1.92(m,2H)。LCMS保留時間2.366min；LCMSMH+476。實施例38k7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-((5-甲基噁唑-2-基)甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例36和37的方法，并用(5-甲基噁唑-2-基)甲醇(中間體40)來制備標題化合物。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-((5-甲基噁唑-2-基)甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(17mg,40.9％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.38-7.40(d,2H),7.26-7.28(d,2H),6.90(s,1H),5.58(s,2H),5.23(s,2H),4.45-4.48(t,1H),3.87-3.91(t,2H),3.39-3.44(t,2H),2.28(s,3H),1.65-1.68(m,2H)。LCMS保留時間2.284min；LCMSMH+460。實施例38l7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例36和37的方法，并用(5-甲基噁唑-2-基)甲醇(中間體40)來制備標題化合物。白色固體,46mg,54.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.37-7.39(d,2H),7.26-7.28(d,2H),6.90(s,1H),5.58(s,2H),5.23(s,2H),4.73-4.76(t,1H),3.93-3.95(t,2H),3.47-3.51(m,2H),3.43(s,3H),2.28(s,3H)。LCMS保留時間2.194min；LCMSMH+446。實施例397-(4-氯芐基)-8-(2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)乙氧基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽步驟13-(2-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基氧基)乙氧基)苯甲醛使用實施例36，步驟1的方法并使用中間體36制備標題化合物。將產(chǎn)物通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(3:1至1:1)洗脫)純化，以得到黃色漿液形式的3-(2-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基氧基)乙氧基)苯甲醛(64mg,36.4％收率)。LCMSMH+-THP499。步驟27-(4-氯芐基)-8-(2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)乙氧基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向3-(2-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基氧基)乙氧基)苯甲醛(100mg,0.171mmol)在甲醇(3mL)和THF(3mL)中的溶液加入乙酸(0.2ml,3.49mmol)和二甲基胺鹽酸鹽(90mg,1.10mmol)。將混合物在室溫下攪拌1h。然后將混合物冷卻至0℃，在氮氣氣氛下加入氰基硼氫化鈉(16.1mg,0.256mmol)。將所得的混合物攪拌，并使其溫熱至室溫過夜。將混合物濃縮，并通過硅膠色譜法(用DCM/甲醇(60:1)洗脫)純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)乙氧基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(26.1mg,24.9％)。LCMSMH+613。步驟37-(4-氯芐基)-8-(2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)乙氧基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽使用實施例37，步驟2的方法制備標題化合物，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)乙氧基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(13.6mg,65.2％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.11(bs,1H),7.42-7.38(t,1H),7.33-7.28(m,4H),7.18(s,1H),7.11-7.09(d,1H),7.06-7.04(m,1H),5.20(s,2H),4.85-4.83(m,2H),4.76-4.73(t,1H),4.39-4.37(m,2H),4.22(s,2H),3.96-3.92(t,2H),3.52-3.46(m,2H),3.29(s,3H),2.69(s,6H)。LCMS保留時間1.678min；LCMSMH+553。實施例407-(4-氯芐基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟18-溴-7-(4-氯芐基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.2g,0.54mmol,中間體8)在DMF(5mL)中的溶液加入2-氯-N,N-二甲基乙胺(0.87mg,0.83mmol)、碳酸鉀(0.15g,1.08mmol)和TBAI(2mg,0.02mmol)。將反應物在80℃下加熱過夜。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到黃色油形式的粗產(chǎn)物(0.2g,84％)，將其在未純化下使用。LCMSMH+442。步驟27-(4-氯芐基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例36，步驟1的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg,16.4％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)8.18(s.1H),7.43(t,1H),7.26-7.32(m,4H),6.93-7.02(m,3H),5.20(s,2H),4.80-4.82(m,2H),4.39-4.41(m,2H),3.99(t,2H),3.67(s,3H),2.58(t,2H),2.30(s,6H)。LCMS保留時間2.352min；LCMSMH+582。實施例417-(4-氯芐基)-3-甲基-1-丙基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例40的2步法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-丙基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg,29.7％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.41(t,1H),7.32-7.26(m,4H),7.02-6.94(m,3H),5.19(s,2H),4.82-4.79(m,2H),4.41-4.39(m,2H),3.81-3.78(t,2H),1.58-1.49(m,2H),0.86-0.83(t,3H)。LCMS保留時間3.571min；LCMSMH+553。實施例427-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮步驟17-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,0.14mmol,中間體17)在DMF(5mL)中的溶液加入5-氯-2-(氯甲基)吡啶(33mg,0.20mmol)、碳酸鉀(37mg,0.27mmol)和TBAI(2mg,0.02mmol)。將反應物在50℃下加熱8h。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其在未純化下使用。LCMSMH+-THP570。步驟27-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，向7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg,0.14mmol)在乙醇(5mL)中的溶液加入乙酰氯(0.2mL)。將混合物在室溫下攪拌1h。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg,19.0％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.33(d,1H),7.70(dd,1H),7.35(t,1H),7.26(d,1H),6.87(dd,1H),6.76(s,1H),5.43(s,2H),4.86-4.87(m,2H),4.33-4.35(m,2H),4.04(t,2H),3.56(t,2H),3.54(s,3H),1.80-1.85(m,2H)。LCMS保留時間2.606min；LCMSMH+570。使用實施例42的方法制備以下實施例43a至43e。實施例43a1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮白色固體,20mg,26.3％收率：1H-NMR(CD3OD)δ8.55(s,1H),7.95(d,1H),7.39(dd,2H),6.96(dd,1H),6.90(d,1H),6.81(s,1H),5.37(s,2H),4.93-4.95(m,2H),4.43-4.45(m,2H),4.07(t,2H),3.61(t,2H),3.50(s,3H),2.55(s,3H),1.84-1.88(m,2H)。LCMS保留時間2.022min；LCMSMH+550。實施例43b7-芐基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,17mg,23.0％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.43(t,1H),7.23-7.32(m,5H),6.95-7.04(m,3H),5.20(s,2H),4.80-4.82(m,2H),4.70(t,1H),4.40-4.43(m,2H),3.90(t,2H),3.33-3.44(m,5H),1.65-1.70(m,2H)。LCMS保留時間2.897min；LCMSMH+535。實施例43c1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,20mg,43.2％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.39-7.35(t,1H),7.28(s,1H),6.93-6.80(m,2H),6.79(s,1H),5.56(s,2H),4.89(s,2H),4.39-4.36(dd,2H),4.10-4.06(t,2H),3.61-3.58(t,2H),3.53(s,3H),2.35(s,3H),1.90-1.85(m,2H)。LCMS保留時間2.536min；LCMSMH+556。實施例43d7-乙基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮白色固體,33mg,37.1％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.39(t,1H),7.01(dd,1H),6.88-6.90(m,2H),4.87-4.88(m,2H),4.44-4.46(m,2H),4.08-4.16(m,4H),3.61(t,2H),3.51(s,3H),1.80-1.90(m,2H),1.32(t,3H)。LCMS保留時間1.526min；LCMSMH+473。實施例43e1-(2-羥基乙基)-3,7-二甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,16mg,50.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.41-7.45(t,1H),7.04-7.06(dd,1H),6.97-7.00(m,2H),4.75-4.79(m,4H),4.42-4.44(t,2H),3.92-3.95(t,2H),3.57(s,3H),3.50-3.52(t,2H),3.47(s,3H)。LCMS保留時間2.411min；LCMSMH+445。實施例441-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.25mmol,中間體13)在DMF(5mL)中的溶液加入2-(氯甲基)-4-甲基噻唑(47.9mg,0.32mmol,中間體54)，隨后加入碳酸鉀(51.6mg,0.37mmol)和催化量的TBAI。將混合物在60℃下攪拌4h。將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用鹽水和飽和氯化銨水溶液萃取。然后將有機相干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(29mg,22.7％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62(t,1H),7.41-7.46(m,2H),7.33(dd,1H),7.26(d,1H),5.73(s,2H),4.49(t,1H),3.91(t,2H),3.35(t,2H),3.31(s,3H),2.29(d,3H),1.67-1.71(m,2H)。LCMS保留時間2.681min；LCMSMH+512。使用實施例44的方法制備以下實施例45a至45m。實施例45a1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-(噻唑-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,42mg,38.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.74-7.77(m,2H)7.62(t,1H),7.41-7.49(m,2H),7.33(d,1H),5.80(s,2H),4.47(t,1H),3.91(t,2H),3.43(t,2H),3.31(s,3H),2.29(d,3H),1.65-1.70(m,2H)。LCMS保留時間2.378min；LCMSMH+498。實施例45b1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,22mg,28.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.63(t,1H),7.56(s,1H),7.47-7.50(m,1H),7.34-7.37(m,1H),5.60(s,2H),4.50(t,1H),3.95(t,2H),3.46(t,2H),3.30(s,3H),2.59(s,3H),1.67-1.74(m,2H)。LCMS保留時間2.419min；LCMSMH+512。實施例45c7-(4-氟芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,23mg,30.2％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.46-7.55(m,3H),7.30(d,2H),7.22(d,1H),7.07(t,2H),5.48(s,2H),4.10(t,1H),3.60(t,2H),3.40(s,3H),1.84-1.90(m,2H)。LCMS保留時間2.944min；LCMSMH+509。實施例45d1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-(4-甲基芐基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,28mg,37.3％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.51(t,1H),7.19-7.31(m,4H),7.14(d,2H),5.44(s,2H),4.10(t,1H),3.60(t,2H),3.40(s,3H),2.28(s,3H),1.83-1.90(m,2H)。LCMS保留時間3.075min；LCMSMH+505。實施例45e4-((1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)甲基)苯甲腈白色固體,16mg,20.7％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.72(d,2H),7.51-7.59(m,3H),7.32(d,2H),7.22(d,1H),5.58(s,2H),4.08(t,1H),3.59(t,2H),3.41(s,3H),1.82-1.87(m,2H)。LCMS保留時間2.750min；LCMSMH+516。實施例45f1-(3-羥基丙基)-7-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,22mg,28.2％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.52(t,2H),7.38(d,2H),7.20-7.30(m,3H),6.87(d,2H),5.41(s,2H),4.10(t,1H),3.75(s,3H),3.60(t,2H),3.40(s,3H),1.83-1.89(m,2H)。LCMS保留時間2.899min；LCMSMH+521。實施例45g1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,45mg,29.7％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.53-8.52(d,1H),7.71-7.69(dd,1H),7.63-7.59(t,1H),7.52(s,1H),7.46-7.44(dd,1H),7.34-7.32(d,1H),7.25-7.23(d,1H),5.43(s,2H),4.53(bs,1H),3.95-3.91(t,2H),3.46-3.43(t,2H),3.28(s,3H),2.43(s,3H),1.71-1.68(m,2H)。LCMS保留時間1.923min；LCMSMH+506。實施例45h7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,49mg,37.3％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.94-7.97(dd,1H),7.57-7.61(t,1H),7.49-7.51(d,1H),7.38-7.43(m,2H),7.30-7.32(d,1H),5.58(s,2H),4.44-4.47(t,1H),3.85-3.89(t,2H),3.40-3.42(t,2H),3.30(s,3H),1.63-1.66(m,2H)。LCMS保留時間2.710min；LCMSMH+526。實施例45i7-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,20mg,22.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50-8.49(d,1H),7.90-7.87(dd,1H),7.63-7.58(t,1H),7.54-7.45(m,3H),7.33-7.31(d,1H),5.48(s,2H),3.94-3.90(t,2H),3.62-3.59(t,2H),3.28(s,3H),1.71-1.67(t,2H)。LCMS保留時間2.625min；LCMSMH+526。實施例45j7-乙基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,40mg,54.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.60(t,1H),7.55(s,1H),7.47-7.45(dd,1H),7.34-7.32(d,1H),4.25-4.20(m,2H),3.95-3.91(t,2H),3.46-3.42(m,2H),3.28(s,3H),1.72-1.68(m,2H),1.39-1.35(t,3H)。LCMS保留時間2.525min；LCMSMH+429。實施例45k1-(3-羥基丙基)-3,7-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,40mg,55.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.60(t,1H),7.54(s,1H),7.47-7.45(dd,1H),7.32-7.31(dd,1H),4.49-4.46(t,1H),3.94-3.90(t,2H),3.78(s,3H),3.46-3.42(m,2H),3.28(s,3H),11.73-1.66(m,2H)。LCMS保留時間2.363min；LCMSMH+415。實施例45l1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮淡黃色固體,18mg,20.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.76(s,2H),7.64-7.58(m,2H),7.50-7.48(m,1H),7.35-7.32(dd,1H),5.45(s,2H),3.94-3.91(t,2H),3.46-3.42(m,2H),3.29(s,3H),2.96(s,3H),1.71-1.68(m,2H)。LCMS保留時間2.226min；LCMSMH+507。實施例45m1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮淡黃色固體,15mg,20.2％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.60(t,1H),7.45-7.40(m,2H),7.34-7.32(d,1H),6.78(s,1H),5.59(s,2H),4.50(bs,1H),3.91-3.88(t,2H),3.48(s,2H),3.31(s,3H),2.25(s,3H),1.71-1.64(m,2H)。LCMS保留時間2.358min；LCMSMH+496。實施例467-(4-((二甲基氨基)甲基)芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-(4-(溴甲基)芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例44的方法制備標題化合物，以得到白色固體形式的7-(4-(溴甲基)芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(126mg,43.3％收率)。LCMS保留時間1.758min；LCMSMH+583。步驟27-(4-((二甲基氨基)甲基)芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例25，步驟2的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-((二甲基氨基)甲基)芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg,35.3％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.94(s,1H),7.62-7.57(m,3H),7.50(s,1H),7.46-7.44(m,2H),7.42-7.39(dd,1H),7.33-7.31(d,1H),5.48(s,2H),4.25-4.24(d,2H),3.95-3.91(t,2H),3.45-3.42(t,2H),3.30(s,3H),2.65-2.64(d,6H),1.71-1.67(m,2H)。LCMS保留時間3.183min；LCMSMH+548。實施例477-芐基-3-乙基-1-(異噁唑-5-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-芐基-3-乙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40mg,0.090mmol,中間體47)在DMF(3mL)中的溶液加入5-(氯甲基)異噁唑(30mg,0.256mmol)，隨后加入碳酸鉀(50mg,0.362mmol)和TBAI(5mg,0.014mmol)。將反應物在60℃下攪拌過夜。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-芐基-3-乙基-1-(異噁唑-5-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.9mg,12.6％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.33-8.32(d,1H),7.57-7.53(t,1H),7.47-7.45(d,2H),7.38-7.31(m,5H),7.25-7.23(d,1H),6.34-6.33(dd,1H),5.52(s,2H),5.36(s,2H),4.06-4.01(q,2H),1.27-1.24(t,3H)。LCMS保留時間3.269min；LCMSMH+528。實施例487-(4-氯-3-甲氧基芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-8-(3-羥基丙-1-炔基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(300mg,0.588mmol,中間體14)在無水DMF(12mL)中的溶液加入丙-2-炔-1-醇(0.15ml,2.545mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(10mg,0.043mmol)、碘化亞銅(10mg,0.053mmol)(45mg,0.402mmol)和TEA(3mL,21.6mmol)。然后將混合物脫氣，并用氮氣再填充3次。將反應物在85℃下，于氮氣下攪拌過夜。將混合物冷卻，過濾，并將濾餅用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用DCM/乙酸乙酯(3:1至1:1)洗脫)純化，以得到淡黃色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(3-羥基丙-1-炔基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(170mg,59.5％收率)。LCMS保留時間1.523min；LCMSMH+487。步驟27-(4-氯芐基)-8-(3-羥基丙基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮將7-(4-氯芐基)-8-(3-羥基丙-1-炔基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg,0.247mmol)在甲醇(15mL)中的溶液脫氣并用氮氣再填充3次；然后加入10％Pd/C(30mg)。將混合物脫氣，并用氫氣再填充3次，并在45psi的氫氣，于室溫下攪拌20分鐘。將混合物過濾，并將濾餅用甲醇洗滌。將濾液濃縮，以得到灰色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(3-羥基丙基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,82.6％收率)。LCMS保留時間1.447min；LCMSMH+491。步驟37-(4-氯芐基)-8-(3-乙氧基丙基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮在0℃下，向7-(4-氯芐基)-8-(3-羥基丙基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.204mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入氫化鈉(24.5mg,0.612mmol,60％在礦物油中分散)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應物中加入碘乙烷(63.6mg,0.408mmol)，并將其在室溫下攪拌16h。將反應物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(2:1至1:1)洗脫)純化，以得到黃色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(3-乙氧基丙基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(96mg,90.6％收率)。LCMS保留時間1.870min；LCMSMH+519。步驟47-(4-氯-3-甲氧基芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮如實施例14，步驟3制備標題化合物，以得到白色固體形式的7-(4-氯-3-甲氧基芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(51mg,56.5％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.38-7.35(d,2H),7.24-7.22(d,2H),5.62(s,2H),4.12-4.18(t,2H),3.62-3.59(t,2H),3.57(s,3H),3.46-3.43(m,4H),2.86-2.82(t,2H),1.98-1.84(m,4H),1.18-1.14(t,3H)。LCMS保留時間2.384min；LCMSMH+435。實施例497-(4-氯芐基)-1,8-雙(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-8-(3-羥基丙基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg,0.061mmol,實施例48,步驟3)在乙醇(20mL)中的溶液加入乙酰氯(0.2mL,2.80mmol)。將反應物在0℃下攪拌10分鐘。將混合物濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1,8-雙(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg,60.6％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.37-7.35(d,2H),7.21-7.22(d,2H),5.62(s,2H),4.11-4.08(t,2H),3.62-3.59(t,4H),3.56(s,3H),2.87-2.83(t,2H),1.95-1.83(m,4H)。LCMS保留時間1.801min；LCMSMH+407。實施例508-(環(huán)戊基氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-8-(環(huán)戊基氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(GG-000317-120)在0℃下，向環(huán)戊醇(67mg,0.78mmol)在THF(5mL)中的溶液加入氫化鈉(39mg,0.98mmol)。在0℃下攪拌30分鐘，然后加入8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.2g,0.39mmol,中間體14)。將混合物在室溫下攪拌16h；然后在0℃下加入氯化銨水溶液(2mL)。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗品固體產(chǎn)物。將該物質(zhì)在冰冷的乙醇中制漿，通過過濾收集，并在真空下干燥，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(環(huán)戊基氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(180mg,89.5％收率)。LCMS保留時間2.085min；LCMSMH+-THP433。步驟28-(環(huán)戊基氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-8-(環(huán)戊基氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(180mg,0.35mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入甲酸銨(220mg,3.5mmol)和5％Pd/C(20mg)。將反應物在氮氣氣氛下回流過夜。將混合物冷卻并過濾。將濾液濃縮以得到白色固體形式的8-(環(huán)戊基氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg,87.6％收率)。LCMS保留時間1.345min；LCMSMH+-THP309。步驟38-(環(huán)戊基氧基)-3-甲基-7-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-(環(huán)戊基氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.12g,0.31mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入2-(氯甲基)-4-甲基噻唑(91mg,0.62mmol,中間體54)、碳酸鉀(85mg,0.62mmol)和TBAI(2mg,0.02mmol)。將反應物在50℃下加熱過夜。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其在未純化下使用。LCMS保留時間1.704min；LCMSMH+-THP470。步驟48-(環(huán)戊基氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例48，步驟2的方法制備標題化合物，以得到白色固體形式的8-(環(huán)戊基氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,60.4％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ6.84(d.1H),5.55(s,2H),5.46-5.50(m,1H),4.19(t,2H),3.69(s,1H),3.56(s,3H),3.52(s,2H),2.42(d,3H),1.87-1.97(m,6H),1.62-1.79(m,4H)。LCMS保留時間2.163min；LCMSMH+420。根據(jù)實施例50的方法制備以下實施例51a至51j。實施例51a7-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-異丙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,50mg,58.8％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ5.15-5.20(m,1H),4.46(t,1H),4.02(q,2H),3.90(t,2H),3.42(q,2H),3.34(s,3H),1.66-1.70(m,2H),1.38(d,6H),1.25(t,3H)。LCMS保留時間1.946min；LCMSMH+311。