本發(fā)明涉及一種制備外消旋的或光學(xué)活性的α-甘油磷酸膽堿的方法，更特別地涉及一種大量制備外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿的方法，通過(guò)對(duì)膽堿磷酸或它的鹽以及外消旋的或光學(xué)上高純度的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇在介質(zhì)中在高溫下進(jìn)行取代反應(yīng)，在無(wú)機(jī)堿存在時(shí)會(huì)增加反應(yīng)的活性。
背景技術(shù)：
：外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿是由以下式1表示的化合物，它已知具有治療由于腦血管疾病、諸如退行性腦器官精神綜合征等的老年認(rèn)知障礙(記憶損害、精神錯(cuò)亂、方向感覺(jué)喪失、動(dòng)機(jī)和自發(fā)性喪失、專(zhuān)注力減退)、諸如感情和行為改變等的老年假性抑郁(情緒不穩(wěn)定、易怒、缺乏注意力)導(dǎo)致的繼發(fā)性癥狀的優(yōu)秀效果。此外，這個(gè)化合物是已知的促進(jìn)腦神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的產(chǎn)生的極佳藥物，因此使由于缺乏乙酰膽堿引起的不正常的膽堿神經(jīng)遞質(zhì)正?；?，并使得受損的神經(jīng)元的功能正?；?。式1其中，*是手性中心，是指外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-光學(xué)異構(gòu)體。具有上述的極佳藥理學(xué)效果的外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿能通過(guò)有機(jī)合成方法來(lái)制備，或者能通過(guò)植物(大豆卵磷脂)或動(dòng)物(蛋黃或牛腦)的?；字拿擋７磻?yīng)來(lái)制備，用于制備這個(gè)化合物的代表性方法如下所述。正如在下面的反應(yīng)示意圖1中所示，韓國(guó)專(zhuān)利第0262281號(hào)公開(kāi)了一種制備甘油磷酸膽堿的方法，通過(guò)醇解反應(yīng)使天然或合成的磷脂混合物脫酰，接著以堿離子交換樹(shù)脂處理。然而，這個(gè)方法是從包含大量雜質(zhì)的起始原料通過(guò)脫酰而純化磷脂的方法，它具有這樣的不足：由于在純化過(guò)程中采用了堿性交換樹(shù)脂，因此在甘油磷酸膽堿的制備中甘油磷酸膽堿的回收率較低，且不適用于甘油磷酸膽堿的大量生產(chǎn)。反應(yīng)示意圖1其中，R和R1可以是相同的或不同的，它們是各自獨(dú)立的C13