實施例51b1-(3-羥基丙基)-8-異丙氧基-3-甲基-7-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,39mg,44.3％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ5.15-5.21(m,1H),4.46(t,1H),3.95(t,2H),3.90(t,2H),3.41(q,2H),3.37(s,3H),1.64-1.71(m,4H),1.37(d,6H),0.81(t,3H)。LCMS保留時間2.149min；LCMSMH+325。實施例51c7-芐基-1-(3-羥基丙基)-8-異丙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,26mg,31.7％收率：1H-NMR(CDCl3)7.40-7.42(dd,2H),7.28-7.36(m,3H),5.27(s,2H),4.17-4.20(t,2H),3.77(m,1H),3.51(m,5H),1.88-1.92(m,2H),1.43-4.44(d,6H)。LCMS保留時間2.336min；LCMSMH+373。實施例51d1-(3-羥基丙基)-8-異丙氧基-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,50mg,30.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.78-7.76(dd,1H),7.31-7.29(d,1H),5.32(s,3H),4.11-4.08(t,2H),3.62-3.59(t,2H),3.50(s,3H),2.52(s,3H),1.88-1.85(m,2H),1.45-1.44(d,6H)。LCMS保留時間1.581min；LCMSMH+388。實施例51e8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,17mg,28.7％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.75-7.78(dd,1H),7.28-7.30(d,1H),5.32(s,3H),4.58-4.63(q,2H),4.07-4.10(t,2H),3.58-3.61(t,2H),3.49(s,3H),2.52(s,3H),1.84-1.88(q,2H),1.45-1.48(t,3H)。LCMS保留時間1.371min；LCMSMH+374。實施例51f8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,19mg,30.6％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ6.73(s,1H),5.42(s,2H),4.57-4.62(q,2H),4.04-4.07(t,2H),3.56-3.59(t,2H),3.53(s,3H),2.31(s,3H),1.82-1.86(q,2H),1.40-1.44(t,3H)。LCMS保留時間1.516min；LCMSMH+364。實施例51g7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,13mg,31.2％收率：1H-NMR(CDCl3)δ8.49(s,1H),7.64-7.66(dd,1H),7.20-7.22(d,1H),5.40(s,2H),4.55-4.60(q,2H),4.14-4.16(t,2H),3.59-3.61(t,1H),3.56(s,3H),3.46-3.49(t,3H),1.86-1.88(m,2H),1.40-1.42(t,2H)。LCMS保留時間1.896min；LCMSMH+394。實施例51h8-(環(huán)戊基甲氧基)-7-乙基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮淡黃色固體,11mg,20.7％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ4.45-4.35(t,1H),4.35-4.33(d,2H),4.07-4.02(m,2H),3.92-3.88(t,2H),3.45-3.40(q,2H),3.30(s,3H),2.39-2.32(m,1H),1.80-1.52(m,8H),1.37-1.24(m,5H)。LCMS保留時間2.485min；LCMSMH+351。實施例51i8-(環(huán)戊基甲氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,16mg,31.5％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ4.45-4.34(t,1H),4.35-4.33(d,2H),3.99-3.96(t,2H),3.91-3.88(t,2H),3.44-3.40(m,2H),3.37(s,3H),2.37-2.34(m,1H),1.78-1.52(m,8H),1.35-1.31(m,2H),0.84-0.80(t,3H)。LCMS保留時間2.670min；LCMSMH+365。實施例51j8-(環(huán)戊基甲氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,25mg,49.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.61-7.58(dd,1H),7.24-7.22(d,1H),5.22(s,2H),4.47-4.44(t,1H),4.35-4.34(d,2H),3.93-3.89(t,2H),3.45-3.38(m,2H),3.35(s,3H),2.33(s,3H),2.13-2.11(m,1H),1.70-1.51(m,8H),1.28-1.25(m,2H)。LCMS保留時間1.761min；LCMSMH+428。實施例527-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽步驟17-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.195mmol,中間體14)在DMF(5mL)中的溶液加入6-甲基吡啶-3-醇(24mg,0.22mmol)，隨后加入碳酸鉀(76mg,0.55mmol)，并將混合物在85℃下攪拌3h。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和鹽水之間分配。層分離，并將有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，干燥并濃縮以得到黃色固體形式的7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(79mg,75％收率)。LCMS保留時間2.297min；LCMSMH+-THP456。步驟27-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(79mg,0.146mmol)在1N乙醇(ethanolic)/HCl(3mL)中的溶液在室溫下攪拌2h。將混合物濃縮至干燥，以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(35mg,52.6％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.03-8.01(d,1H),7.59-7.57(d,1H),7.45(s,4H),5.45(s,2H),4.06-3.98(m,2H),3.45-3.42(t,2H),3.28(s,3H),2.59(s,3H),1.71-1.67(t,2H)。LCMS保留時間2.207min；LCMSMH+456。使用實施例52的方法制備以下實施例53a至53b。實施例53a7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽白色固體,以HCl鹽的形式分離,30mg,36.6％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.48-8.46(d,1H),8.17(s,1H),7.43-7.33(m,4H),7.26-7.22(m,2H),5.42(s,2H),4.52(s,1H),3.95-3.92(t,2H),3.44-3.42(m,2H),3.37(s,3H),2.47(s,3H),1.72-1.69(t,2H)。LCMS保留時間1.716min；LCMSMH+456。實施例53b7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,40mg,48.8％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.45-8.44(d,1H),8.36(s,1H),7.65(s,1H),7.46-7.41(m,4H),5.44(s,2H),4.50-4.47(t,1H),3.94-3.91(t,2H),3.46-3.40(m,2H),3.28(s,3H),2.34(s,3H),1.73-1.66(m,2H)。LCMS保留時間2.259min；LCMSMH+456。實施例547-丁基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟13-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例52，步驟1的方法，由中間體16，步驟1制備標題化合物，以得到黃色油形式的3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(300mg,97.6％收率)。LCMS保留時間1.838min；LCMSM-THP+H462。步驟27-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(300mg,0.554mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入濃HCl(3mL)，并將混合物在回流下攪拌6h。將混合物冷卻，濃縮并過濾，以得到黃色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(159mg,86.6％收率)。LCMS保留時間0.356min；LCMSMH+332。步驟37-丁基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例44，步驟3的方法制備標題化合物，以得到白色固體形式的7-丁基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg,42.8％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)＝8.48-8.47(d,1H),8.37-8.36(d,1H),7.71(s,1H),4.51-4.48(t,1H),4.22-4.19(t,2H),3.94-3.91(t,2H),3.46-3.43(t,2H),3.28(s,3H),2.36(s,3H),1.81-1.66(m,4H),1.35-1.30(m,2H),0.93-0.89(t,3H)。LCMS保留時間1.854min；LCMSMH+388。實施例558-(3-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.12mmol,中間體16)在DMF(3mL)中的溶液加入3-氟苯酚(23mg,0.17mmol)和碳酸鉀(75g,0.24mmol)。將混合物在80℃下攪拌12h。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的8-(3-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11mg,20.75％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.42-7.48(m,2H),7.18-7.22(m,2H),7.06-7.10(m,1H),5.76(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.45(s,3H),2.47(d,3H),1.85-1.90(m,2H)。LCMS保留時間1.273min；LCMSMH+446。使用實施例55的方法制備以下實施例56a至56i。實施例56a8-(3-氯苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,17mg,30.9％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.42-7.47(m,3H),7.30-7.35(m,2H),5.76(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.44(s,3H),2.48(d,3H),1.85-1.90(m,2H)。LCMS保留時間2.246min；LCMSMH+462。實施例56b1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(間甲苯基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,25mg,47.1％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.42(d,1H),7.29-7.34(m,1H),7.09-7.13(m,3H),5.75(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.43(s,3H),2.48(d,3H),2.38(s,3H),1.84-1.91(m,2H)。LCMS保留時間2.199min；LCMSMH+442。實施例56c1-(3-羥基丙基)-8-(3-甲氧基苯氧基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,18mg,47.1％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.41(d,1H),7.33(t,1H),6.85-6.91(m,3H),5.74(s,2H),4.09(t,2H),3.81(s,3H),3.61(t,2H),3.43(s,3H),2.47(d,3H),1.84-1.90(m,2H)。LCMS保留時間2.092min；LCMSMH+458。實施例56d1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,45mg,47.1％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.64-7.71(m,4H),7.41(d,1H),5.78(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.45(s,3H),2.47(d,3H),1.85-1.91(m,2H)。LCMS保留時間2.349min；LCMSMH+496。實施例56e8-(4-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,23mg,43.4％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.42(d,1H),7.35-7.39(m,2H),7.17-7.22(m,2H),5.76(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.45(s,3H),2.48(d,3H),1.85-1.90(m,2H)。LCMS保留時間2.108min；LCMSMH+446。實施例56f1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,20mg,40.4％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.78(d,2H),7.57(d,2H),7.41(d,1H),5.78(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.45(s,3H),2.48(d,3H),1.85-1.90(m,2H)。LCMS保留時間2.386min；LCMSMH+496。實施例56g1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,19mg,31.1％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.46-7.49(m,2H),7.38-7.42(m,3H),5.77(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.44(s,3H),2.47(s,3H),1.85-1.90(m,2H)。LCMS保留時間2.432min；LCMSMH+512。實施例56h8-(4-氯苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,15mg,31.1％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.42-7.48(m,3H),7.35-7.38(m,2H),5.76(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.43(s,3H),2.48(d,3H),1.85-1.91(m,2H)。LCMS保留時間2.273min；LCMSMH+462。實施例56i1-(3-羥基丙基)-8-(4-甲氧基苯氧基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,13mg,31.1％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.42(d,1H),7.23(dd,2H),6.98(dd,2H),5.74(s,2H),4.09(t,2H),3.82(s,3H),3.60(t,2H),3.42(s,3H),2.48(d,3H),1.85-1.90(m,2H)。LCMS保留時間2.104min；LCMSMH+458。實施例578-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.12mmol,中間體16)在乙醇(2mL)中的溶液加入鈉(10mg,0.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h。將反應物濃縮，并將殘渣通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(27mg,59.3％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.38(d,1H),5.55(s,2H),4.60(q,2H),4.09(t,2H),3.59(t,2H),3.52(s,3H),2.45(d,3H),1.83-1.88(m,2H),1.43(d,3H)。LCMS保留時間1.680min；LCMSMH+380。實施例587-乙基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例36的兩步法，由中間體6制備標題化合物。將產(chǎn)物通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-乙基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5mg,6.9％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.53(s,1H),5.76(s,2H),4.18(q,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.54(s,3H),2.52(s,3H),1.80-1.90(m,2H),1.36(t,3H)。LCMS保留時間1.760min；LCMSMH+380。實施例597-芐基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-芐基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-芐基-8-氯-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(4.7g,8.58mmol,中間體18)在DMF(15mL)中的溶液加入3-(三氟甲氧基)苯酚(1.83g,10.28mmol)和碳酸鉀(2.4g,17.39mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯和水稀釋，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到黃色油形式的7-芐基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.3g,89.3％收率)。LCMS保留時間3.974min；LCMSM+Na713。步驟27-芐基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-芐基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.3g,7.68mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加入濃HCl(5mL)。將反應物在80℃下攪拌過夜。將反應物濃縮，并將殘渣用飽和碳酸氫鈉中和。將該水相用乙酸乙酯萃取，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到白色固體形式的7-芐基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(4.5g,100％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.93(s,1H),7.62-7.57(t,1H),7.44-7.32(m,8H),5.42(s,2H),4.49-4.46(t,1H),3.89-3.86(t,2H),3.46-3.41(m,2H),1.72-1.65(m,2H)。LCMS保留時間2.560min；LCMSMH+477。實施例607-芐基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮向7-芐基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.2g,2.52mmol,實施例59)在DMF(5mL)中的溶液加入碘乙烷(0.7g,4.49mmol)，隨后加入碳酸鉀(0.7g,5.07mmol)。將反應物在80℃下攪拌2h；然后將其冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。相分離，并將有機相用鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到黃色固體形式的7-芐基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.62g,49.2％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62-7.57(t,1H),7.50(s,1H),7.42-7.31(m,7H),5.44(s,2H),4.51-4.48(t,1H),3.95-3.85(m,4H),3.47-3.42(q,2H),1.73-1.67(m,2H),1.16-1.13(t,3H)。LCMS保留時間2.974min；LCMSMH+505。實施例613-乙基-1-(3-羥基丙基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟13-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將7-芐基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.62g,1.23mmol,實施例60)在乙醇(20mL)中溶解；然后將混合物脫氣和用氮氣再填充三次。加入甲酸銨(0.5g,7.94mmol)和10％Pd/C(30mg)。將混合物再次脫氣和用氮氣再填充三次；然后將其在80℃下攪拌過夜。將反應物冷卻，并過濾。將濾餅用甲醇洗滌。將濾液濃縮以得到白色固體形式的3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.6g,100％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61-7.57(t,1H),7.50(s,1H),7.40-7.38(dd,1H),7.31-7.29(d,1H),4.50(s,1H),3.95-3.85(m,4H),3.44-3.43(m,2H),1.73-1.66(t,2H),1.17-1.13(t,3H)。LCMS保留時間1.350min；LCMSMH+415。步驟23-乙基-1-(3-羥基丙基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(110mg,0.22mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入5-(氯甲基)-2-甲基吡啶(50mg,0.4mmol)、碳酸鉀(91mg,0.66mmol)和TBAI(2mg,0.02mmol)。將反應物在50℃下加熱過夜。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的3-乙基-1-(3-羥基丙基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg,44.8％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.53(d,1H),7.71(dd,1H),7.55-7.63(m,2H),7.50(dd,1H),7.32(d,1H),7.25(d,1H),5.43(s,2H),4.48(t,1H),3.85-3.96(m,4H),3.44(q,2H),2.44(s,3H),1.68-1.73(m,2H),1.14(t,3H)。LCMS保留時間2.097min；LCMSMH+520。使用實施例61的方法制備以下實施例62a至62d。實施例62a7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,30mg,28.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.84-7.87(dd,1H),7.53-7.57(t,1H),7.46-7.48(d,1H),7.34-7.39(m,2H),7.22-7.24(d,1H),5.63(s,2H),4.03-4.08(m,4H),3.56-3.59(t,2H),1.82-1.85(q,2H),1.26-1.29(t,3H)。LCMS保留時間2.701min；LCMSMH+540。實施例62b7-(4-氯芐基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,15mg,20.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60-7.56(t,1H),7.49(s,1H),7.43-7.39(m,5H),7.30-7.28(d,1H),5.40(s,2H),4.49(bs,1H),3.92-3.82(m,4H),3.43-3.36(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.14-1.10(t,3H)。LCMS保留時間1.906min；LCMSMH+539。實施例62c3,7-二乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,15mg,20.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.57(m,2H),7.47-7.45(dd,1H),7.34-7.32(d,1H),4.49-4.47(t,1H),4.25-4.20(q,2H),3.96-3.85(m,4H),3.47-3.38(m,2H),1.74-1.67(m,2H),1.39-1.36(t,3H),1.16-1.13(t,3H)。LCMS保留時間2.667min；LCMSMH+443。實施例62d3-乙基-1-(3-羥基丙基)-7-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,15mg,14.2％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.59(t,1H),7.56(s,1H),7.47-7.44(dd,1H),7.33-7.31(d,1H),4.50-4.48(t,1H),3.95-3.84(m,4H),3.46-3.42(m,2H),1.73-1.66(m,2H),1.15-1.12(t,3H)。LCMS保留時間2.504min；LCMSMH+429。實施例631-(3-羥基丙基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-丙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟11-(3-羥基丙基)-3-丙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例60和61，步驟1的方法，由實施例59的產(chǎn)物制備標題化合物。白色固體,180mg,70.1％收率：LCMS保留時間1.452min；LCMSMH+429。步驟21-(3-羥基丙基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-丙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例61，步驟2的方法制備標題化合物。將產(chǎn)物通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的1-(3-羥基丙基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-丙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(7.1mg,15.1％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.53-8.52(d,1H),7.72-7.68(dd,1H),7.63-7.56(m,2H),7.45-7.42(dd,1H),7.33-7.31(dd,1H),7.26-7.24(d,1H),5.42(s,2H),4.50-4.47(t,1H),3.95-3.91(t,2H),3.82-3.78(t,2H),3.46-3.42(q,2H),2.44(s,3H),1.73-1.58(m,4H),0.82-0.78(t,3H)。LCMS保留時間2.276min；LCMSMH+534。實施例647-(4-氯芐基)-8-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟18-氯-7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例60的方法制備標題化合物。白色固體,160mg,72.3％收率：LCMS保留時間1.574min；LCMSMH+411。步驟33-(7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-2,6-二氧代-3-丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基氧基)苯甲醛使用實施例59，步驟1的方法制備標題化合物。黃色油,190mg,70.9％收率：LCMS保留時間1.663min；LCMSMH+497。步驟47-(4-氯芐基)-8-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽使用實施例39，步驟2的方法制備標題產(chǎn)物，并將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。白色固體,15mg,14.3％：1H-NMR(DMSO-d6)δ11.04(bs,1H),7.60(bs,1H),7.57-7.49(m,2H),7.46-7.41(m,5H),5.43(s,2H),4.29-4.28(d,2H),3.95-3.91(t,2H),3.81-3.77(t,2H),3.45-3.42(t,2H),2.68-2.67(d,6H),1.72-1.66(m,2H),1.63-1.54(m,2H),0.81-0.77(t,3H)。LCMS保留時間1.755min；LCMSMH+526。實施例657-(4-氯芐基)-8-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽使用實施例64的方法制備標題化合物。白色固體,13mg,14.5％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ11.15(s,1H),7.63(s,1H),7.58-7.50(m,2H),7.47-7.42(m,5H),5.43(s,2H),4.31-4.29(d,2H),3.95-3.91(t,2H),3.89-3.83(m,2H),3.46-3.42(t,2H),2.69-2.67(d,6H),1.73-1.66(m,2H),1.15-1.11(t,3H)。LCMS保留時間1.668min；LCMSMH+512。實施例667-(4-氯芐基)-8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg,0.248mmol,中間體26)在DMF(3mL)中的溶液加入1-(溴甲基)-4-氯苯(80mg,0.390mmol)，隨后加入碳酸鉀(60mg,0.435mmol)。將混合物在60℃下攪拌4h，然后用乙酸乙酯和水稀釋，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg,14.9％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.43-7.41(d,2H),7.34-7.32(d,2H),5.21(s,2H),4.53-4.44(m,3H),3.99-3.88(m,4H),3.45-3.39(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.37-1.33(t,3H),1.23-1.19(t,3H)。LCMS保留時間2.654min；LCMSMH+407。實施例677-(4-氯芐基)-8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體26和實施例66的方法制備標題化合物。白色固體,5mg,17.0％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.43-7.42(d,2H),7.33-7.31(d,2H),5.21(s,2H),4.52-4.47(m,3H),3.92-3.87(m,4H),3.44-3.41(m,2H),1.72-1.63(m,4H),1.36-1.33(t,3H),0.88-0.84(t,3H)。LCMS保留時間2.837min；LCMSMH+421。實施例687-(4-氯芐基)-8-(2-乙氧基乙氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例36的兩步法制備標題化合物。白色固體,33mg,26.2％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.34-7.41(m,4H),5.21(s,2H),4.58(t,2H),4.47(t,1H),3.90(t,2H),3.69-3.72(m,2H),3.41-3.47(m,7H),1.65-1.70(m,2H),1.08(t,3H)。LCMS保留時間2.423min；LCMSMH+437。實施例697-(4-氯芐基)-8-(異丙基磺酰基)-1-(異噁唑-5-基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-8-(異丙基硫基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.2g,0.54mmol,中間體8)在DMF(5mL)中的溶液加入丙-2-硫醇(0.2g,2.7mmol)和碳酸鉀(0.38g,2.7mmol)。將反應物在80℃下加熱過夜。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物(0.2g)，將其在未純化下使用。LCMS保留時間1.015min；LCMSMH+365。步驟27-(4-氯芐基)-8-(異丙基磺?；?-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，向7-(4-氯芐基)-8-(異丙基硫基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.2g,0.55mmol)在氯仿(10mL)中的溶液分批加入MCPBA(0.19g,1.37mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗品固體產(chǎn)物，將其在乙醇中研磨，并收集以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(異丙基磺?；?-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.19g,84.5％收率)。LCMS保留時間1.322min；LCMSMH+397。步驟37-(4-氯芐基)-8-(異丙基磺?；?-1-(異噁唑-5-基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-8-(異丙基磺?；?-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg,0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入5-(氯甲基)異噁唑(55mg,0.5mmol,中間體41)、碳酸鉀(58mg,0.42mmol)和TBAI(2mg,0.02mmol)。將反應物在50℃下加熱過夜。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(異丙基磺?；?-1-(異噁唑-5-基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(39mg,40.6％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.49(d,1H),7.41(dd,2H),7.28(d,2H),6.43(d,1H),5.87(s,2H),5.21(s,2H),3.60-3.73(m,1H),3.47(s,3H),1.25(d,6H)。LCMS保留時間2.772min；LCMSMH+478。實施例707-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(甲基磺?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(甲基硫基)-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.15g,0.35mmol,中間體14)在甲硫醇鈉(5mL)中溶解。將反應物在80℃下加熱過夜。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其在未純化下使用。LCMS保留時間1.875min；LCMSMH+-THP395。步驟27-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(甲基磺?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，向7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(甲基硫基)-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.14g,0.35mmol)在氯仿(10mL)中的溶液分批加入MCPBA(0.15g,0.87mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到黃色油。將該油在乙醇(5mL)中溶解；然后在0℃下滴加乙酰氯(0.2mL)。將反應物在該溫度下攪拌1h。將混合物濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(甲基磺?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg,10.0％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.34-7.42(m,4H),5.97(s,2H),4.11(t,2H),3.61(t,2H),3.57(s,3H),3.38(s,3H),1.84-1.89(m,2H)。LCMS保留時間2.052min；LCMSMH+427。實施例717-(4-氯芐基)-8-(乙基磺?；?-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-8-(乙基硫基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.15g,0.29mmol,中間體14)在DMF(10mL)中的溶液加入乙硫醇(27mg,0.44mmol)和碳酸鉀(81mg,0.58mmol)。將反應物在80℃下加熱過夜。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其在未純化下使用。LCMS保留時間1.912min；LCMSMH+-THP409。步驟27-(4-氯芐基)-8-(乙基磺?；?-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例70，步驟2的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(乙基磺?；?-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(26mg,20.5％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ＝7.34-7.41(m,4H),5.98(s,2H),4.11(t,1H),3.62(t,2H),3.57(s,3H),3.47-3.53(m,2H),1.85-1.90(m,2H),1.31(t,3H)。LCMS保留時間2.192min；LCMSMH+441。實施例727-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-8-(異丙基磺?；?-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例71的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(乙基磺?；?-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(26mg,20.5％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ7.43-7.45(d,2H),7.31-7.34(d,2H),5.97(s,2H),4.19-4.22(t,2H),3.73-3.76(m,1H),3.59(s,3H),3.54-3.59(m,2H),3.04-3.06(t,1H),1.90-1.93(m,2H),1.38-1.40(d,6H)。LCMS保留時間2.311min；LCMSMH+455。實施例737-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基硫基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮使用實施例71，步驟1的方法并使用3-(三氟甲氧基)苯硫酚制備標題化合物。黃色油,100mg,81.9％收率。LCMS保留時間2.098min；LCMSMH+-THP541。步驟27-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例37，步驟2的方法制備標題化合物。淡黃色固體,20mg,23.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.47-7.42(t,1H),7.33-7.30(m,5H),7.24-7.22(d,2H),5.63(s,2H),4.49-4.46(t,1H),3.95-3.92(t,2H),3.47-3.42(m,2H),3.39(s,3H),1.72-1.69(m,2H)。LCMS保留時間2.950min；LCMSMH+541。實施例748-(丁基磺?；?-7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例71的方法制備標題化合物。淡黃色油,30mg,39.3％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.40-7.35(m,4H),5.99(s,2H),4.14-4.10(t,2H),3.64-3.61(t,2H),3.57(s,3H),3.44-3.40(m,2H),1.90-1.86(m,2H),1.69-1.65(m,2H),1.44-1.38(m,2H),0.92-0.89(t,3H)。LCMS保留時間1.671min；LCMSMH+469。實施例757-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(丙基磺?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例71的方法制備標題化合物。淡褐色固體,30mg,39.5％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.40-7.34(m,4H),5.99(s,2H),4.13-4.09(t,2H),3.63-3.60(t,2H),3.57(s,3H),3.43-3.39(t,2H),1.89-1.85(m,2H),1.80-1.75(m,2H),1.04-0.99(t,3H)。LCMS保留時間2.353min；LCMSMH+455。實施例767-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(丙基磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-8-巰基-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.216mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入1-(溴甲基)-3-(三氟甲氧基)苯(66mg,0.259mmol)，隨后加入碳酸鉀(89mg,0.645mmol)。將反應物在80℃下攪拌2h。將混合物冷卻，用乙酸乙酯和水稀釋，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到淡黃色油形式的7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg,87.3％)。LCMS保留時間2.106min；LCMSMH+-THP555。步驟27-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(丙基磺?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例70，步驟2的方法制備標題化合物。白色固體,14.3％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.47-7.43(t,1H),7.32-7.30(d,2H),7.27-7.23(d,2H),7.18-7.16(d,3H),5.64(s,2H),4.91(s,2H),4.10-4.07(t,2H),3.62-3.59(s,5H),1.88-1.81(m,2H)。LCMS保留時間2.922min；LCMSMH+587。實施例777-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)芐基亞磺?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基亞磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，向7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,0.108mmol,實施例129,步驟2)在THF(4mL)和水(2mL)中的溶液加入Oxone(73mg,0.119mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌16h。將混合物用硫代硫酸鈉水溶液猝滅，并將其在DCM和水之間分配，并相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物。將該粗品物質(zhì)通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(1:0至1:1)洗脫)純化，以得到黃色油形式的7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基亞磺?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,97.6％)。LCMS保留時間1.499min；LCMSMH+-THP571。步驟27-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)芐基亞磺?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例37，步驟2的方法制備標題化合物。白色固體,30mg,57.4％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.43-7.39(t,1H),7.27-7.23(m,4H),7.17-7.12(m,3H),5.59(s,2H),4.89-4.74(m,2H),4.12-4.08(t,2H),3.62-3.59(m,5H),1.88-1.84(m,2H)。LCMS保留時間2552min；LCMSMH+571。實施例787-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-N-異丙基-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺酰胺步驟17-(4-氯芐基)-N-異丙基-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺酰胺在0℃下，向7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺酰氯(115mg,0.295mmol,中間體64)在DCM(5mL)中的溶液加入異丙基胺(17.4mg,0.59mmol)，隨后加入TEA(60mg,0.59mmol)，并將混合物在室溫下攪拌11h。將混合物用DCM稀釋，并用鹽水洗滌。將有機相干燥并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用DCM/甲醇(50:1)洗脫)純化，以得到黃色漿液形式的7-(4-氯芐基)-N-異丙基-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺酰胺(59mg,48.6％收率)。LCMS保留時間1.436min；LCMSMH+412。步驟27-(4-氯芐基)-N-異丙基-3-甲基-2,6-二氧代-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺酰胺向7-(4-氯芐基)-N-異丙基-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺酰胺(59mg,0.143mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃(32mg,0.143mmol)，隨后加入碳酸鉀(30mg,0.214mmol)，并將混合物在60℃下攪拌4h。將反應物用乙酸乙酯稀釋，并用鹽水和飽和氯化銨水溶液洗滌。將有機相干燥，并濃縮，以得到黃色固體形式的7-(4-氯芐基)-N-異丙基-3-甲基-2,6-二氧代-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺酰胺(61mg,77％收率)。LCMS保留時間1.805min；LCMSMH+-THP470。步驟37-(4-氯芐基)-N-異丙基-3-甲基-2,6-二氧代-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺酰胺將7-(4-氯芐基)-N-異丙基-3-甲基-2,6-二氧代-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺酰胺(61mg,0.11mmol)在1mM乙醇/HCl(1mL,1mmol/L)中的溶液在室溫下攪拌30min。將混合物濃縮，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-N-異丙基-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺酰胺(17.9mg,34.6％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.31-7.38(m,4H),5.89(s,2H),4.06-4.10(t,2H),3.58-3.63(m,3H),3.56(s,3H),1.83-1.87(m,2H),1.19-1.21(d,6H)。LCMS保留時間2.315min；LCMSMH+470。實施例797-(4-氯芐基)-N-環(huán)丙基-N,1-雙(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺酰胺使用實施例78的方法(除了在步驟2中，加入2當量的2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃)制備標題化合物。將最終產(chǎn)物通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-N-環(huán)丙基-N,1-雙(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺酰胺(21mg,38.9％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.32-7.39(m,4H),5.92(s,2H),4.07-4.11(t,2H),3.57-3.62(m,6H),3.53(s,3H),2.71-2.75(m,1H),1.84-1.95(m,4H),0.91-0.94(m,2H),0.75-.078(m,2H)。LCMS保留時間2.238min；LCMSMH+526。實施例80N-(7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙-2-磺酰胺步驟1N-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙-2-磺酰胺在0℃下，向8-氨基-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(95mg,0.21mmol,中間體53)在THF(5mL)中的溶液加入氫化鈉(10mg,0.23mmol)。將反應物在室溫下攪拌1h。然后在0℃下滴加異丙基磺?；然?29mg,0.21mmol)。將混合物在室溫下攪拌1h。在0℃下，將反應物用氯化銨水溶液(2mL)猝滅，然后將其在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到黃色漿液形式的產(chǎn)物(60mg)，將其在未純化下使用。LCMS保留時間1.519min；LCMSMH+-THP470。步驟2N-(7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙-2-磺酰胺使用實施例37，步驟2的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化。白色固體,19mg,37.2％收率：1H-NMR(CD3OD)7.44(d,2H),7.31-7.33(m,2H),5.37(s,2H),4.19(t,2H),3.56(s,2H),3.52(s,3H),3.39(brs,1).3.10(brs,1H),1.88-1.94(m,2H),1.40(d,6H)。LCMS保留時間1.942min；LCMSMH+470。實施例817-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(WYS-000356-026)向8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.196mmol,中間體14)在甲苯(30mL)中的溶液加入3-(三氟甲氧基)苯胺(45mg,0.254mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(10mg,0.011mmol)、X-phos(10mg,0.021mmol)和叔丁醇鉀(45mg,0.402mmol)。將混合物脫氣，并用氮氣再填充3次。將反應物在100℃下，于氮氣下攪拌過夜。將混合物過濾，并將濾餅用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(3:1至3:2)洗脫)純化。將產(chǎn)物收集，濃縮，并真空干燥，以得到黃色固體形式的7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg,57.6％)。LCMSMH+-THP524。步驟27-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮如實施例36，步驟2(但是用乙醇/HCl水溶液)制備標題化合物。白色固體,13mg,12.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.63(s,1H),7.91(s,1H),7.63-7.61(d,1H),7.45-7.38(m,3H),7.24-7.22(d,2H),6.97-6.94(d,1H),5.57(s,2H),4.44-4.42(t,1H),3.89-3.86(t,2H),3.42-3.38(m,4H),3.31(s,3H),1.69-1.61(m,2H)。LCMS保留時間2.853min；LCMSMH+524。實施例827-(4-氯芐基)-1-((1-(羥基甲基)環(huán)丙基)甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg,0.17mmol,中間體9)在DMF(5mL)中的溶液加入(1-(羥基甲基)環(huán)丙基)甲基甲磺酸酯(0.1g,0.5mmol,中間體42)、碳酸鉀(47mg,0.34mmol)和TBAI(2mg,0.02mmol)。將反應物在50℃下攪拌8h。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-((1-(羥基甲基)環(huán)丙基)甲基)-3-甲基-8-(3(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(36mg,39.9％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.39(t,1H),7.01(dd,1H),6.88-6.90(m,2H),4.87-4.88(m,2H),4.44-4.46(m,2H),4.08-4.16(m,4H),3.61(t,2H),3.51(s,3H),1.80-1.90(m,2H),1.32(t,3H)。LCMS保留時間3.099min；LCMSMH+533。使用實施例82的方法制備以下實施例83a至83d。實施例83a7-(4-氯芐基)-1-(2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮由中間體9和43制備標題化合物。白色固體,18mg,17.9％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.54(t,1H),7.44(dd,2H),7.32-7.36(m,4H),7.22-7.25(m,1H),5.48(s,2H),4.14-4.18(m,2H),3.51(s,3H),1.88-1.92(m,2H),1.62-1.82(m,8H)。LCMS保留時間3.304min；LCMSMH+561。實施例83b7-(4-氯芐基)-1-(2-(1-羥基環(huán)丁基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮由中間體9和44制備標題化合物。白色固體,20mg,17.9％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.55(t,1H),7.54(d,2H),7.32-7.38(m,4H),7.23-7.26(m,1H),5.51(s,2H),4.11-4.15(m,2H),3.50(s,3H),2.05-2.17(m,4H),1.93-1.97(m,2H),1.76-1.80(m,1H)1.59-1.63(m,1H)。LCMS保留時間3.111min；LCMSMH+547。實施例83c7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基-3-甲基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮由中間體9和45制備標題化合物。白色固體,23mg,39.6％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.55(t,1H),7.44(d,2H),7.32-7.38(m,4H),7.24(d,1H),5.50(s,2H),4.11-4.15(m,2H),3.42(s,3H),1.78-1.82(m,2H),1.29(s,6H)。LCMS保留時間3.235min；LCMSMH+535。實施例83d7-(4-氯芐基)-1-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮由中間體9和46制備標題化合物。白色固體,39mg,33.9％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.55(t,1H),7.44(d,2H),7.34-7.36(m,4H),7.25(d,1H),5.49(s,2H),4.26(t,2H),3.42(s,3H),1.84(t,2H),0.62(t,2H),0.38(t,2H)。LCMS保留時間3.301min；LCMSMH+551。實施例847-(4-氯芐基)-8-(2-(環(huán)己基氧基)乙氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-8-(2-(環(huán)己基氧基)乙氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，向2-(環(huán)己基氧基)乙醇(63.4mg,0.439mmol,中間體38)在THF(5mL)中的溶液加入氫化鈉(23.4mg,0.586mmol,60％分散在礦物油中)，并將混合物在室溫下攪拌30min。然后加入8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,0.293mmol,中間體14)在THF(1mL)中的溶液，并將所得的混合物在回流下攪拌1h。將反應物冷卻并用冰水猝滅。將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相干燥，并濃縮，以得到黃色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(2-(環(huán)己基氧基)乙氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(123mg,73％收率)。LCMS保留時間2.064min；LCMSMH+-THP491。步驟27-(4-氯芐基)-8-(2-(環(huán)己基氧基)乙氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將7-(4-氯芐基)-8-(2-(環(huán)己基氧基)乙氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(123mg,0.214mmol)在1mM乙醇/HCl(2mL)中的溶液在室溫下攪拌30min。將反應物濃縮至干燥，以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(2-(環(huán)己基氧基)乙氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(64mg,60.9％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.44(d,2H),7.28-7.31(d,2H),5.26(s,2H),4.63-4.65(m,2H),4.17-4.20(t,2H),3.81-3.84(m,2H),3.68-3.70(br,1H),3.21(m,5H),3.30-3.34(m,1H),1.87-1.93(m,4H),1.75-1.77(t,2H),1.55-1.58(m,1H),1.23-1.36(m,5H)。LCMS保留時間2.893min；LCMSMH+491。實施例857-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-丙氧基乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例84的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-丙氧基乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(39mg,38.7％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.39-7.42(d,2H),7.31-7.33(d,2H),5.29(s,2H),4.63-4.65(m,2H),4.06-4.10(t,2H),3.80-3.83(m,2H),3.58-3.61(t,2H),3.49(s,3H),3.44-3.47(t,2H),1.84-1.87(t,2H),1.55-1.60(m,2H),0.90-0.94(t,3H)。LCMS保留時間2.561min；LCMSMH+451。實施例867-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽由中間體63，使用實施例55的方法(除了用6-甲基吡啶-3-醇)制備標題化合物，以得到35mg(44.1％收率)的白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.03-8.01(d,1H),7.59-7.57(d,1H),7.45(s,4H),5.45(s,2H),4.06-3.98(m,2H),3.45-3.42(t,2H),3.28(s,3H),2.59(s,3H),1.71-1.67(t,2H)。LCMS保留時間2.207min；LCMSMH+456。實施例877-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽使用實施例55的方法制備標題化合物。白色固體,30mg,36.6％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.48-8.46(d,1H),8.17(s,1H),7.43-7.33(m,4H),7.26-7.22(m,2H),5.42(s,2H),4.52(s,1H),3.95-3.92(t,2H),3.44-3.42(m,2H),3.37(s,3H),2.47(s,3H),1.72-1.69(t,2H)。LCMS保留時間1.716min；LCMSMH+456。實施例887-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例55的方法制備標題化合物。白色固體,40mg,48.8％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.45-8.44(d,1H),8.36(s,1H),7.65(s,1H),7.46-7.41(m,4H),5.44(s,2H),4.50-4.47(t,1H),3.94-3.91(t,2H),3.46-3.40(m,2H),3.28(s,3H),2.34(s,3H),1.73-1.66(m,2H)。LCMS保留時間2.259min；LCMSMH+456。實施例897-丁基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟13-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例52，步驟1的方法制備標題化合物。黃色油,300mg,97.6％收率：LCMS保留時間1.838min；LCMSMH+-THP462。步驟27-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(300mg,0.554mmol)在乙醇(10ml)中的溶液加入濃HCl(3ml)。將反應物在90℃下攪拌6h。將反應物冷卻，并濃縮，以得到黃色油形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(180mg,98.9％)。LCMS保留時間0.356min；LCMSMH+332。步驟37-丁基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例61，步驟2的方法制備標題化合物。白色固體,30mg,42.8％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.48-8.47(d,1H),8.37-8.36(d,1H),7.71(s,1H),4.51-4.48(t,1H),4.22-4.19(t,2H),3.94-3.91(t,2H),3.46-3.43(t,2H),3.28(s,3H),2.36(s,3H),1.81-1.66(m,4H),1.35-1.30(m,2H),0.93-0.89(t,3H)。LCMS保留時間1.854min；LCMSMH+388。實施例907-(4-氯芐基)-8-(2-異丙氧基乙氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-8-(2-異丙氧基乙氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例50，步驟1的方法制備標題化合物。黃色油,100mg,95.2％。LCMS保留時間1.864min；LCMSMH+-THP451。步驟27-(4-氯芐基)-8-(2-異丙氧基乙氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例37，步驟2的方法制備標題化合物。白色固體,30mg,35.1％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.43-7.41(d,2H),7.34-7.32(d,2H),5.30(s,2H),4.66-4.64(m,2H),4.11-4.07(t,2H),3.83-3.81(m,2H),3.68-3.58(m,3H),3.50(s,3H),1.88-1.85(m,2H),1.17-1.56(d,6H)。LCMS保留時間2.464min；LCMSMH+451。實施例917-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體16，步驟3的方法制備標題化合物。白色固體,15mg,21.5％收率。LCMS保留時間2.159min；LCMSMH+599。步驟27-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg,0.025mmol)在DCM(1ml中的溶液滴加TFA(1ml)，隨后滴加三氟甲磺酸(0.25ml)，二者均在0℃下進行。將反應物在0℃下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌16h。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，并用DCM萃取。將有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到黃色油形式的7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10mg,83.7％)。LCMS保留時間1.821min；LCMSMH+479。步驟37-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體14的方法制備標題化合物。黃色油,10mg,76.8％收率：LCMS保留時間2.176min；LCMSMH+-THP537。步驟47-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例37，步驟2的方法制備標題化合物。淡黃色固體,8mg,92.6％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20-8.16(m,2H),7.74-7.72(m,2H),7.40-7.37(d,2H),7.30-7.28(d,2H),5.93(s,2H),4.51(s,1H),3.97-3.93(t,2H),3.47-3.39(m,5H),1.73-1.69(m,2H)。LCMS保留時間2.996min；LCMSMH+537。實施例927-(4-氯芐基)-8-(羥基(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，于氮氣下，向7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.081mmol,實施例91)在甲醇(3mL)中的溶液加入硼氫化鈉(10mg,0.263mmol)。將反應物在0℃下攪拌2h。將反應物猝滅，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(羥基(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10mg,22.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.36-7.31(t,1H),7.23-7.14(m,5H),6.94-6.92(d,2H),5.87-5.85(d,1H),5.60-5.56(d,1H),5.39-5.35(d,1H),4.20-4.17(t,2H),3.65-3.63(s,4H),3.54-3.51(m,2H),3.31(s,1H),1.91-1.88(t,2H)。LCMS保留時間2.605min；LCMSMH+539。實施例937-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(130mg,0.261mmol,中間體60)在DMF(3mL)中的溶液加入1-(溴甲基)-4-氯苯(70mg,0.345mmol)，隨后加入碳酸鉀(107mg,0.775mmol)和TBAI(5mg,0.014mmol)。將混合物在60℃下攪拌過夜。將反應物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮以得到粗產(chǎn)物，黃色油形式的7-(4-氯芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,92.5％收率)。LCMS保留時間2.075min；LCMSMH+629。步驟27-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮在0℃下，向7-(4-氯芐基)-1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(105mg,0.167mmol)在DCM(4mL)中的溶液滴加TFA(1mL)，隨后滴加三氟甲磺酸(0.25mL)。將反應物在0℃下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌16h。將反應物用飽和碳酸氫鈉猝滅，并用DCM萃取。將有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮，以得到黃色油形式的7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(66mg,77.6％收率)。LCMS保留時間2.868min；LCMSMH+509。步驟37-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體14的方法制備標題化合物，并通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯(10:1至2:1)洗脫)純化，以得到黃色油形式的7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(39mg,38.5％收率)。LCMS保留時間2.048min；LCMSMH+-THP567。步驟47-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮如實施例37，步驟2制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(17mg,38.3％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.41-7.36(m,3H),7.23-7.21(d,2H),6.93-6.90(dd,2H),6.84(s,1H),5.56(s,2H),4.48-4.46(t,1H),4.05-4.02(t,2H),3.93-3.89(t,2H),3.45-3.33(m,5H),2.89-2.85(t,2H),2.09-2.06(t,2H),1.70-1.66(t,2H)。LCMS保留時間2.925min；LCMSMH+567。實施例947-(4-氯芐基)-8-乙基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體48和實施例91的方法，并使用丙酸制備標題化合物。白色固體,15mg,22.8％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.35-7.33(d,2H),7.20-7.18(d,2H),5.58(s,2H),4.09-4.06(t,2H),3.59-3.55(m,5H),2.78-2.73(q,2H),1.88-1.81(m,2H),1.23-1.19(t,3H)。LCMS保留時間2.207min；LCMSMH+377。實施例957-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體48和實施例91的方法，并使用丁酸制備標題化合物。白色固體,10mg,30.4％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.33-7.31(d,2H),7.20-7.17(d,2H),5.58(s,2H),4.07-4.04(t,2H),3.59-3.56(t,2H),3.53(s,3H),2.72-2.69(t,2H),1.87-1.80(m,2H),1.70-1.61(m,2H),0.93-0.90(t,3H)。LCMS保留時間2.379min；LCMSMH+391。實施例967-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-(5-甲基噻唑-2-基)乙基)-3,4,5,7-四氫-1H-嘌呤-2,6-二酮使用中間體48和實施例91的方法，并使用中間體49制備標題化合物。白色固體,15mg,45.4％收率：1H-NMR(CD3OD)δ＝7.32(d,2H),7.28(d,1H),7.18(d,1H),5.58(s,2H),4.10(t,2H),3.60(t,2H),3.57(s,3H),3.41(t,2H),3.20(t,2H),2.40(d,3H),1.85-1.89(m,2H)。LCMS保留時間2.334min；LCMSMH+474.實施例977-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟18-溴-7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例7k的方法，由中間體8和33制備標題化合物。白色固體,275mg,57.5％收率。LCMS保留時間1.465min；LCMSMH+441。步驟27-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例86的方法制備標題化合物。白色固體,35mg,43.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.46-8.45(d,1H),7.78-7.75(dd,1H),7.47-7.45(d,2H),7.42-7.37(m,3H),5.52(s,2H),4.17-4.05(m,2H),3.82-3.77(m,1H),3.40(s,3H),2.58(s,3H),1.79-1.73(m,2H),1.23-1.21(d,3H)。LCMS保留時間2.390min；LCMSMH+470。實施例981-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg,0.067mmol,中間體51)在DMF(3mL)中的溶液加入3-羥基丁基-4-甲基苯磺酸酯(24.68mg,0.10mmol)，隨后加入碳酸鉀(27.93mg,0.20mmol)。將反應物在70℃下攪拌4h。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(9mg,25.8％)。1H-NMR(CD3OD)δ8.216(s,1H),7.491-7.467(d,1H),7.312-7.272(m,1H),7.154-6.995(m,4H),5.688(s,2H),4.305(s,2H),4.143-4.011(m,2H),3.772-3.440(m,1H),3.585(s,3H),2.283(s,3H),1.761-1.703(m,2H),1.194-1.179(d,3H)。LCMS保留時間2.569min；LCMSMH+518。實施例991-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例98的方法，并使用1-(2-溴乙基)環(huán)丙醇(中間體46)制備標題化合物。白色固體,8.7mg,24.4％：1H-NMR(CD3OD)δ8.220(s,1H),7.487-7.463(d,1H),7.319-7.279(m,1H),7.169-6.984(m,4H),5.690(s,2H),4.315(s,2H),4.256-4.221(m,2H),3.589(s,3H),2.282(s,3H),1.834-1.799(m,2H),0.585-0.569(m,2H),0.386-0.356(m,2H)。LCMS保留時間2.717min；LCMSMH+530。實施例1001-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.121mmol,中間體57)在DMF(3mL)中的溶液加入2-(氯甲基)-5-甲基吡啶鹽酸鹽(30mg,0.182mmol,中間體50)，隨后加入碳酸鉀(50mg,0.363mmol)和TBAI(10mg,0.027mmol)。將反應物在65℃下攪拌過夜。將反應物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg,31.9％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.319(s,1H),7.663-7.640(d,1H),7.553-7.510(t,1H),7.348-7.316(m,3H),7.233-7.208(m,1H),5.609(s,2H),4.112-4.004(m,2H),3.763-3.731(m,1H),3.457(s,3H),2.339(s,3H),1.758-1.698(m,2H),1.197-1.182(d,2H)。LCMS保留時間2.714min；LCMSMH+520。實施例1011-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向1-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.117mmol,中間體58)在DMF(3mL)中的溶液加入2-(氯甲基)-5-甲基吡啶鹽酸鹽(24.9mg,0.176mmol,中間體50)，隨后加入碳酸鉀(48.6mg,0.351mmol)和TBAI(10mg,0.027mmol)。將反應物在65℃下攪拌過夜。將反應物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的1-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(21mg,33.7％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.320-8.315(d,1H),7.662-7.636(d,1H),7.561-7.517(t,1H),7.363-7.315(m,3H),7.240-7.215(m,1H),5.608(s,2H),4.247-4.212(t,2H),3.462(s,3H),2.338(s,3H),1.829-1.793(t,2H),0.582-0.554(m,2H),0.370-0.340(m,2H)。LCMS保留時間2.869min；LCMSMH+532。實施例1021-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例101的方法制備標題化合物。白色固體,20mg,32.9％收率：1H-NMR(CD3OD)δ8.488-8.475(d,1H),7.831-7.627(t,1H),7.562-7.521(t,1H),7.446-7.427(d,1H),7.375-7.341(m,3H),7.240-7.220(d,1H),5.656(s,2H),4.242-4.207(t,2H),3.465(s,3H),1.823-1.788(t,2H),0.562-0.546(m,2H),0.364-0.335(m,2H)。LCMS保留時間2.759min；LCMSMH+518。實施例1037-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例101的方法制備標題化合物。白色固體,30mg,49.4％收率：1H-NMR(CD3OD)δ8.469-8.464(d,1H),7.868-7.841(d,1H),7.557-7.535(t,1H),7.484-7.463(d,1H),7.385-7.370(m,2H),7.252-7.231(d,1H),5.638(s,2H),4.237-4.201(t,2H),3.460(s,3H),1.820-1.784(t,2H),0.563-0.548(m,2H),0.366-0.337(m,2H)。LCMS保留時間3.058min；LCMSMH+552。實施例1047-(4-氯芐基)-1-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-8-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氯芐基)-1-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(128mg,0.282mmol,中間體56)在DMF(5mL)中的溶液加入6-甲基吡啶-3-醇(37mg,0.338mmol)，隨后加入碳酸鉀(58mg,0.423mmol)。將反應物在80℃下攪拌2h。將反應物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-8-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(110mg,80.9％收率)。1H-NMRδ8.457-8.451(d,1H),7.776-7.748(d,1H),7.470-7.374(m,5H),5.519(s,2H),4.291-4.256(t,2H),3.411(s,3H),2.584(s,3H),1.867-1.832(t,2H),0.618-0.610(m,2H),0.403-0.387(m,2H)。LCMS保留時間2.619min；LCMSMH+482。實施例1057-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg,0.171mmol,中間體9)在DMF(2mL)中的溶液加入4,4,4-三氟丁基甲磺酸酯(50mg,0.239mmol,中間體52)，隨后加入碳酸鉀(71mg,0.518mmol)。將反應物在50℃下攪拌過夜。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg,31.9％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.571-7.529(t,1H),7.458-7.431(m,2H),7.377-7.255(m,4H),7.237-7.231(m,1H),5.496(s,2H),4.098-4.063(t,2H),3.423(s,3H),2.288-2.219(m,2H),1.958-1.901(m,2H)。LCMS保留時間3.653min；LCMSMH+577。實施例1067-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(丙基磺?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(丙基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.23mmol,實施例97,步驟1)在DMF(5mL)中的溶液加入丙-1-硫醇(20.7mg,0.27mmol)，隨后加入碳酸鉀(93.9mg,0.68mmol)。將反應物在60℃下攪拌3h。將反應物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到黃色油形式的粗產(chǎn)物(80mg,80.9％收率)。LCMSMH+437。步驟27-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(丙基磺?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(丙基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg,0.18mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液加入MCPBA(126mg,0.73mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應物用Na2S2O3和NaHCO3水溶液猝滅，并用DCM萃取。相分離。將有機相用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌；然后將其用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(丙基磺?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg,34.9％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.429-7.408(d,2H),7.278-7.257(d,2H),5.870(s,2H),4.511-4.500(d,1H),4.044-3.973(m,1H),3.874-3.805(m,1H),3.675-3.619(m,1H),3.499-3.459(m,2H),3.446(s,3H),1.691-1.540(m,4H),1.081-1.065(m,3H),0.934-0.897(m,3H)。LCMS保留時間2.599min；LCMSMH+469。實施例1077-(4-氯芐基)-1-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-8-(丙基磺?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(丙基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.27mmol,中間體8)在DMF(5mL)中的溶液加入丙-1-硫醇(24.7mg,0.32mmol)，隨后加入碳酸鉀(112.2mg,0.81mmol)。將反應物在60℃下攪拌4h。將反應物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到粗品白色固體產(chǎn)物(124mg,99.9％收率)。LCMSMH+365。步驟27-(4-氯芐基)-1-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-8-(丙基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(丙基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(124mg,0.34mmol)在DMF(7mL)中的溶液加入1-(2-溴乙基)環(huán)丙醇(67.3mg,0.41mmol,中間體46)，隨后加入碳酸鉀(141mg,1.02mmol)。將反應物在70℃下攪拌5h。將反應物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，以得到粗品黃色油產(chǎn)物(100mg,66.9％收率)。LCMSMH+449。步驟37-(4-氯芐基)-1-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-8-(丙基磺?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向7-(4-氯芐基)-1-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-8-(丙基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.22mmol)在CHCl3(7mL)中的溶液分批加入MCPBA(153mg,0.89mmol)。將混合物在室溫下攪拌3h。將反應物用Na2S2O3水溶液猝滅，并用DCM萃取。相分離。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-8-(丙基磺?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg,18.7％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.392-7.336(m,4H),5.982(s,2H),4.285-4.248(t,2H),3.567(s,3H),3.445-3.406(m,2H),1.855-1.756(m,4H),1.042-1.005(m,3H),0.633-0.604(m,2H),0.433-0.403(m,2H)。LCMS保留時間2.734min；LCMSMH+481。實施例1088-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.116mmol,中間體63)在DMF(2mL)中的溶液加入3-氯-5-(三氟甲氧基)苯酚(29.82mg,0.140mmol)，隨后加入碳酸鉀(24.24mg,0.175mmol)。將反應物在85℃下攪拌2h。將反應物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的8-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(35mg,53.5％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.458-7.435(m,3H),7.381-7.365(m,3H),7.361(s,1H),5.507(s,2H),4.138-4.102(t,2H),3.640-3.608(t,2H),3.448(s,3H),1.905-1.871(m,2H)。LCMS保留時間3.325min；LCMSMH+559。實施例1097-(4-氯芐基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例108的方法制備標題化合物。白色固體,30mg,47.27％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.588-7.566(m,1H),7.491-7.425(m,3H),7.392-7.371(d,2H),7.347-7.310(m,1H),5.520(s,2H),4.127-4.091(t,2H),3.633-3.602(t,2H),3.390(s,3H),1.914-1.847(m,2H)。LCMS保留時間3.099min；LCMSMH+543。實施例1101-(2-羥基乙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例42的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的1-(2-羥基乙基)-3,7-二甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(13.1mg,29.9％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.45(s,2H),7.57-7.59(d,1H),7.41-7.45(t,1H),7.09-7.11(d,1H),6.97-7.04(m,3H),5.20(s,2H),4.79-4.81(m,4H),4.73-4.75(t,1H),4.41-4.43(t,2H),3.92-3.96(t,2H),3.49-3.51(m,2H),3.47(s,3H),2.39(s,3H)。LCMS保留時間2.003min；LCMSMH+536。實施例1117-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.195mmol,中間體14)在甲苯和乙醇(6mL/2mL)中的溶液加入3-(三氟甲氧基)苯基硼酸(60.2mg,0.293mmol)，隨后加入1mM碳酸鈉水溶液(1mL)。將混合物脫氣，并在氮氣氣氛下再填充3次。加入四(三苯基膦)鈀(12mg,0.01mmol)，并將反應物在100℃下攪拌16h。將反應物冷卻，并在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相干燥，并濃縮以得到粗產(chǎn)物(110mg)。將該粗產(chǎn)物在1mM乙醇/HCl(2mL)中溶解，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物濃縮，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(49mg,49.4％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.62-7.64(t,1H),7.55(s,1H),7.51-7.53(m,1H),7.29-7.31(d,2H),7.22-7.24(d,2H),5.71(s,2H),4.11-4.14(t,2H),3.63(s,3H),3.61-3.63(t,2H),1.87-1.90(m,2H)。LCMS保留時間2.746min；LCMSMH+509。實施例1127-(4-氯芐基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟17-(4-氯芐基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(JF-000357-069)由中間體39，使用中間體14的方法制備標題化合物，以得到黃色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(43.1mg,85.1％收率)。LCMS保留時間2.046,LCMSMH+-THP541。步驟27-(4-氯芐基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例111的水解方法制備標題化合物，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(17mg,38.8％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.22-7.25(m,2H),7.08-7.17(m,4H),7.01-7.02(d,1H),5.67(s,2H),4.22(s,2H),4.08-4.11(t,2H),3.59-3.62(t,2H),3.54(s,3H),1.85-1.89(s,2H)。LCMS保留時間2.862min；LCMSMH+541。使用中間體39和實施例112的方法制備以下實施例113a至113c。實施例113a8-(4-氯-3-(三氟甲氧基)芐基)-7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,10.7mg,35.2％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.35-7.37(d,1H),7.19-7.23(m,3H),7.02-7.04(m,3H),5.65(s,2H),4.24(s,2H),4.09-4.12(t,2H),3.58-3.62(t,2H),3.59(s,3H),1.86-1.89(m,2H)。LCMS保留時間3.033min；LCMSMH+557。實施例113b8-(3-氯-5-(三氟甲氧基)芐基)-7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,24.7mg,35.5％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.19-7.21(m,2H),7.12(s,1H),6.97-7.04(m,4H),5.67(s,2H),4.24(s,2H),4.09-4.13(t,2H),3.60-3.63(t,2H),3.59(s,3H),1.86-1.90(m,2H)。LCMS保留時間3.044min；LCMSMH+557。實施例113c7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-8-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,36.5mg,60.1％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.22-7.24(m,2H),7.10-7.13(d,1H),7.04-7.06(d,2H),6.90-6.98(m,2H),5.64(s,2H),4.15(s,2H),4.07-4.11(t,2H),3.78(s,3H),3.58-3.61(t,2H),3.55(s,3H),1.85-1.88(m,2H)。LCMS保留時間2.914min；LCMSMH+553。實施例1141-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮步驟11-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體39的方法制備標題化合物，并通過用乙醇研磨，以得到白色固體形式的1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(136mg,81.6％收率)。LCMS保留時間1.638min；LCMSMH+461。步驟21-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(136mg,0.295mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(112mg,0.442mmol)，隨后加入碳酸鉀(102mg,0.738mmol)。將反應物在65℃下攪拌2h。將混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機層干燥并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜法(用DCM/甲醇(45:1)洗脫)純化，以得到白色固體形式的1-(4-甲氧基芐基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(96mg,59％收率)。LCMS保留時間1.791min；LCMSMH+552。步驟33-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體39，步驟3的方法制備標題化合物，以得到淡黃色固體形式的3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(61mg,81.2％收率)。LCMS保留時間1.276min；LCMSMH+432。步驟41-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg,0.07mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入3-羥基丁基4-甲基苯磺酸酯(25.6mg,0.105mmol,中間體33)，隨后加入碳酸鉀(14.5mg,0.105mmol)和催化量的TBAI。將反應物在60℃下攪拌2h。將反應物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11.2mg,32％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.38-8.39(d,1H),7.65-7.69(t,1H),7.23-7.31(m,2H),7.07-7.17(m,2H),5.72(s,2H),4.32(s,2H),4.01-4.11(m,2H),3.75-3.77(m,1H),3.58(s,3H),1.71-1.75(m,2H),1.17-1.19(d,3H)。LCMS保留時間2.480min；LCMSMH+504。實施例1151-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例114，步驟4的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的1-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(14.1mg,33.8％)。1H-NMR(CD3OD)δ8.39-8.40(d,1H),7.65-7.69(t,1H),7.28-7.32(t,1H),7.23-7.25(m,1H),7.16-7.19(d,1H),7.08-7.12(m,3H),5.72(s,2H),4.33(s,2H),4.21-4.24(t,2H),3.59(s,3H),1.79-1.82(t,2H),0.55-0.58(t,2H),0.34-0.37(t,2H)。LCMS保留時間2.609min；LCMSMH+516。實施例1167-(4-氯芐基)-1-((2-羥基環(huán)戊基)甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮由中間體9和72，使用實施例82的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-((2-羥基環(huán)戊基)甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg,33.1％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62-7.58(t,1H),7.48(s,1H),7.44-7.42(m,5H),7.33-7.31(dd,1H),5.44(s,2H),4.43-4.42(d,1H),3.92-3.87(m,1H),3.81-3.71(m,2H),3.29(s,3H),2.21-2.16(m,1H),1.85-1.19(m,6H)。LCMS保留時間3.307min；LCMSMH+565。實施例1177-(4-氯芐基)-1-(3-羥基環(huán)丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟11-(3-(芐基氧基)環(huán)丁基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用中間體52，步驟1的方法制備標題化合物，并通過硅膠色譜法(用DCM/甲醇(60:1)洗脫)純化，以得到白色固體形式的1-(3-(芐基氧基)環(huán)丁基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(110mg,50.1％收率)。LCMS保留時間2.378min；LCMSMH+627。步驟27-(4-氯芐基)-1-(3-羥基環(huán)丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向1-(3-(芐基氧基)環(huán)丁基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(110mg,0.175mmol)在甲醇中的溶液加入5％Pd/C(15mg)。將混合物在45psi下氫化30分鐘。將反應物過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基環(huán)丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11mg,17.7％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.53-7.57(t,1H),7.43-7.45(d,2H),7.36-7.38(d,2H),7.31-7.33(m,1H),7.23-7.25(d,1H),5.79-5.84(m,0.65H),5.50(s,2H),4.83-4.85(m,0.35H),4.64-4.66(m,0.65H),4.00-4.02(m,0.35H),3.40(s,3H),3.16-3.19(m,1.3H),2.88-2.91(m,0.7H),2.66-2.70(m,0.7H),2.25-2.30(m,1.3H)。LCMS保留時間3.131min；LCMSMH+537。實施例1187-(4-氯芐基)-1-(3-羥基環(huán)丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮由實施例117的產(chǎn)物，使用實施例117，步驟2的方法(但是用更長的氫化時間)制備標題化合物。將產(chǎn)物通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-芐基-1-(3-羥基環(huán)丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(46mg,52.3％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.54-7.58(t,1H),7.42-7.44(d,2H),7.23-7.37(m,5H),7.22-7.24(d,1H),5.80-5.84(m,0.6H),5.50(s,2H),4.77-4.82(m,0.4H),4.62-4.66(m,0.6H),4.00-4.04(m,0.4H),3.39(s,3H),3.16-3.23(m,1.2H),2.83-2.91(m,0.8H),2.68-2.73(m,0.8H),2.25-2.31(m,1.2H)。LCMS保留時間2.961min；LCMSMH+503。實施例1197-(4-氯芐基)-1-(3-羥基環(huán)丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例82的方法，用中間體9和74制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基環(huán)戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(29mg,24.6％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.53-7.57(t,1H),7.43-7.45(d,2H),7.32-7.38(m,6H),7.24-7.26(dd,1H),5.52-5.56(m,1H),5.50(s,2H),4.21-4.24(m,0.4H),3.42(s,3H),2.33-2.38(m,1H),2.22-2.27(m,1H),2.13-2.16(m,1H),1.89-1.99(m,2H),1.77-1.80(m,1H)。LCMS保留時間3.168，LCMSMH+551。實施例1207-(4-氯芐基)-1-(3-(羥基甲基)環(huán)丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮步驟13-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)環(huán)丁烷羧酸芐酯使用實施例82的方法，用中間體9和75制備標題化合物，以得到黃色固體形式的3-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)環(huán)丁烷羧酸酯(59mg,26.1％收率)。LCMS保留時間1.981min；LCMSMH+655。步驟27-(4-氯芐基)-1-(3-(羥基甲基)環(huán)丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向3-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)環(huán)丁烷羧酸酯(59mg,0.09mmol)在THF(3mL)中的溶液一次性加入LAH(6.8mg,0.18mmol)，并將混合物在室溫下攪拌2h。將反應物用乙酸乙酯小心地猝滅，并過濾。將濾液濃縮至干燥以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-(羥基甲基)環(huán)丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(17mg,34.3％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.48(m,3H),7.33-7.35(m,2H),7.21-7.26(m,2H),7.15-7.17(d,1H),5.52-5.63(m,1H),5.44(s,2H),3.73-3.80(m,2H),3.11-3.17(q,1H),2.96-2.98(m,1H),2.60-2.64(m,1H),2.34-2.38(m,1H),2.08-2.14(m,1H)。LCMS保留時間3.054；LCMSMH+551。實施例1211-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮由中間體57，使用實施例100的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40mg,21.9％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.49-8.48(d,1H),7.88-7.81(t,1H),7.53-7.51(t,1H),7.45-7.43(d,1H),7.36-7.33(m,3H),7.23-7.19(d,1H),5.66(s,2H),4.14-3.98(m,2H),3.78-3.71(m,1H),3.46(s,3H),1.75-1.71(m,2H),1.19-1.18(d,3H)。LCMS保留時間2.575min；LCMSMH+506。實施例1227-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮由中間體57，使用實施例100的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40mg,21.9％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.47-8.46(d,1H),7.87-7.84(d,1H),7.57-7.46(t,1H),7.37-7.36(d,1H),7.25-7.22(m,2H),7.14-7.12(d,1H),5.64(s,2H),4.13-3.97(m,2H),3.78-3.72(m,1H),3.45(s,3H),1.75-1.69(m,2H),1.19-1.18(d,3H)。LCMS保留時間2.944min；LCMSMH+540。實施例1237-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮由中間體57，使用實施例100的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40mg,21.1％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.38-8.37(d,1H),7.66-7.51(m,3H),7.37-7.35(m,2H),7.24-7.22(d,1H),5.64(s,2H),4.12-3.97(m,2H),3.77-3.72(m,1H),3.45(s,3H),1.75-1.68(m,2H),1.19-1.18(d,3H)。LCMS保留時間2.733min；LCMSMH+524。實施例1247-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮由中間體58，使用實施例100的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(25mg,33.7％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.49(d,1H),7.51-7.65(m,3H),7.36-7.39(m,2H),7.24(dd,1H),5.64(s,2H),4.22(t,2H),3.44(s,3H),1.81(t,2H),0.56(t,2H),0.35(t,2H)。LCMS保留時間2.894min；LCMSMH+536。實施例1257-(4-氯芐基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-((5-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-氯-7-(4-氯芐基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg,0.08mmol,中間體78)在DMF(2mL)中的溶液加入5-甲基吡啶-3-醇(12.36mg,0.12mmol)，隨后加入碳酸鉀(15.66mg,0.11mmol)。將反應物在80℃下攪拌3h。將反應物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-((5-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(8mg,22.5％)。1H-NMR(CD3OD)δ8.35-8.42(d,2H),7.68(s,1H),7.38-7.48(m,4H),5.52(s,2H),4.01-4.14(m,4H),3.61-3.64(m,2H),2.43(s,3H),1.87-1.90(m,2H),1.22-1.26(m,3H)。LCMS保留時間2.511min；LCMSMH+470。實施例1267-(4-氯芐基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(丙基磺?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例106的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(丙基磺?；?-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(7mg,16.3％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.35-7.41(m,4H),5.98(s,2H),4.10-4.18(m,4H),3.60-3.64(m,2H),3.40-3.44(m,2H),1.77-1.89(m,4H),1.32-1.36(m,3H),1.00-1.04(m,3H)。LCMS保留時間2.521min；LCMSMH+469。實施例1278-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮由中間體63，使用實施例108的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的8-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(39.4mg,30.1％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.66-7.68(d,2H),7.58(s,1H),7.44-7.46(d,2H),7.36-7.40(m,2H),5.51(s,2H),4.10-4.13(t,2H),3.60-3.63(t,2H),3.43(s,3H),1.87-1.90(m,2H)。LCMS保留時間3.268min；LCMSMH+559。實施例1287-(4-氯芐基)-8-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮由中間體63，使用實施例108的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(52.9mg,55.6％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ＝7.55-7.56(m,1H),7.44-7.46(d,2H),7.39-7.42(m,1H),7.37-7.39(d,2H),5.50(s,2H),4.13-4.09(t,2H),3.60-3.63(t,2H),3.42(s,3H),1.86-1.90(m,2H)。LCMS保留時間3.114min；LCMSMH+543。實施例1297-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-8-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮由中間體63，使用實施例108的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-8-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(56.5mg,43.5％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.50-7.52(d,2H),7.38-7.40(d,2H),7.37(s,1H),7.21-7.26(m,2H),5.49(s,2H),4.08-4.11(t,2H),3.75(s,3H),3.59-3.62(t,2H),3.36(s,3H),1.85-1.89(m,2H)。LCMS保留時間3.066min；LCMSMH+555。實施例1307-芐基-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮由中間體80，使用實施例100的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-芐基-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(35.6mg,59.1％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.52-7.56(t,1H),7.44-7.46(d,2H),7.29-7.38(m,5H),7.22-7.24(d,1H),5.52(s,2H),4.27-4.30(t,2H),3.42(s,3H),2.54-2.60(m,2H)。LCMS保留時間3.382min；LCMSMH+529。實施例1317-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例100的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-芐基-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(18.7mg,29.1％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.52(s,1H),8.46(s,1H),7.84-7.87(dd,1H),7.53-7.57(t,1H),7.47-7.49(d,1H),7.36-7.37(m,1H),7.22-7.24(d,1H),5.63(s,2H),4.19-4.23(t,2H),3.45(s,3H),2.50-2.55(m,2H)。LCMS保留時間3.369min；LCMSMH+564。實施例1327-(4-氟芐基)-8-(2-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氟芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.121mmol,中間體62)在DMF(1mL)中的溶液加入2-氟苯酚(16.4mg,0.146mmol)，隨后加入碳酸鉀(25.2mg,0.182mmol)。將反應物在80℃下攪拌4h。將混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相用飽和氯化銨水溶液洗滌，干燥，并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氟芐基)-8-(2-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(19.8mg,36.9％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.52-7.56(m,2H),7.43-7.45(t,1H),7.2-7.38(m,3H),7.08-7.13(t,1H),5.51(s,2H),4.09-4.13(t,2H),3.60-3.63(t,2H),3.37(s,3H),1.86-1.90(m,2H)。LCMS保留時間2.604；LCMSMH+443。使用實施例132的方法制備表1中的化合物。表1實施例2777-(4-氟芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-對甲苯基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-溴-7-(4-氟芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.121mmol,中間體62)在甲苯(2mL)和乙醇(0.5mL)中的溶液加入對甲苯基硼酸(19.7mg,0.145mmol)，隨后加入碳酸鈉水溶液(0.5mL)，并將混合物在氮氣氣氛下脫氣三次。在氮氣下向反應物中加入四(三苯基膦)鉑(7.5mg,0.006mmol)，并將所得的混合物在100℃下攪拌16h。將混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氟芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-對甲苯基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20.9mg,40.9％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.51-7.53(d,2H),7.34-7.36(d,2H),6.97-7.07(m,4H),5.66(s,2H),4.09-4.12(t,2H),3.59-3.62(t,2H),3.59(s,3H),2.44(s,3H),1.85-1.89(m,2H)。LCMS保留時間2.306；LCMSMH+423。使用實施例277的方法制備表2中的實施例。表2實施例3197-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮向1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,0.15mmol,中間體15)在DMF(5mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-5-氟吡啶(80mg,0.55mmol)、碳酸鉀(0.55g,0.6mmol)和TBAI(2mg,0.02mmol)。將反應物在60℃下加熱2h。將混合物冷卻，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用硫酸鈉干燥，并濃縮。將殘渣通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(35mg,46％收率)。LCMS保留時間2.577min；LCMSMH+510。實施例3201-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例319的方法制備標題化合物，并通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg,36.2％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.60-7.56(t,1H),7.42-7.40(m,2H),7.27-7.25(d,1H),4.30-4.26(t,2H),4.13-4.10(t,2H),3.64-3.61(t,2H),3.44(s,3H),1.94-1.87(m,4H),1.02-0.980(t,3H)。LCMS保留時間2.803min；LCMSMH+443。使用實施例319的方法制備表3中的實施例。表3實施例3357-(4-氯芐基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-丙氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮向8-氯-3-乙基-7-(4-氟芐基)-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.117mmol,中間體78)在丙醇(5mL)中的溶液加入鈉(10mg,0.43mmol)。將反應物在室溫下攪拌1h。將反應物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-丙氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11.6mg,24.4％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.24-7.29(s,4H),5.21(s,2H),4.39-4.42(t,2H),3.98-4.05(m,4H),3.49-3.53(m,2H),1.73-1.81(m,4H),1.20-1.23(m,3H),0.90-0.94(m,3H)。LCMS保留時間2.881；LCMSMH+421。使用實施例335的方法制備表4中的實施例。表4實施例3487-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-氧代丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g,0.54mmol,中間體9)、碳酸鉀(0.11g,0.80mmol)、TBAI(0.10g)和1-氯丙-2-酮(0.040mL,0.59mmol)在DMF(3mL)中合并，并在50℃下加熱1.5h。將反應物冷卻至室溫，用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的有機萃取物用1N氯化鋰(2x75mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)為灰白色固體。將固體使用25g硅膠快速柱(用1％甲醇/DCM洗脫)純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-氧代丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.22g,79％收率)。LCMS保留時間：4.433分鐘，并且99％純度,LCMSMH+523。1HNMR(DMSO-d6)δ7.60(t,1H,J＝8Hz),7.50-7.53(m,1H),7.38-7.47(m,5H),7.32(d,1H,J＝8Hz),5.40(s,2H),4.73(s,2H)3.28(s,3H),2.19(s,3H)。實施例3497-(4-氯芐基)-3-甲基-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例348的方法制備標題化合物。白色固體。LCMS保留時間＝4.601分鐘，并且99％純度,LCMSMH+562。1HNMR(DMSO-d6)δ(DMSO-d6)δ7.60(t,1H,J＝8Hz),7.47-7.51(m,1H),7.40-7.45(m,5H),7.32(d,1H,J＝8Hz),6.20(s,1H),5.43(s,2H),5.13(s,2H),3.30(s,3H),2.17(s,3H)。實施例3502(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸乙酯使用實施例348的方法制備標題化合物。白色固體。LCMS保留時間＝4.697分鐘，并且99％純度,LCMSMH+553。1HNMR(DMSO-d6)δ7.58(t,1H,J＝8Hz),7.51-7.54(m,1H),7.38-7.47(m,5H),7.32(d,1H,J＝12Hz),5.41(s,2H),4.60(s,2H),4.12(dd,2H,J＝8Hz和16Hz),3.30(s,3H).1.18(t,3H,J＝8Hz)。實施例3517-(4-氯芐基)-1-(2-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-氧代丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.18g,0.35mmol,實施例348)在甲醇(3mL)中溶解，并冷卻至0℃。然后在20分鐘內(nèi)分批加入硼氫化鈉(0.040g,1.05mmol)。將反應物在冷卻下攪拌2h。將反應溶劑在減壓下移除，然后用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)為淡金色固體。將固體使用12g硅膠快速柱(用1％甲醇/DCM洗脫)純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(2-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.15g,79％收率)。LCMS保留時間＝4.280分鐘，并且97％純度,LCMSMH+525。1HNMR(DMSO-d6)δ7.59(t,1H,J＝8Hz),7.46-7.48(m,1H),7.38-7.43(m,5H),7.31(d,1H,J＝8Hz),5.43(s,2H),4.65(d,1H,J＝8Hz),3.90-3.95(m,2H),3.68-3.74(m,1H),3.28(s,3H),1.02(d,3H,J＝8Hz)。實施例352(S*)-1-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙-2基乙酸酯和(R*)-7-(4-氯芐基)-1-(2-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,6(3H,7H)-二酮將7-(4-氯芐基)-1-(2-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g,0.48mmol,實施例351)、乙酸乙烯酯(0.15mL,1.67mmol)和南極假絲酵母(candidaantartica)丙烯酸樹脂(“Novozym”)(0.14g)在乙酸乙酯(5mL)中合并，并在室溫下攪拌24h。將反應物過濾，并將濾液在減壓下蒸發(fā)為澄清油。將油使用25g硅膠快速柱(用20％至30％乙酸乙酯/己烷的梯度)純化，以得到(S*)-1-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙-2基乙酸酯(0.12g,91％收率)。LCMS保留時間＝4.448分鐘，并且94％純度,LCMSMH+567。1HNMR(DMSO-d6)δ7.60(t,1H,J＝8Hz),7.48-7.54(m,1H),7.38-7.45(m,5H),7.32(d,1H,J＝8Hz),5.42(s,2H),5.10-5.19(m,1H),4.13-4.22(m,1H),3.85(dd,1H,J＝4Hz和12Hz),3.27(s,3H),1.79(s,3H),1.17(d,3H,J＝4Hz)，以及澄清油形式的(R*)-7-(4-氯芐基)-1-(2-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,6(3H,7H)-二酮(0.11g,88％收率)。LCMS保留時間＝4.019分鐘，并且95％純度,LCMSMH+＝525。1HNMR(DMSO-d6)δ7.59(t,1H,J＝8Hz),7.45-7.48(m,1H),7.39-7.44(m,5H),7.31(d,1H,J＝8Hz),5.43(s,2H),4.65(d,1H,J＝4Hz),3.89-4.00(m,2H),3.67-3.74(m,1H),3.28(s,3H),1.02(d,3H,J＝8Hz)。實施例3532-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-甲基乙酰胺使用實施例348的方法(但是在50℃下加熱15h)制備標題化合物。白色固體：0.18g,63％收率：LCMS保留時間＝4.084分鐘，并且99％純度,LCMSMH+538。1HNMR(DMSO-d6)δ7.92-7.98(m,NH),7.60(t,1H,J＝8Hz),7.47-7.51(m,1H),7.38-7.45(m,5H),7.29-7.34(d,1H,J＝8Hz),5.42(s,2H),4.41(s,2H),3.28(s,3H),2.57(d,3H,J＝4Hz)。實施例3547-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(噻唑-5-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例348的方法(但是在50℃下加熱3h)制備標題化合物。白色固體，0.088g,29％收率：LCMS保留時間＝4.552分鐘，并且99％純度,LCMSMH+564。1HNMR(DMSO-d6)δ8.97(s,1H),7.85(s,1H),7.58(t,1H,J＝8Hz),7.46-7.48(m,1H),7.39-7.43(m,5H),7.30(d,1H,J＝12Hz),5.43(s,2H),5.24(s,2H),3.29(s,3H)。實施例3557-(4-氯芐基)-1-(2-羥基-2-甲基戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2，6(3H7H)-二酮將7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-氧代丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g,0.48mmol,實施例348)在THF(6mL)中溶解，冷卻至0℃，并滴加在THF中的2.0M丙基溴化鎂(0.36mL,0.72mmol)。將反應物在冷卻下攪拌15分鐘，然后溫熱至室溫并攪拌1h。將反應物用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)為金色油。將油使用25g硅膠快速柱(用20％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，以得到澄清油形式的7-(4-氯芐基)-1-(2-羥基-2-甲基戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.88g,32％收率)。LCMS保留時間＝4.792分鐘，并且98％純度,LCMSMH+＝567。1HNMR(DMSO-d6)δ7.59(t,1H,J＝8Hz),7.47-7.50(m,1H),7.38-7.44(m,5H),7.31(d,1H,J＝8Hz),5.42(s,2H),4.23(s,1H)3.92-4.02(dd,2H,J＝4Hz和16Hz),3.29(s,3H),1.30-1.41(m,4H),0.99(s,3H),0.80(t,3H,J＝8Hz)。實施例3567-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟1將7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-2,6(3H,7H)-二酮(3.73g,7.99mmol,中間體9)和碳酸鉀(1.66g,11.99mmol)在DMF(56mL)中合并，并加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.43g,9.59mmol)。將反應物在100℃下加熱。加熱3小時后，將反應物冷卻，用水(200mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x200ml)萃取。將合并的萃取物用1N氯化鋰(2x100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸發(fā)，以提供淡金色油形式的1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.7g粗品)。LCMS保留時間＝5.646并且98％純度,LCMSMH+639。步驟2將1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.7g粗品,7.99mmol)在乙醇(40mL)中溶解，并加入6NHCl水溶液(4mL)。將澄清的溶液在室溫下攪拌。1h后，將反應物在減壓下蒸發(fā)，用水(200mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)為澄清油。將油使用80g硅膠快速柱(用1:1乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，以得到白色結晶固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.8g,90.9％收率)。LCMS保留時間＝3.955并且100％純度,LCMSMH+525。1HNMR(DMSO-d6)δ7.59(t,1H,J＝2Hz),7.47(s,1H),7.41(s,4H),7.41(m,1H),7.31(d,1H,J＝2Hz),5.42(s,2H),4.44(t,OH,J＝1Hz),3.92(t,2H,J＝1Hz),3.41(m,2H),3.28(s,3H),1.68(m,2H)。實施例3571-(3-氨基丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽步驟1將7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.0g,2.14mmol,中間體9)、2-(3-溴丙基)異二氫吲哚-1,3-二酮(0.63g,2.36mmol)、碳酸鉀(0.44g,3.21mmol)和TBAI(0.040g)在DMF(20mL)中合并，并在100℃下加熱3h。將反應物冷卻至室溫，用水(200mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將合并的有機萃取物用1N氯化鋰(2x100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到澄清油。將油使用80g硅膠快速柱(用25％至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫)純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-(1,3-二氧代異二氫吲哚-2-基)丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.4g,100％收率)。LCMS保留時間＝4.660分鐘，并且100％純度,LCMSMH+654。1HNMR(CDCl3)δ7.78-7.83(m,2H),7.65-7.70(m,2H),7.41(t,1H,J＝8Hz),7.32(dd,4H,J＝12Hz和28Hz),7.10-7.23(m,4H),5.35(s,2H),4.05-4.14(m,2H),3.76(t,2H,J＝8Hz),3.38(s,3H),2.01-2.11(m,2H)。步驟2將7-(4-氯芐基)-1-(3-(1,3-二氧代異二氫吲哚-2-基)丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.4g,2.14mmol)在乙醇(20mL)中制漿，并加入水合肼(0.42mL,8.56mmol)，并且將反應物在回流下加熱。反應物在回流下變?yōu)槌吻迦芤?，然后?0分鐘后變?yōu)榘咨珗F狀物。將反應物冷卻至室溫，用水(100mL)稀釋，并用DCM(3x75mL)萃取。將合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到油。將油使用40g硅膠快速柱柱(用10％甲醇/DCM洗脫)純化，以得到淡褐色固體。將固體在DCM(5mL)中溶解，并加入過量的1NHCl/乙醚。將溶劑在減壓下移除，以得到褐色固體形式的1-(3-氨基丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(0.87g,49％收率)。LCMS保留時間＝2.802分鐘，并且97％純度,LCMSMH+524。1HNMR(DMSO-d6)δ7.91-8.11(brds,NH2和HCl),7.60(t,1H,J＝8Hz),7.38-7.48(m,6H),7.31(d,1H,J＝12Hz),5.43(s,2H),3.93(t,2H,J＝8Hz),3.29(s,3H),2.73-2.85(m,2H),1.83-1.94(m,2H)。實施例3581-(2-氨基乙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽使用實施例357的方法制備標題化合物。白色固體,0.062g,33％收率：LCMS保留時間＝2.802分鐘，并且99％純度,LCMSMH+510。1HNMR(DMSO-d6)δ7.82-7.99(brds,NH2和HCl),7.62(t,1H,J＝8Hz),7.38-7.48(m,6H),7.31(d,1H,J＝12Hz),5.43(s,2H),4.11(m,2H)3.29(s,3H),2.99-2.15(m,2H)。實施例359N-(3-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙基)乙酰胺備注：C5-0249-047將1-(3-氨基丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.10g,0.19mmol,實施例357)和TEA(0.80mL,0.57mmol)在THF(1mL)中合并。加入乙酰氯(0.28mL,0.42mmol)，并將反應物在室溫下攪拌4h。將反應物用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)為油。將油使用2000微米制備型TLC板(用5％甲醇/DCM洗脫)純化。將目標條帶從板上刮下，并用洗脫劑從硅膠上洗脫下來，以得到淡褐色固體形式的N-(3-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙基)乙酰胺(0.053g,49％收率)。LCMS保留時間＝3.789分鐘，并且99％純度,LCMSMH+566。1HNMR(DMSO-d6)δ7.78-7.82(m,1H),7.59(t,1H,J＝8Hz),7.44-7.48(m,1H),7.38-7.42(m,5H),7.31(d,1H,J＝8Hz),5.42(s,2H),3.87(t,2H,J＝8Hz),3.28(s,3H),2.04(dd,2H,J＝4Hz和12Hz),1.78(s,3H),1.61-1.70(m,2H)。實施例360N-(3-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙基)甲磺酰胺將1-(3-氨基丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.10g,0.19mmol,實施例357)和TEA(0.80mL,0.57mmol)在THF(1mL)中合并。加入甲磺酰氯(0.30mL,0.38mmol)，并將反應物在室溫下攪拌3h。將反應物用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)為油。將油使用2000微米制備型TLC板(用5％甲醇/DCM洗脫)純化。將目標條帶從板上刮下，并用洗脫劑從硅膠上洗脫下來，以得到褐色固體形式的N-(3-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙基)甲磺酰胺(0.045g,39％收率)。LCMS保留時間＝4.048分鐘，并且99％純度,LCMSMH+602。1HNMR(DMSO-d6)δ7.59(t,1H,J＝8Hz),7.45-7.48(m,1H),7.39-7.43(m,5H),7.31(d,1H,J＝8Hz),6.96(t,1H),5.43(s,2H),3.91(t,2H,J＝8Hz),3.29(s,3H),2.96(dd,2H,J＝4Hz和12Hz),2.87(s,3H),1.69-1.79(m,2H)。實施例3612-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸步驟1將7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.0g,2.14mmol,中間體9)、2-溴乙酸叔丁酯(0.34mL,2.36mmol)和碳酸鉀(0.45g,3.21mmol)在DMF(20mL)中合并，并在50℃下加熱2h。將反應物冷卻至室溫，用水(200mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將合并的萃取物用1N氯化鋰(2x100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)，以得到澄清油形式的2-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸叔丁酯(1.24g,100％收率)。LCMS保留時間＝4.817分鐘，并且97％純度,LCMSMH+581。步驟2將2-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸叔丁酯(0.20g,0.34mmol)在DCM(4mL)中溶解，并加入TFA(0.26ml,3.4mmol)。將反應物在室溫下攪拌15小時，然后在減壓下蒸發(fā)，以得到2-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸(0.18g,100％收率)。LCMS保留時間＝3.915分鐘，并且97％純度,LCMSMH+525。1HNMR(DMSO-d6)δ7.59(t,1H,J＝8Hz),7.50-7.54(m,1H),7.45(d,1H,J＝8Hz),7.41(s,4H),7.31(d,1H,J＝8Hz),5.41(s,2H),4.52(s,2H),3.30(s,3H)。實施例3622-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-丙基乙酰胺將2-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸(0.25g,0.48mmol,實施例361)和CDI(0.93g,0.57mmol)在DMF(4mL)中合并，并在室溫下攪拌20min。加入丙-1-胺，并將反應物在室溫下攪拌3h。將反應物用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用1N氯化鋰(2x75mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)為白色固體。將固體使用25g硅膠快速柱(用1％甲醇/DCM洗脫)純化，以得到白色固體形式的2-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-丙基乙酰胺(0.13g,47％收率)。LCMS保留時間＝4.070min，并且99％純度,LCMSMH+566。1HNMR(DMSO-d6)δ7.99(t,NH),7.60(t,1H,J＝8Hz),7.48-7.52(m,1H),7.39-7.46(m,5H),7.32(d,1H,J＝8Hz),5.42(s,2H),4.42(s,2H),3.31(s,3H),3.00(dd,2H,J＝8Hz和16Hz),1.34-1.45(m,2H),0.83(t,3H,J＝8Hz)。實施例3637-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例348的方法制備標題化合物。白色固體,0.49g,85％收率：LCMS保留時間＝4.408min，并且99％純度,LCMSMH+537。1HNMR(DMSO-d6)δ7.60(t,1H,J＝8Hz),7.51-7.54(m,1H),7.37-7.47(m,5H),7.30-7.33(m,1H),5.40(s,2H),4.72(s,2H),3.28(s,3H),2.55(dd,2H,J＝8Hz和16Hz),0.96(t,3H,J＝8Hz).實施例3647-(4-氯芐基)-8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟1將鈉(0.35g,15.03mmol)在乙醇(30mL)中溶解，并加入8-溴-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.63g,3.01mmol,中間體77)，并且將反應物在室溫下攪拌24h。將反應物在減壓下蒸發(fā)至干燥，用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到淡金色油形式的1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-8-乙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.5g,100％收率)。LCMS保留時間＝5.317min并且95％純度,LCMSMH+507。步驟27-(4-氯芐基)-8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將(1.5g,3.01mmol)在乙醇(20mL)中溶解，并加入6NHCl水溶液(4mL)。將澄清的溶液在室溫下攪拌1h。將反應物用水(150mL)稀釋，并用DCM(3x100mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到灰白色固體。將固體使用80g硅膠快速柱(用2％甲醇/DCM洗脫)純化，這得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.0g,84％收率)。LCMS保留時間＝3.173min，并且98％純度,LCMSMH+393。1HNMR(DMSO-d6)δ7.35(dd,4H,J＝4Hz和12Hz),5.20(s,2H),4.47(dd,2H,J＝8Hz和16Hz),4.43(t,1H,J＝4Hz)),3.88(t,2H,J＝8Hz),3.40(dd,2H,J＝4Hz和12Hz),3.36(s,3H),1.62-1.71(m,2H),1.33(t,3H,J＝8Hz)。實施例3657-(4-氯芐基)-1-(2-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將7-(4-氯芐基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.44g,0.82mmol,實施例363)在甲醇(8mL)和DCM(1mL)中溶解，然后冷卻至0℃。在20分鐘內(nèi)分批加入硼氫化鈉(0.93g,2.46mmol)，并將反應物在冷卻下攪拌2h。將反應溶劑在減壓下移除，然后將混合物用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到澄清油。將油使用40g硅膠快速柱(用1％甲醇/DCM洗脫)純化，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(2-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.32g,73％收率)。LCMS保留時間＝4.265min并且97％純度,LCMSMH+539。1HNMR(DMSO-d6)δ7.59(t,1H,J＝8Hz),7.45-7.48(m,1H),7.38-7.45(m,5H),7.30(d,1H,J＝12Hz),5.43(s,2H),4.56(d,1H,J＝4Hz),3.92-4.00(m,1H),3.65-3.76(m,2H),3.28(s,3H),1.23-1.41(m,2H)。實施例3667-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(丙基氨基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽步驟1將8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g,0.46mmol,中間體77)和丙-1-胺(1.44mL,9.2mmol)在乙醇(5mL)中合并，并在回流下加熱24h。將反應物冷卻至室溫，用水(75mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下蒸發(fā)，以得到淡金色油。將油使用25g硅膠柱(用20％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，以得到白色固體形式的1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(丙基氨基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.15g,63％收率)。LCMS保留時間＝5.013min并且97％純度,LCMSMH+520。步驟2將1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(丙基氨基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.15g,0.29mmol)在乙醇(3mL)中溶解，并加入6NHCl水溶液(0.5mL)。將澄清的溶液在室溫下攪拌1h。將反應溶劑在減壓下移除，以得到白色泡沫形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(丙基氨基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(0.13g,100％收率)。LCMS保留時間＝3.021min，并且99％純度,LCMSMH+406。1HNMR(DMSO-d6)δ7.31(dd,4H,J＝8Hz和42Hz),6.15-6.48(brds,NH2和HCl),5.30(s,2H),3.84(t,2H,J＝8Hz),3.38(t,2H,J＝8Hz),3.34(s,3H),3.26(t,2H,J＝8Hz),1.59-1.68(m,2H),1.46-1.57(m,2H),0.81(s,3H,J＝8Hz)。實施例3677-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-丙氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例364的方法制備標題化合物。白色固體,0.14g,78％收率：LCMS保留時間＝2.914min，并且98％純度,LCMSMH+379。1HNMR(DMSO-d6)δ7.35(dd,4H,J＝12Hz和40Hz),5.21(s,2H),4.36-4.44(m,3H),3.89(t,2H,J＝4Hz),3.41(dd,2H,J＝4Hz和12Hz),3.35(s,3H),1.62-1.78(m,4H),0.88(t,3H,J＝8Hz)。實施例3687-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-8-甲氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例364的方法制備標題化合物。白色固體,0.14g,78％:LCMS保留時間＝2.914min，并且98％純度,LCMSMH+379。1HNMR(DMSO-d6)δ7.34(dd,4H,J＝8Hz和48Hz),5.21(s,2H),4.42(t,1H,J＝4Hz),4.08(s,3H),3.88(t,2H,J＝8Hz)),3.38-3.43(m,2H),3.37(s,3H),1.62-1.70(m,2H)。實施例3698-丁氧基-7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例364的方法制備標題化合物。白色固體,0.15g,77％收率：LCMS保留時間＝3.690min并且97％純度,LCMSMH+421。1HNMR(DMSO-d6)δ7.34(dd,4H,J＝4Hz和12Hz),5.21(s,2H),4.43(m,3H),3.89(t,1H,J＝8Hz)),3.41(dd,2H,J＝4Hz和12Hz),1.62-1.72(m,2H),1.25-1.36(m,2H),0.86(t,3H,J＝8Hz)。實施例3707-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-8-異丙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例364的方法制備標題化合物。白色固體,0.056g,30％收率：LCMS保留時間＝3.355min并且94％純度,LCMSMH+407。1HNMR(DMSO-d6)δ7.36(dd,4H,J＝8Hz和48Hz),5.19(s,2H),5.12-5.18(m,1H),4.44(t,1H,J＝4Hz),3.80(t,2H,J＝8Hz),3.38-3.45(m,2H),3.37(s,3H),1.63-1.72(m,2H),1.34(d,6H,J＝8Hz).實施例3717-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-嗎啉代乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽步驟1將鈉(0.053g,2.31mmol)在2-嗎啉代乙醇(5mL)中溶解，并加入8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g,0.46mmol,中間體77)。將反應物在室溫下攪拌24h。將反應物用水(75mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到澄清油形式的1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(2-嗎啉代乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.27g,100％收率)。LCMS保留時間＝2.990min并且96％純度,LCMSMH+592。步驟2將1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(2-嗎啉代乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.27g,0.46mmol)在乙醇(5mL)和6NHCl水溶液(1mL)中溶解，并在室溫下攪拌1h。將反應物蒸發(fā)，并與甲醇(3x10mL)共沸。將固體殘渣用甲醇(5mL)研磨，并過濾。將白色固體用乙醚(2x10mL)洗滌，并高真空干燥，以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-嗎啉代乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(0.14,57％收率)。LCMS保留時間＝1.908min并且95％純度,LCMSMH+478。1HNMR(DMSO-d6)δ11.54(s,HCl),7.38(dd,4H,J＝12和28Hz),5.33(2,2H),4.82-4.89(m,2H),3.75-3.95(m,2H),3.58-3.64(m,2H),3.33-3.44(m,5H),3.06(m,2H),1.62-1.72(m,2H)。實施例3727-(4-氯芐基)-8-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽使用實施例371的方法制備標題化合物。白色固體,0.153g,95％收率：LCMS保留時間＝1.837min并且94％純度,LCMSMH+436。1HNMR(DMSO-d6)δ10.70(s,HCl),7.37-7.42(m,4H),5.35(s,2H),4.77-4.83(m,2H),3.87-3.93(m,3H),3.52-3.60(m,2H),3.40-3.44(t,2H,J＝8Hz),3.39(s,3H),2.50(s,6H),1.62-1.72(m,2H)。實施例3737-(4-氯芐基)-8-(環(huán)戊基氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟1將環(huán)戊醇(0.21mL,2.31mmol)在THF(5mL)中溶解，并加入氫化鈉(油中60％,0.092g,2.31mmol)。將反應物攪拌1h。加入8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g,0.46mmol,中間體77)，并將反應物在室溫下攪拌15h。將反應物用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到金色油形式的1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-8-(環(huán)戊基氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g,100％收率)。LCMS保留時間＝5.843min并且71％純度,LCMSMH+547。步驟2將1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-8-(環(huán)戊基氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g,0.46mmol)在乙醇(5mL)中溶解，并加入6NHCl水溶液(1mL)。將澄清的溶液在室溫下攪拌1h。將反應物用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到金色油。將油使用2000微米制備型TLC板(用乙酸乙酯洗脫)純化。將目標條帶從板上刮下，并用乙酸乙酯從硅膠上洗脫下來，并在減壓下蒸發(fā)以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(環(huán)戊基氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.028g,14％收率)。LCMS保留時間＝3.656min，并且98％純度,LCMSMH+433。1HNMR(DMSO-d6)δ7.34(dd,4H,J＝12和48Hz),5.34-5.40(m,1H),5.18(s,2H),4.42(t,1H,J＝4Hz),3.89(t,2H,J＝8Hz),3.38-3.45(m,2H),3.36(s,3H),1.55-1.93(m,8H)。實施例3747-(4-氯芐基)-8-(環(huán)己基氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例373的方法制備標題化合物。白色固體,0.86g,42％收率：LCMS保留時間＝3.929min并且97％純度,LCMSMH+447。1HNMR(DMSO-d6)δ7.35(dd,4H,J＝12Hz和36Hz),5.20(s,2H),4.92-4.99(m,1H),4.42(t,1H,J＝4Hz),3.99(t,2H,J＝8Hz),3.38-3.44(m,2H),3.35(s,3H),1.83-1.94(m,2H),1.50-1.72(m,6H),1.20-1.45(m,4H).實施例3757-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(戊基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例373的方法制備標題化合物。白色固體,0.13g,63％收率：LCMS保留時間＝3.886min，并且98％純度,LCMSMH+435。1HNMR(DMSO-d6)δ7.34(dd,4H,J＝8Hz和44Hz),5.21(s,2H),4.36-4.49(m,3H),3.99(t,3H,J＝8Hz),3.37-3.45(m,2H),3.35(s,3H),1.62-1.72(m,4H),1.16-1.30(m,4H),0.82(t,3H,J＝8Hz)。實施例3767-(4-氯芐基)-8-(環(huán)戊基甲氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例373的方法。白色固體,0.13g,63％收率：LCMS保留時間＝3.970min并且95％純度,LCMSMH+447以及。1HNMR(DMSO-d6)δ7.34(dd,4H,J＝8Hz和44Hz),5.21(s,2H),4.42(brds,1H),4.31(d,2H,J＝4Hz),3.89(t,3H,J＝8Hz),3.41(t,2H,J＝8Hz),3.35(s,3H),2.23-2.35(m,2H),1.62-1.72(m,4H),1.44-1.59(m,4H),1.16-1.28(m,2H)。實施例3777-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例373的方法制備標題化合物。白色固體,0.0.87g,44％收率：LCMS保留時間＝2.255min并且97％純度,LCMSMH+470。1HNMR(DMSO-d6)δ7.34(dd,4H,J＝8Hz和44Hz),5.21(s,2H),4.36-4.49(m,3H),3.99(t,3H,J＝8Hz),3.37-3.45(m,2H),3.35(s,3H),1.62-1.72(m,4H),1.16-1.30(m,4H),0.82(t,3H,J＝8Hz)。實施例3782-(7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)乙酸乙酯步驟1將丙二酸二乙酯(0.35mL,2.31mmol)在DMF(5mL)中溶解，并分批加入氫化鈉(油中60％,0.74g,1.85mmol)。將混合物攪拌15min，并加入8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,0.92mmol,中間體77)。將反應物在100℃下加熱15h。將反應物冷卻，用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用1N氯化鋰(2x100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到金色油。將油使用25g硅膠快速柱(用20％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，以得到澄清油形式的二乙基-2-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙二酸酯(0.23g,40％收率)。LCMS保留時間＝5.015min并且95％純度,LCMSMH+621。1HNMR(DMSO-d6)δ7.27(dd,4H,J＝8Hz和72Hz),5.62(d,2H,J＝12Hz),5.54(s,2H),5.61(s,1H),3.90-4.03(m,6H),3.62(t,2H,J＝8Hz),3.37(s,3H),1.70-1.78(m,2H),1.08(t,6H,J＝8Hz),0.80(s,9H)。步驟2將二乙基-2-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲基)苯基)丙二酸酯(0.23g,0.36mmol)在18％HCl水溶液(3mL)中制漿，并在回流下加熱3h，得到澄清溶液。將溶劑在減壓下移除，并將殘渣高真空干燥15h，以得到褐色固體形式的2-(7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)乙酸(0.14g,100％收率)。LCMS保留時間＝2.318min并且70％純度,LCMSMH+407。步驟3將粗品2-(7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)乙酸(0.14g,0.36mmol)在乙醇(5mL)和濃硫酸(1滴)中溶解。將反應物在回流下加熱1h。將反應物冷卻，在減壓下蒸發(fā)以移除乙醇，然后用水(50mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到淡金色油。將油使用12g硅膠快速柱(用20％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，以得到淡褐色油形式的2-(7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)乙酸乙酯(0.062,40％收率)。LCMS保留時間＝2.804min，并且99％純度,LCMSMH+435。1HNMR(CDCl3)δ7.21(dd,4H,J＝8Hz和84Hz),5.57(s,2H),4.11-4.23(m,4H),3.77(s,2H),3.59(s,3H),3.50-3.56(m,2H),3.32-3.39(m,1H),1.86-1.94(m,2H),1.25(t,3H,J＝8Hz)。實施例3797-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟1將氫化鈉(油中60％,0.15g,3.69mmol)分批加入在DMF(5mL)中的2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1.03g,4.15mmol)，并將暗金色溶液在室溫下攪拌20分鐘。加入8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,0.92mmol,中間體77)，并將反應物在100℃加熱2h。將反應物冷卻，用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將合并的萃取物用1N氯化鋰(2x100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到金色油。將油使用40g硅膠快速柱(用10％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，以得到淡金色油形式的2-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(0.54g,82％收率)。LCMS保留時間＝5.407min，并且99％純度,LCMSMH+709。步驟2將2-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯在6NHCl(6mL)中制漿，并在回流下加熱1h。將反應溶液冷卻，用水(50mL)稀釋，并用DCM(3x50mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到淡金色油。將油使用12g硅膠快速柱(用20％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯的梯度洗脫)純化，以得到澄清油形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.088g,60％收率)。LCMS保留時間＝3.623min，并且98％純度,LCMSMH+523。1HNMR(DMSO-d6)δ7.33(t,1H,J＝8Hz),7.25-7.29(m,2H),7.05-7.18(m,5H),5.61(s,2H),4.41(t,1H,J＝4Hz),4.24(s,2H),3.89(t,2H,J＝12Hz),3.40(s,3H),3.38-3.43(m,2H),1.62-1.72(m,2H)。實施例3802-(7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)丙酸乙酯將鈉(0.025g,1.07mmol)在乙醇(3mL)中溶解，并加入2-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(0.33g,0.47mmol,實施例379,步驟1)。將反應物攪拌10分鐘，并加入碘化鉀(0.29mL,4.7mmol)，將反應物在回流下加熱1h。將反應物冷卻，在減壓下蒸發(fā)，用水(50mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到金色油。將油使用25g硅膠快速柱(用10％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，以得到白色泡沫形式的2-(7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)丙酸乙酯(0.17g,67％收率)。LCMS保留時間＝3.263min，并且99％純度,LCMSMH+609。1HNMR(CDCl3)δ7.06-7.24(m,5H),6.73(d,2H,J＝8Hz),5.14(s,2H),4.39(t,1H,J＝8Hz),3.95-4.05(m,2H),3.81-3.89(m,2H),3.35-3.42(m,2H),1.95(s,3H),1.59-1.67(m,2H),1.09(t,3H,J＝8Hz)。實施例3817-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟1由中間體77和3-三氟甲基苯基乙酸乙酯，使用實施例378,步驟1的方法制備2-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲基)苯基)乙酸乙酯。黃色泡沫形式(0.45g,70％收率)。LCMS保留時間＝5.334min并且87％純度,LCMSMH+693。步驟2使用實施例379,步驟2的方法制備7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)芐基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮。澄清油,0.032g,44％收率：LCMS保留時間＝3.523min并且99％純度，LCMSMH+507。1HNMR(DMSO-d6)δ7.65-7.75(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.43(d,1H,J＝4Hz),7.38(s,1H),7.17(dd,4H,J＝8Hz和68Hz),5.53(s,2H),4.29(s,2H),4.11-4.15(m,1H),3.90(t,1H,J＝4Hz),3.40(s,3H),3.37-3.45(m,2H),1.60-1.71(m,2H)。實施例3822-(7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯將2-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(0.050g,0.72mmol,實施例381,步驟1)在乙醇(3mL)中溶解，并加入6NHCl水溶液(0.3mL)。將澄清溶液在室溫下攪拌1h。在減壓下移除反應溶劑，加入DCM(3mL)，并直接點樣(spot)至200微米的制備型TLC板，將其用50％乙酸乙酯/己烷洗脫。將目標條帶從板上刮下，并用乙酸乙酯從硅膠上洗脫下來，將溶劑在減壓下移除，以得到白色泡沫形式的2-(7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(0.025g,50％收率)。LCMS保留時間＝3.731min并且96％純度,LCMSMH+579。1HNMR(DMSO-d6)δ7.55-7.65(m,3H),7.48(t,1H,J＝8Hz),7.12(dd,4H,J＝8Hz和72Hz),5.69(dd,2H,J＝16Hz和32Hz),4.40(brds,1H),4.05(dd,2H,J＝8Hz和16Hz),3.88(t,2H,J＝8Hz),3.41(s,3H),1.61-1.69(m,2H)。實施例3832-(7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯由實施例381,步驟1，使用實施例380的方法制備2-(7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯。淡黃色泡沫，0.13g,61％收率：LCMS保留時間＝3.999min并且96％純度,LCMSMH+593。1HNMR(DMSO-d6)δ7.51(s,2H),7.40(t,1H,J＝8Hz),7.32(d,1H,J＝8Hz),6.90(dd,4H,J＝8Hz和92Hz),5.15(s,2H),4.39(t,1H),3.98-4.07(m,2H),3.84-3.95(m,3H),3.48(s,3H),3.35-3.42(m,2H),3.61(s,3H),1.59-1.78(m,2H),1.12(t,3H,J＝8Hz)。實施例3842-(7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈步驟1將氫化鈉(在油中60％,0.15g,3.69mmol)分批加入至2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(0.84g,4.15mmol)，并在室溫下攪拌15分鐘。加入8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,0.92mmol,中間體77)，并將反應物在室溫下攪拌1h。將反應物用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將合并的萃取物用1N氯化鋰(2x75mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到金色油。將油使用25g硅膠快速柱(用10％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，以得到淡黃色泡沫形式的2-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)乙腈(0.58g,95％收率)。LCMS保留時間＝5.265min并且90％純度,LCMSMH+662。步驟2將2-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)乙腈(0.20g,0.30mmol)在乙醇(5mL)中溶解，并加入6NHCl水溶液(1mL)。將澄清的溶液在室溫下攪拌1h。將反應物用水(50mL)稀釋，并用DCM(3x50mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到金色油。將油使用25g硅膠快速柱(用20％至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫)純化，以得到白色泡沫形式的2-(7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(0.082g,50％收率)。LCMS保留時間＝3.709min并且97％純度,LCMSMH+548。1HNMR(CDCl3)δ7.34(t,1H,J＝8Hz),7.05-7.25(m,5H),6.88(d,2H,J＝8Hz),5.54(dd,2H,J＝12Hz和80Hz),4.18(t,2H,J＝8Hz).3.64(s,3H),3.50-3.58(m,2H),3.13(t,1H,J＝8Hz),1.85-1.93(m,2H)。實施例3857-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(1-(3-三氟甲氧基)苯基)乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將2-(7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)丙酸乙酯(0.14g,0.23mmol,實施例380)在6NHCl(6mL)中制漿，并在回流下加熱15h。將反應溶液冷卻，用水(75mL)稀釋，并用DCM(3x50mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到澄清油。將油使用2000微米制備型TLC板(用50％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化。將目標條帶收集，并用乙酸乙酯萃取。將萃取物在減壓下蒸發(fā)，以得到白色泡沫形式的7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(1-(3-三氟甲氧基)苯基)乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.026g,22％收率)。LCMS保留時間＝4.029min并且96％純度,LCMSMH+537。1HNMR(CDCl3)δ7.20-7.30(m,3H),7.09(d,1H,J＝8Hz),7.00-7.05(m,2H),6.91(d,2H,J＝12Hz),5.38(dd,2H,J＝16Hz和100Hz),4.18(t,2H,J＝8Hz),4.00-4.09(m,1H),3.67(s,3H),3.48-3.53(m,2H),3.39(t,1H,J＝4Hz),1.85-1.93(m,2H),1.66(d,3H,J＝8Hz)。實施例3867-(4-氯芐基)-8-(2-羥基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將2-)1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(0.25g,0.352mmol,實施例379,步驟1)在THF(4mL)中溶解，并加入硼氫化鈉(0.080g,2.11mmol)。將反應物回流15分鐘，然后通過冷凝器滴加甲醇(2mL)?；亓髁硗?5分鐘，然后將反應物冷卻，并用6NHCl酸化，直到達到pH1。將混合物在室溫下攪拌1h。將反應物用水(100mL)稀釋，并用DCM(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到油。將油使用25g硅膠快速柱(用5％至10％甲醇/DCM的梯度洗脫)純化，以得到白色泡沫形式的7-(4-氯芐基)-8-(2-羥基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.030g,13％收率)。LCMS保留時間＝2.665min，并且98％純度,LCMSMH+553。1HNMR(CDCl3)δ7.25-7.30(m,2H),7.03(dd,4H,J＝8Hz和91Hz),7.11(d,1H,J＝8Hz),6.99-7.02(m,1H),5.26-5.57(dd,2H,J＝16Hz和91Hz),5.30(s,1H),4.17(t,2H,J＝8Hz),4.04-4.10(m,OH),3.67(s,3H),3.46-3.50(m,3H),3.20-3.27(m,1H),1.85-1.93(m,2H)。實施例3877-(4-氯芐基)-8-(1-羥基乙基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟1將8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g,0.46mmol,中間體77)在THF(5mL)中溶解，并冷卻至-78℃。向澄清溶液中滴加己烷中的2.5M正丁基鋰(0.20mL,0.51mmol)。將反應物在冷卻下攪拌5分鐘，并加入乙醛(0.13mL,2.31mmol)。將反應物溫熱至室溫，并攪拌1h。將反應物用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以留下金色油。將油使用兩個1000微米制備型TLC板(用50％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化。將目標條帶用乙酸乙酯萃取，并將溶劑在減壓下移除，以得到澄清油形式的1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-8-(1-羥基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.052g,30％收率)。LCMS保留時間＝4.490min并且97％純度,LCMSMH+507。步驟2將1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-8-(1-羥基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.052g,0.10mmoL)在乙醇(2mL)中溶解，并加入6NHCl水溶液(0.5mL)。將澄清的溶液在室溫下攪拌1h。將反應物用水(25mL)稀釋，并用DCM(3x25mL)萃取。將合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到金色油。將油使用2000微米制備型TLC板(用50％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化。將目標條帶用乙酸乙酯萃取，并將溶劑在減壓下移除，以得到澄清油形式的7-(4-氯芐基)-8-(1-羥基乙基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.012g,29％收率)。LCMS保留時間＝2.429min并且96％純度,LCMSMH+393。1HNMR(CDCl3)δ7.25(dd,4H,J＝8Hz和64Hz),5.65(dd,J＝12Hz和40Hz),4.91-4.97(m,1H),4.19(t,2H,J＝4Hz),3.61(s,3H),3.51-3.55(m,2H),2.52(d,1H,J＝4Hz),1.87-1.93(m,2H),1.57(d,3H,J＝4Hz)。實施例3887-(4-氯芐基)-8-(1-羥基-2-甲基丙基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟1將8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,0.923mmol,中間體77)在THF(5mL)中溶解，并冷卻至-78℃。向澄清溶液中緩慢滴加THF中的2.5M正丁基鋰(0.35mL,0.877mmol)，隨后立即加入異丁醛(0.42mL,4.61mmol)。將反應物溫熱至室溫，并攪拌1h。將反應物用水(75mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到油。將油使用25g硅膠柱(用10％至30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫)純化，以得到淡金色油形式的1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-8-(1-羥基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.20g,40％收率)。LCMS保留時間＝4.923min，并且98％純度,LCMSMH+535。步驟2將1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-8-(1-羥基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.19g,0.355mmol)在乙醇(5mL)中溶解，并加入6NHCl(0.5mL)。將澄清的溶液在室溫下攪拌1h。將反應物用水(75mL)稀釋，并用DCM(3x50mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到白色固體。將固體在乙醚(4mL)中制漿，并收集以得到白色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(1-羥基-2-甲基丙基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.085g,56％收率)。LCMS保留時間＝3.263min并且94％純度,LCMSMH+421。1HNMR(CDCl3)δ7.23(dd,4H,J＝8Hz和68Hz),5.59(dd,2H,J＝16Hz和40Hz),4.43(t,1H,J＝8Hz).4.17(t,2H,J＝8Hz),3.59(s,3H),3.48-3.54(m,2H),3.35-3.40(m,1H),2.48(d,1H,J＝8Hz),2.08-2.16(m,1H),1.85-1.92(m,2H),1.03(d,3H,J＝8Hz),0.82(d,3H,J＝8Hz)。實施例3897-(4-氯芐基)-8-(3-氯苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟1將8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,0.92mmol,中間體77)、碳酸鉀(0.255g,1.85mmol)和3-氯苯酚(0.104mL,0.97mmol)在DMF(5mL)中合并，并在90℃下加熱3h。將反應物冷卻至室溫，用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的有機萃取物用1N氯化鋰(2x100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，以得到淡金色油(0.65g)。將油使用24g硅膠柱(用10％至20％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫)純化，以得到灰白色固體形式的1-(3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-8-(3-氯苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.413g,76％收率)。LCMS保留時間＝5.598min，并且98％純度,LCMSMH+589。步驟2將1-(3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯芐基)-8-(3-氯苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.413g,0.70mmol)在乙醇(8mL)中溶解，并加入6NHCl(1mL)。將澄清的溶液在室溫下攪拌1h。將反應物用水(75mL)稀釋，并用DCM(3x75mL)萃取。將合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，以留下灰白色固體。將固體在乙醚(3mL)中制漿，并過濾以得到灰白色固體形式的7-(4-氯芐基)-8-(3-氯苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.30g,90％收率)。LCMS保留時間＝3.810min，并且99％純度,LCMSMH+475。1HNMR(DMSO-d6)δ7.15-7.41(m,8H),5.41(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.49-3.51(m,2H),3.45(s,3H),1.87-1.93(m,2H)。使用實施例389的兩步法制備以下實施例390a至390r。實施例390a7-(4-氯芐基)-8-(3,4-二氯苯氧基)1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.34g,92％收率：LCMS保留時間＝4.080min并且99％純度,LCMSMH+＝509。1HNMR(CDCl3)δ7.50(d,1H,J＝12Hz),7.31-7.44(m,5H),7.15(dd,2H,J＝4Hz和8Hz),5.41(s,2H),3.48-3.51(m,2H),3.45(s,3H),1.87-1.95(m,2H)。實施例390b7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(間甲苯基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.29g,76％收率：LCMS保留時間＝3.724min并且96％純度,LCMSMH+＝455。1HNMR(CDCl3)δ(CDCl3)δ7.27-7.45(m,5H),7.01-7.13(m,3H),5.41(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.49-3.57(m,2H),3.44(s,3H),2.39(s,3H),1.86-1.94(m,2H)。實施例390c7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-8-(3-甲氧基苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.14g,41％收率：LCMS保留時間＝3.550min并且97％純度,LCMSMH+＝471。1HNMR(CDCl3)δ(CDCl3)δ7.29-7.44(m,5H),6.79-6.86(m,3H),5.41(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.82(s,3H),3.50-3.55(m,2H),3.44(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。實施例390d7-(4-氯芐基)-8-(3-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.23g,74％收率：LCMS保留時間＝3.584min并且99％純度,LCMSMH+＝459。1HNMR(CDCl3)δ(CDCl3)δ7.30-7.43(m,5H),6.98-7.10(m,3H),5.42(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.49-3.55(m,2H),3.45(s,3H),1.88-1.93(m,2H)。實施例390e7-(4-氯芐基)-8-(4-氯苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.28g,76％收率：LCMS保留時間＝3.814min并且99％純度,LCMSMH+＝475。1HNMR(CDCl3)δ7.37-7.43(m,5H),7.30-7.35(m,2H),7.19-7.23(m,2H),5.41(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.47-3.56(m,2H),3.43(s,3H),1.86-1.94(m,2H)。實施例390f7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(對甲苯基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.14g,41％收率：LCMS保留時間＝3.732min并且99％純度,LCMSMH+＝455。1HNMR(CDCl3)δ(CDCl3)δ7.46(dd,4H,J＝8Hz和J＝44Hz),7.24(dd,4H,J＝8Hz和J＝36Hz),5.41(s,2H),4.19(t,2H,J＝8Hz),3.50-3.59(m,2H),3.42(s,3H),2.38(s,3H),1.88-1.92(m,2H)。實施例390g7-芐基-8-(3-氯苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例389的方法由中間體83制備標題化合物。白色固體,0.11g,61％收率：LCMS保留時間＝3.503min并且98％純度,LCMSMH+＝441。1HNMR(CDCl3)δ7.42-7.47(m,1H),7.31-7.38(m,5H),7.24-7.30(m,2H),7.14-7.18(m,1H),5.45(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.50-3.56(m,2H),3.45(s,3H),1.85-1.95(m,2H)。實施例390h7-芐基-8-(3-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例389的方法由中間體83制備標題化合物。白色固體,0.17g,88％收率：LCMS保留時間＝3.282min并且98％純度,LCMSMH+＝425。1HNMR(CDCl3)δ7.43-7.47(m,2H),7.30-7.41(m,4H),7.04-7.08(m,2H),6.96-7.02(m,1H),5.45(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.50-3.55(m,2H),3.45(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。實施例390i7-芐基-8-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例389的方法由中間體83制備標題化合物。白色固體,0.25g,56％收率：LCMS保留時間＝3.860min并且99％純度,LCMSMH+＝459。1HNMR(CDCl3)δ7.15-7.48(m,8H),5.46(s,2H),4.20(t,2H,J＝8HZ),3.50-3.61(m,3H),3.43(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。實施例390j7-芐基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-苯氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例389的方法由中間體83制備標題化合物。白色固體,0.18g,46％收率：LCMS保留時間＝3.435min并且99％純度,LCMSMH+＝407。1HNMR(CDCl3)δ7.15-7.48(m,10H),5.46(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.50-3.61(m,3H),3.43(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。實施例390k7-芐基-8-(3-二氟甲氧基)苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例389的方法，由中間體83制備標題化合物。白色固體,0.18g,39％收率：LCMS保留時間＝3.581min并且97％純度,LCMSMH+＝473。1HNMR(CDCl3)δ7.31-7.47(m,6H),7.10-7.14(m,2H),7.02-7.06(m,2H),6.34-6.72(t,1H,J＝18Hz),5.46(s,2H),4.20(t,2H,J＝2Hz).3.51-3.55(m,2H),3.45(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。實施例390l7-(4-氯芐基)-8-(3-二氟甲氧基)苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.14g,27％收率：LCMS保留時間＝3.820min和99％純度,LCMSMH+507。1HNMR(CDCl3)δ7.44(s,1H),7.36(dd,4H,J＝12Hz和32Hz),7.11-7.14(m,2H),7.04-7.07(m,1H),6.54(t,1H,J＝72Hz),5.42(s,2H),4.20(t,2H,J＝2Hz),3.48-3.56(m,2H),3.45(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。實施例390m7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-苯氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.24g,59％收率：LCMS保留時間＝3.471min并且99％純度,LCMSMH+＝441。1HNMR(CDCl3)δ7.41-7.45(m,4H),7.24-7.33(m,4H),5.42(s,3H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.51-3.54(m,2H),3.43(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。實施例390n3-((7-芐基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)氧基)苯甲腈使用實施例389的方法，由中間體83制備標題化合物。白色固體,0.32g,74％收率：LCMS保留時間＝3.292min并且99％純度,LCMSMH+＝466。1HNMR(CDCl3)δ7.52-7.65(m,4H),7.36(dd,4H,J＝8Hz和24Hz),5.43(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.51-3.56(m,2H),3.45(s,3H),1.88-1.93(m,2H)。實施例390o3-((7-芐基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)氧基)苯甲腈使用實施例389的方法，由中間體83制備標題化合物。白色固體,0.24g,74％:LCMS保留時間＝3.581min并且99％純度,LCMSMH+＝432。1HNMR(CDCl3)δ7.54(s,3H),7.46(d,3H,J＝8Hz),7.30-7.40(m,3H),5.48(s,2H),4.21(t,2H,J＝8Hz),3.50-3.56(m,2H),3.45(s,3H),1.88-1.96(m,2H)。實施例390p7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-8-(4-異丙基苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.33g,88％收率：LCMS保留時間＝4.160min并且99％純度,LCMSMH+＝483。1HNMR(CDCl3)δ7.38(dd,4H,J＝8Hz和44Hz),7.22(dd,4H,J＝8Hz和40Hz),5.41(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.50-3.59(m,2H),3.45(s,3H),2.91-2.98(m,2H),1.85-1.95(m,2H),1.28(d,2H,J＝2Hz)。實施例390q7-芐基-1-(3-羥基丙基)-8-(4-異丙基苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例389的方法，由中間體83制備標題化合物。白色固體,0.33g,91％收率：LCMS保留時間＝3.894min并且99％純度,LCMSMH+＝449。1HNMR(CDCl3)δ7.48(d,2H,J＝8Hz),7.31-7.37(m,3H),7.21(dd,4H,J＝8Hz和32Hz),5.45(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.62(brds,1H),3.50-3.56(m,2H),3.44(s,3H),2.90-2.93(m,1H),1.91(m,2H),1.27(d,6H,J＝2Hz)。實施例390r7-芐基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例389的方法，由中間體83制備標題化合物。白色固體,0.20g,79％收率：LCMS保留時間＝3.600min并且99％純度,LCMSMH+＝475。1HNMR(CDCl3)δ7.34-7.59(m,8H),5.48(s,2H),4.21(t,2H,J＝8Hz),3.49-3.55(m,2H),3.45(s,3H),1.88-1.95(m,2H)。實施例3917-芐基)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟1將7-芐基-8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,0.985mmol,中間體83)、碳酸鉀(0.272g,1.97mmol)和4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(0.19g,1.03mmol)在DMF(5mL)中合并。將反應物在90℃下加熱。6h后，將反應物冷卻，用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到白色固體。將該固體使用25g硅膠柱(用20％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，以得到白色固體形式的7-芐基-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.54g,90％收率)。LCMS保留時間＝5.342min并且97％純度,LCMSMH+＝607。步驟2將7-芐基-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.44g,0.686mmol)在乙醇(15mL)和DCM(1mL)中溶解，然后加入6NHCl水溶液(2.0mL)。將澄清的溶液在室溫下攪拌。1h后，將反應物用水(100mL)稀釋，并用DCM(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到白色固體。將固體在乙醚(6mL)中制漿，并過濾以得到白色固體形式的7-芐基)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.35g,79％收率)。LCMS保留時間＝3.641min并且99％純度,LCMSMH+＝493。1HNMR(CDCl3)δ7.23-7.52(m,8H),5.47(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.47-3.54(m,2H),3.43(s,3H),1.88-1.92(m,2H)。實施例3927-(4-氯芐基)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例391的兩步法制備標題化合物。白色固體,0.33g,95％收率：LCMS保留時間＝3.870min并且99％純度,LCMSMH+＝527。1HNMR(CDCl3)δ7.25-7.56(m,7H),5.43(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.55-3.51(m,2H),3.45(t,2H,J＝8Hz),3.43(s,3H),1.89-1.92(m,2H)。實施例3938-(4-氯-3-氟苯氧基)-7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例391的兩步法(除了將粗產(chǎn)物通過在乙醚中制漿并過濾來純化)制備標題化合物。白色固體,0.33g,95％收率：LCMS保留時間＝3.840min并且99％純度,LCMSMH+＝493。1HNMR(CDCl3)δ7.45(t,1H,J＝2Hz),7.36(dd,4H,J＝8Hz和24Hz),7.20(dd,1H,J＝4Hz和12Hz),7.04(d,1H,J＝8Hz),5.41(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.51–3.55(m,2H),3.43-3.47(m,5H),1.89-1.92(m,2H)。實施例3943-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙醇將7-(4-氯芐基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.0g,3.81mmol,實施例356)和氯鉻酸吡啶鎓(1.64g,7.62mmol)在DCM(40mL)中溶解。將橙色溶液在室溫下攪拌15h。將溶劑從鹽中倒出，吸收至硅膠上，并使用40g硅膠快速柱(用40％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，以得到白色固體形式的3-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙醇(1.25g,63％收率)。1HNMR(CDCl3)δ9.84(s,1H),7.12-7.47(m,8H),5.40(s,2H),4.38(t,2H,J＝8Hz),3.45(s,3H),2.75-2.83(m,2H)。實施例3957-芐基-8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟1將鈉金屬(0.11g,4.93mmol)在乙醇(10mL)中溶解，并加入7-芐基-8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,0.985mmol,中間體83)。將澄清的溶液在室溫下攪拌15h。將反應物用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到白色固體形式的7-芐基-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-3-乙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.47g,100％收率)。LCMS保留時間＝5.074min并且97％純度,LCMSMH+＝473。步驟2將7-芐基-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-3-乙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.47g,0.985mmol)在乙醇(8mL)中溶解，并加入6NHCl(2.0mL)。將澄清的溶液在室溫下攪拌。1h后，將反應物用水(75mL)稀釋，并用DCM(3x50mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到白色固體。將固體在己烷(5mL)中制漿，并過濾以得到白色固體形式的7-芐基-8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.26g,73％收率)。LCMS保留時間＝2.848min并且97％純度,LCMSMH+＝359。1HNMR(CDCl3)δ7.26-7.40(m,5H),5.26(s,2H),4.53-4.59(m,2H),4.17(t,2H,J＝8Hz),3.49-3.51(m,5H),1.85-1.91(m,2H),1.45(t,3H,J＝8Hz)。實施例3967-芐基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-丙氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例395的兩步法制備標題產(chǎn)物。白色固體,0.32g,87％收率：LCMS保留時間＝3.119min并且99％純度,LCMSMH+＝373。實施例3973-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙酸叔丁酯將7-(4-氯芐基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,1.07mmol,中間體9)、3-溴丙酸叔丁酯(0.22mL,1.29mmol)和碳酸鉀(0.22g,1.61mmol)在DMF(5mL)中合并，并在100℃下加熱24h。將反應物冷卻，用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用1N氯化鋰(2x50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到白色固體。將該固體使用25g硅膠快速柱(用10％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，以得到白色固體形式的3-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙酸叔丁酯(0.26g,41％收率)。LCMS保留時間＝4.841min并且99％純度,LCMSMH+＝595。1HNMR(CDCl3)δ7.12-7.46(m,8H),5.41(s,2H),4.29(t,2H,J＝8Hz),3.53(s,3H),2.61(t,2H,J＝8Hz),1.43(s,9H)。實施例3983-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙酸將3-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙酸叔丁酯(0.23g,0.383mmol,實施例397)在DCM(4mL)中溶解，并加入TFA(0.57mL,7.66mmol)。將反應物在室溫下攪拌1h；然后將溶劑在減壓下移除，以留下金色油(0.21g)。將油使用12g硅膠柱(用5％甲醇/DCM洗脫)純化，以得到白色固體形式的3-(7-(4-氯芐基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙酸(0.13g,63％收率)。LCMS保留時間＝3.903min并且99％純度,LCMSMH+＝539。1HNMR(CDCl3)δ7.14-7.47(m,8H),5.41(s,2H),4.35(t,2H,J＝8HZ),3.44(s,3H),2.77(t,2H,J＝8HZ)。實施例3998-(3-氯苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基--1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟1將8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,1.03mmol,中間體82)、3-氯苯酚(0.14g,1.08mmol)、碳酸鉀(0.29g,2.06mmol)在DMF(5mL)中合并，并在90℃下加熱15h。將反應物冷卻，用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用1NLiCl(2x75mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)，以得到黃色油形式的1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-8-(3-氯苯氧基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.55g,100％收率)。LCMS保留時間＝6.238min并且85％純度,LCMSMH+＝535。步驟2將1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-8-(3-氯苯氧基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.55g,1.03mmol)在乙醇(10mL)中溶解，并加入6NHCl(2mL)，并將反應物在室溫下攪拌1h。將反應物用水(100mL)稀釋，并用DCM(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)以留下金色油。將油使用24g硅膠快速柱(用50％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，以得到白色固體形式的8-(3-氯苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基--1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.21g,49％收率)。LCMS保留時間＝3.859min并且98％純度,LCMSMH+＝421。1HNMR(CDCl3)δ7.35-7.38(m,2H),7.24-7.28(m,1H),7.18-7.25(m,1H),4.27(t,2H,J＝8Hz),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.52-3.58(m,3H),3.47(s,3H),1.86-1.94(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.59-1.69(m,1H),0.98(d,6H,J＝8Hz)。實施例4001-(3-羥基丙基)-7-異戊基-8-異丙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將鈉(0.12g,5.15mmol)在異丙醇(8mL)中溶解，并加入8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,1.03mmol,中間體82)。將反應物在室溫下攪拌15h。將反應物用6NHCl處理，以得到pH＝1，并在室溫下攪拌1h。將反應物用水(100mL)稀釋，并用DCM(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)以留下金色油。將油使用兩個2000微米制備型TLC板(用50％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，以得到白色固體形式的1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-8-異丙氧基3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.27g,75收率)。LCMS保留時間＝3.325min并且97％純度,LCMSMH+＝353。1HNMR(CDCl3)δ5.20-5.30(m,1H),4.17(t,2H,J＝8Hz),4.07(t,2H,J＝8Hz),3.73(t,1H,J＝8Hz),3.45-3.54(m,5H),1.85-1.93(m,2H),1.58-1.66(m,2H),1.48-1.57(m,1H),1.42(d,6H,J＝8Hz),0.94(d,6H,J＝8Hz)。實施例4018-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例400的方法制備白色固體形式的標題化合物。LCMS保留時間＝3.050min并且96％純度,LCMSMH+339。1HNMR(CDCl3)δ4.53(dd,2H,J＝8Hz和16Hz),4.17(t,2H,J＝8Hz),4.08(t,2H,J＝8Hz),3.71(t,1H,J＝4Hz),3.47-3.53(m,5H),1.84-1.92(m,2H),1.60-1.67(m,2H),1.49-1.58(m,1H),1.45(t,2H,J＝4Hz),0.94(d,6H,J＝4Hz)。實施例4021-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基-8-丙氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例400的方法制備白色固體形式的標題化合物。LCMS保留時間＝3.383min并且95％純度,LCMSMH+＝352。1HNMR(CDCl3)δ4.42(t,2H,J＝8Hz),4.17(t,2H,J＝8Hz),4.09(t,2H,J＝8Hz),3.70(t,1H,J＝4Hz),3.45-3.56(m,5H),1.78-1.94(m,4H),1.51-1.72(m,3H),1.04(t,3H,J＝8Hz),0.94(d,6H,J＝8Hz)。實施例4038-丁氧基1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例400的方法制備白色固體形式的標題化合物。LCMS保留時間＝3.681min并且99％純度,LCMSMH+＝367。1HNMR(CDCl3)δ4.47(t,2H,J＝8Hz),4.16(t,2H,J＝8Hz),4.08(t,2H,J＝8Hz),3.70(t,1H,J＝8Hz),3.45-3.59(m,5H),1.73-1.93(m,4H),0.99(t,3H,J＝8Hz),0.94(d,6H,J＝8Hz)。實施例4047-芐基-8-(3,4-二氯苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮步驟1將7-芐基-8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,0.985mmol,中間體83)、碳酸鉀(0.326g,2.36mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.032g,0.028mmol)和3,4-二氯苯基硼酸(0.206g,1.08mmol)在密封小瓶中的乙醇(12.0mL)、甲苯(2.0mL)和水(2.0mL)中合并。將反應物在85℃下加熱18h。將反應物冷卻，并通過硅藻土過濾。將濾液用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到金色固體。將固體使用25g硅膠CombiFlash柱(用20％乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，以得到金色油形式的7-芐基-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-8-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.49g,86％收率)。LCMS保留時間＝5.489min并且97％純度,LCMSMH+＝573。步驟2將7-芐基-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-8-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.49g,0.854mmol)在乙醇(15mL)中溶解，并加入6NHCl(2.0mL)。將澄清的溶液在室溫下攪拌1h。將反應物用水(100mL)稀釋，并用DCM(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到白色固體。將固體在乙醚(5mL)中制漿，并過濾以得到白色固體形式的7-芐基-8-(3,4-二氯苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.28g,71％收率)。LCMS保留時間＝3.567min并且96％純度,LCMSMH+＝459。1HNMR(CDCl3)δ7.71(s,1H),7.53(d,1H,J＝8Hz),7.38-7.41(d,1H,J＝4Hz),7.26-7.29(m,3H),7.04(d,2H),5.64(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.65(s,3H),3.47-3.54(m,2H),3.30(t,2H,J＝8Hz)。實施例4058-(3-氯苯基)-1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例404的方法，由中間體82制備標題化合物。金黃色固體，0.31g,74％收率：LCMS保留時間＝3.516min并且85％純度,LCMSMH+＝405。1HNMR(CDCl3)δ7.65-7.70(m,1H),7.45-7.54(m,3H),4.33-4.39(m,2H),4.23(t,2H,J＝4Hz),3.63(s,3H),3.52-3.58(m,2H),3.43-3.48(m,2H),1.89-1.96(m,2H),1.69-1.76(m,2H),1.53-1.64(m,2H),0.89(d,6H,J＝4Hz)。實施例4061-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例404的方法，由中間體82制備標題化合物。白色固體,0.089g,40％收率：LCMS保留時間＝3.598min并且97％純度,LCMSMH+＝438。實施例4071-(3-羥基丙基)-7-異戊基-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例404的方法，由中間體82制備標題化合物。白色固體,0.089g,40％收率：LCMS保留時間＝3.749min并且99％純度,LCMSMH+＝413。實施例4088-(3-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,1.03mmol,中間體82)、3-氟苯酚(0.098mL,1.08mmol)和碳酸鉀(0.29g,2.06mmol)在DMF(8mL)中合并，并在90℃下加熱15h。將反應物冷卻至室溫，并用6NHCl酸化至pH＝1。將反應物攪拌1h，然后用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用1NLiCl(2x100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到金色油。將油使用24g硅膠快速柱(用20％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯的梯度洗脫)純化，以得到白色固體形式的8-(3-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.20g,48％收率)。LCMS保留時間＝3.524min并且96％純度,LCMSMH+＝405。實施例4091-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮使用實施例408的方法制備標題化合物。白色固體,0.26g,55％收率：LCMS保留時間＝3.838min并且99％純度,LCMSMH+＝455。使用實施例404的方法制備以下實施例410a至410w。實施例410a7-芐基-8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,LCMS保留時間＝3.625min并且97％純度,LCMSMH+＝493。1HNMR(CDCl3)δ7.91(s,1H),7.63(d,2H,J＝8Hz),7.59(d,2H,J＝8Hz),7.30-7.35(m,2H),7.01(d,2H,J＝8Hz),5.55(s,2H),4.21(t,2H,J＝8Hz),3.66(s,3H),3.47-3.55(m,2H),3.28(t,2H,J＝8Hz),1.89-1.93(m,2H)。實施例410b7-芐基-8-(3-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.051g,80％收率：LCMS保留時間＝3.004min并且99％純度,LCMSMH+＝409。實施例410c7-芐基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(間甲苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.054g,85％收率：LCMS保留時間＝3.133min并且99％純度,LCMSMH+＝405。實施例410d7-芐基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.051g,84％收率：LCMS保留時間＝2.950min并且99％純度,LCMSMH+＝421。實施例410e7-芐基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.052g,80％收率：LCMS保留時間＝3.312min并且99％純度,LCMSMH+＝459。實施例410f7-芐基-8-(4-氯苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.050g,91％收率。LCMS保留時間＝3.227min并且98％純度,LCMSMH+＝425。實施例410g7-芐基-8-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.052g,60％收率：LCMS保留時間＝2.977min并且99％純度,LCMSMH+＝409。實施例410h7-芐基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(對甲苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮澄清油,0.028g,55％收率：LCMS保留時間＝3.122min并且98％純度,LCMSMH+＝405。實施例410i7-芐基-1-(3-羥基丙基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.049g,91％收率：LCMS保留時間＝2.944min并且96％純度,LCMSMH+＝421。實施例410j7-芐基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.052g,76％收率：LCMS保留時間＝3.348min并且99％純度,LCMSMH+＝459。實施例410k7-芐基-8-(2-氯苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮澄清油,0.057g,93％收率：LCMS保留時間＝2.979min并且99％純度,LCMSMH+＝425。實施例410l7-芐基-8-(2-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮金色油,0.030g,91％收率：LCMS保留時間＝2.858min并且99％純度,LCMSMH+＝409。實施例410m7-芐基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(鄰甲苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.027g,77％收率：LCMS保留時間＝2.995min并且98％純度,LCMSMH+＝405。實施例410n7-芐基-1-(3-羥基丙基)-8-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.061g,86％收率：LCMS保留時間＝2.831min并且98％純度,LCMSMH+＝421。實施例410o7-芐基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮白色固體,0.017g,57％收率：LCMS保留時間＝3.055min并且97％純度,LCMSMH+＝459。實施例410p7-芐基-1-(3-羥基丙基)-8-(4-(異丙基磺?；?苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮無色油,0.057g,88％收率：LCMS保留時間＝2.886min并且98％純度,LCMSMH+＝498。實施例410q7-芐基-1-(3-羥基丙基)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮無色油,0.038g,79％收率LCMS保留時間＝3.520min,LCMSMH+＝433并且99％純度。實施例410r7-芐基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-異丙基苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮無色油,0.026g,81％收率：LCMS保留時間＝3.609min并且98％純度,LCMSMH+＝433。實施例410s8-([1,1’-聯(lián)苯]-3-基)-7-芐基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮無色油,0.045g,80％收率：LCMS保留時間＝3.609min,LCMSMH+＝467并且99％純度。實施例410t7-芐基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮無色油,0.048g,83％收率：LCMS保留時間＝3.231min并且99％純度,LCMSMH+＝475。實施例410u7-芐基-8-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮無色油,0.048g,83％:LCMS保留時間＝3.150min并且99％純度,LCMSMH+＝457。實施例410v7-芐基-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮無色油,0.050g,78％收率：LCMS保留時間＝3.161min并且99％純度,LCMSMH+＝457。實施例410w7-芐基-8-(4-(二氟甲基)苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮無色油,0.048g,75％收率：LCMS保留時間＝3.098min并且99％純度,LCMSMH+＝441。實施例4331-(5-羥基己基)-3,7-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮將己酮可可堿(1.0g,3.59mmol)在甲醇(20mL)和DCM(3mL)中溶解，然后冷卻至0℃。在30分鐘內(nèi)，向反應物中分批加入硼氫化鈉(0.41g,10.8mmol)。將反應物在冷卻下攪拌2h；然后將其在減壓下蒸發(fā)至干燥，用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并將溶劑在減壓下移除，以得到白色固體形式的1-(5-羥基己基)-3,7-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.72g,71％收率)。LCMS保留時間＝1.849min，并且98％純度,LCMSMH+281。1HNMR(DMSO-d6)δ8.00(s,1H),4.31(d,1H,J＝4Hz),3.88(s,3H),3.84(t,2H,J＝8Hz),3.51-3.59(m,1H),1.45-1.56(m,2H),1.25-1.37(m,4H),1.02(d,3H,J＝4Hz)。實施例434.本發(fā)明的化合物在抑郁癥的強迫游泳試驗模型(ForcedSwimTestModel)中的抗抑郁作用強迫游泳試驗(FST)是最常用的抗抑郁活性的體內(nèi)模型之一。該試驗中觀察的不動性代表抑郁壓力誘發(fā)的行為，其可由所有主要種類的抗抑郁藥逆轉(Porsolt等人,ArchIntPharmacodynTher.229(2):327-36,1977；Porsolt等人,Nature266:730-732,1977)(Lucki等人,Psychopharmacology(Berl).155(3):315-22,2001)。簡而言之，向雄性CD-1小鼠(7周大，CharlesRiverLabs)的組口服給藥0.5％甲基纖維素(MC)或不同劑量的本發(fā)明的化合物。通過腹膜內(nèi)注射(IP)給藥20mg/kg的陽性對照(丙咪嗪)。給藥后，將小鼠立即放回它們的原來的籠內(nèi)。在給藥甲基纖維素或給藥本發(fā)明的化合物后60分鐘時，以及給藥丙咪嗪后45分鐘時，將小鼠單個放入裝有15cm水(維持溫度為24+1℃)的聚碳酸酯圓筒(直徑22.2cm，高25.3cm；FisherScientific,Pittsburgh,PA)中。在下面的實施例中，暴露于本發(fā)明的化合物后，記錄不動性或游泳行為持續(xù)6分鐘。6分鐘游泳階段后，將小鼠用毛巾擦干，并放回原來的籠內(nèi)。通過運行Noldus軟件(EthovisionXTVersion8VideoTracking,NoldusInformationTechnology,Wageningen,Netherlands)的計算機分析游泳階段的數(shù)字視頻輸出。獲取各小鼠的不動性時間，并分析6分鐘游泳階段中的最后4分鐘。軟件在一確定場所追蹤各動物的移位；每秒獲取5次這些移位的圖像。在多個實施例中，本發(fā)明的化合物能夠降低小鼠不動時花費的時間。由于不動性與抑郁壓力誘發(fā)的行為相關，化合物逆轉不動性的能力表明了抗抑郁治療效果?；衔?1在放入廂室之前60分鐘時，向小鼠口服給藥10mL/kg0.5％甲基纖維素(MC)，或口服給藥0.1、0.3或1mg/kg化合物31。在測試之前45分鐘時，通過腹膜內(nèi)注射給藥20mg/kg丙咪嗪?；衔?60在放入廂室之前60分鐘時，向小鼠口服給藥10mL/kg0.5％甲基纖維素(MC)，或口服給藥0.3、1或3mg/kg化合物260。在測試之前45分鐘時，通過腹膜內(nèi)注射給藥20mg/kg陽性對照(丙咪嗪)?；衔?87在測試之前1小時時，向小鼠口服給藥10mL/kg0.5％甲基纖維素(MC)，或口服給藥劑量為3、10、30或100mg/kg的化合物587；或者它們在測試之前45分鐘時通過腹膜內(nèi)注射接受20mg/kg丙咪嗪?；衔?58在測試之前1小時時，向小鼠口服給藥10mL/kg0.5％甲基纖維素(MC)，或口服給藥3、10或30mg/kg的化合物458；或者它們在測試之前45分鐘時通過腹膜內(nèi)注射接受20mg/kg丙咪嗪?；衔?58降低小鼠不動時花費的時間，這證明抗焦慮作用?；衔?56在測試之前1小時時，向小鼠口服給藥10mL/kg0.5％甲基纖維素(MC)，或口服給藥0.3、1或3mg/kg的化合物556；或者它們在測試之前45分鐘時通過腹膜內(nèi)注射接受20mg/kg丙咪嗪。實施例435.化合物260在抑郁癥的懸尾模型(TailSuspensionModel)中的抗抑郁作用由Steru等人報道的懸尾試驗(L.Steru,R.Chermat,B.Thierry和P.Simon,Psychopharmacology85(3):367–370,1985)與強迫游泳試驗一起已成為最廣泛使用的抑郁癥動物模型之一(CryanJF,MombereauC,VassoutA.,Neurosci.Biobehav.Rev.29(4-5):571-625,2005)。簡而言之，在測試之前1小時時，將NMRI小鼠用口服的0.5％甲基纖維素(MC)(4000CPS)或口服劑量為0.3、1、3和10mg/kg的化合物260處理，或者在測試之前30分鐘時，用腹膜內(nèi)注射的30mg/kg地昔帕明處理。之后，將小鼠通過其尾部懸掛，倒置總共6分鐘。允許1分鐘的時間段無效，使小鼠自我適應，然后記錄5分鐘內(nèi)小鼠嘗試使自己直立的時間量。歷史上未處理的小鼠變得不動(對于它們的處境的不可避免和難以逃脫的壓力的反應)。這被認為是在抑郁的患者中觀察到的絕望類型行為的模型。臨床上有效的抗抑郁藥歷史上逆轉這樣的不動性(Steru)。所有劑量水平的化合物260也能夠逆轉不動性，如圖1中所示。實施例436.化合物的抗焦慮作用(使用埋珠試驗模型(MarbleBuryingTestModel))已證明嚙齒類動物使用墊底材料來掩埋有害材料，但是它們也掩埋無害的物體，諸如鼠糧(ratchow)顆粒和玻璃球。該行為通過給藥5-羥色胺攝取抑制劑來阻止。由于埋珠可通過5-羥色胺攝取抑制劑(已發(fā)現(xiàn)其在人強迫性障礙中有效)降低，已提出埋珠是強迫行為(Njung’e,K.,等人Pharmacol.Biochem.Behav.38(1):63-7,1991)。在下面的實施例中，將雌性C57BL/6小鼠(7周大，CharlesRiverLaboratories)的組口服給藥0.5％甲基纖維素(MC)或不同劑量的本發(fā)明的化合物。在測試之前45分鐘時，通過腹膜內(nèi)注射(IP)給藥陽性對照(10mg/kg齊美利定)。給藥后，將小鼠立即放回它們原來的籠內(nèi)。在給藥媒介物或化合物后60分鐘時，或給藥齊美利定后45分鐘時，將小鼠放入干凈的裝有5cmBetaChip墊料并含有20個均勻分布于BetaChip墊料的黑色玻璃球的鼠籠(45cmX24.5cmX13cm)中，持續(xù)30分鐘試驗階段。結束后，將動物小心地移出，并將各籠拍照用于之后檢查。由未參與處理的評分員對照片中>25％珠可見的數(shù)目人工評分。下面的實施例表明，本發(fā)明的化合物能夠減少小鼠的掩埋行為，其中與對照組相比，處理的小鼠留下更多的未掩埋的球?；衔?1在測試之前60分鐘時，向小鼠口服給藥10mL/kg0.5％甲基纖維素(MC)，或口服給藥0.1、0.3或1mg/kg化合物31。在測試之前45分鐘時，通過腹膜內(nèi)注射給藥陽性對照(10mg/kg齊美利定)。與口服對照相比，在0.3和1mg/kg下，化合物31能夠降低掩埋的球的數(shù)目。化合物260在測試之前60分鐘時，向小鼠口服給藥10mL/kg0.5％甲基纖維素(MC)，或口服給藥1、3或10mg/kg化合物260。在測試之前45分鐘時，通過腹膜內(nèi)注射給藥陽性對照(10mg/kg齊美利定)?；衔?87在測試之前60分鐘時，向小鼠口服給藥10mL/kg0.5％甲基纖維素(MC)，或口服給藥3、10或30mg/kg化合物587。在測試之前45分鐘時，通過腹膜內(nèi)注射給藥陽性對照(10mg/kg齊美利定)?；衔?58在測試之前15分鐘時，向小鼠口服給藥10mL/kg0.5％甲基纖維素(MC)，或口服給藥3、10、30或60mg/kg化合物458。在測試之前45分鐘時，通過腹膜內(nèi)注射給藥陽性對照(10mg/kg齊美利定)。實施例437.化合物的抗焦慮作用(使用焦慮的Vogel沖突試驗)在30多年中，已使用Vogel沖突試驗作為測量藥物在嚙齒類動物中克服焦慮的能力的體內(nèi)動物模型(MillanMJ,BroccoM,EurJPharmacol.463(1-3):67-96,2003)。簡而言之，在一特定時間段(如48小時)中，不給動物水。然后在所述時間段后，動物可自由接觸水，但它們在確定的舔數(shù)后的間歇期時于水源處接受輕微的電擊，如每20次舔時電擊。未治療的大鼠形成回避行為，表現(xiàn)為拒絕飲水。這種大鼠的回避類型行為或內(nèi)在沖突行為與人的回避沖突相似。(CryanJF,SweeneyFF,BritishJournalofPharmacology,2011；164:1129-1161)。然而，Riccio等人(RiccioA等人,Cell137:761-772,2009)指出這些類型的沖突回避試驗可能不是對于所有機制的抗焦慮活性而言合適的模型。Riccio表明TrpC5敲除小鼠，在與上述Vogel試驗相似的沖突回避試驗中(使用食物而不是水的新型抑制進食試驗)，與野生型小鼠在沖突回避模型中的行為沒有不同，然而敲除小鼠在其它焦慮行為模型中表現(xiàn)出行為差異。在Vogel沖突試驗模型中測試化合物260的活性。簡而言之，使3個月大的雄性Wistar-Kyoto大鼠(體重225-250g)在測試前1小時時，口服接受0.5％甲基纖維素(4000CPS)或劑量為0.3、1、3和10mg/kg的化合物260，或在測試前30分鐘時通過腹膜內(nèi)注射接受1mg/kg咪達唑侖。結果在圖2A和圖2B中顯示。如預期，化合物260(TrpC5拮抗劑)當在該沖突回避模型中與對照相比沒有表現(xiàn)出陽性活性。實施例438.本發(fā)明的化合物的抗焦慮作用高架十字迷宮試驗是評價抗焦慮活性的體內(nèi)模型。該試驗基于Montgomery的觀察(Montgomery,KC.,TCompPhysiolPsychol.48:254-260,1958)：暴露于開放的或閉合的通道的嚙齒類動物在閉合通道中花更多的時間，這表征為接近-回避沖突?；诖?，Handley和Mithani(HandleySL,MithaniS.,Naunyn-Schmiedeberg’sArchPharmacol.327:1-5,1984.)使用具有2個閉合的和2個開放的臂的十字形狀的高架迷宮設計了改編版(adaptation)。在高架十字迷宮試驗中，建立了動機沖突：其中動物先天的探索新環(huán)境的傾向相對于它們對于開放空間的害怕?？菇箲]藥處理降低回避開放空間的內(nèi)驅力，因此增加進入和在開放臂上花的時間。此外，Riccio等人通過使用C57/BL6TrpC5敲除小鼠證明TrpC5的激活導致在高架十字迷宮中恐懼反應的增加(RiccioA等人,Cell137:761–772,2009)，而非沖突回避的新型抑制進食試驗。在下面的實施例中，當在焦慮的高架十字迷宮中在C57/BL6野生型小鼠中測試時，測試本發(fā)明的化合物來測定這些化合物是否能夠重現(xiàn)用敲除小鼠看到的結果。本發(fā)明的化合物在野生型小鼠中使TrpC5失活會與抗焦慮治療益處相關。簡而言之，使用Riccio描述的模型，向C57/BL6野生型小鼠給藥媒介物、陽性對照或本發(fā)明的化合物。在反向光下，向雄性C57/BL6小鼠(10周大，JacksonLabs)組口服給藥0.5％甲基纖維素或本發(fā)明的化合物。在測試前30分鐘時，通過腹膜內(nèi)注射給藥陽性對照(1.5mg/kg地西泮)。給藥后立即將小鼠放回它們原來的籠內(nèi)。給藥媒介物或化合物后60分鐘時，以及給藥地西泮后30分鐘時，將小鼠以一次一只放在高架十字迷宮上(0547M，小鼠高架十字迷宮，ColumbusInstruments,Columbus,OH)，并記錄它們的階段，持續(xù)5分鐘。當小鼠走至十字迷宮中開放臂的最遠端時，末端開放臂入口出現(xiàn)，并且當小鼠前進入十字迷宮結構的開放臂部分但未前進入這樣的臂的最遠端時，開放臂結果出現(xiàn)。由未參與處理的評分員對視頻的開放臂進入數(shù)目人工評分。在一些研究中，包括小鼠從迷宮掉落。作為分析數(shù)據(jù)的另外方法，將掉落的小鼠從一些如備注的實施例的分析中排除。由于在報告高架十字迷宮測定中采用兩種方法(如果可用)，將兩種結果都包括在下表中。記錄5分鐘的開放臂進入數(shù)目。研究結果在下表中總結。實施例439.化合物31治療效果的持久性使用上述方法，測試用化合物31治療的小鼠觀察到的效果的持久性。小鼠在測試前30分鐘時接受口服劑量的0.5％甲基纖維素(MC)；或在測試前30分鐘、60分鐘或120分鐘時接受口服劑量為1mg/kg劑量的化合物31。由未參與處理的評分員對視頻的開放臂進入數(shù)目人工評分?；衔?1治療小鼠比MC治療小鼠更經(jīng)常花費以及花費更多時間在迷宮的開放臂中，這表明用化合物31觀察的效果持續(xù)至少2小時。未測試更長的持續(xù)時間。實施例440.本發(fā)明的化合物在焦慮的Wistar–Kyoto大鼠高架十字迷宮中的抗焦慮作用在高架十字迷宮測定中使用Wistar-Kyoto大鼠，使用劑量為1mg/kg咪達唑侖和0.5％甲基纖維素分別作為陽性和陰性對照，化合物260劑量為0.3、1、3和10mg/kg。結果表明大鼠沒有在迷宮的開放臂部分花費顯著多的時間(圖3A和3B)，然而，它們在閉合臂部分比接受媒介物或咪達唑侖的大鼠更活躍(圖3C)。隨著化合物260的劑量升高，大鼠前往更遠的距離(以厘米測量)(圖3D)。實施例441.本發(fā)明的化合物在NMRI小鼠中的興奮作用測試化合物260以確保大鼠對本發(fā)明的化合物的興奮作用沒有響應。在該實施例中，在NMRI小鼠中測試劑量為5mg/kg的苯環(huán)利定(PCP)(皮下遞送)和0.5％甲基纖維素(MC)(媒介物)(圖4A)，或不同劑量的化合物260(圖4B)。與甲基纖維素相比，PCP處理的小鼠具有顯著更高水平的運動行為，證明其顯著的興奮作用，然而多種劑量的化合物260未顯示與對照任何不同的刺激作用。該實施例證明化合物260處理的大鼠在高架十字迷宮中增加的探索不是由于化合物260的PCP樣作用。援引加入本文中提及的所有出版物和專利以其整體援引加入本文，如同特別且單獨地表明將各單獨的出版物或專利援引加入。等同物本領域技術人員會認識到或能夠確定使用不超出常規(guī)實驗，可得到本文中所述發(fā)明的具體實施方案的許多等同物。意圖將這樣的等同物涵蓋在隨附的權利要求書中。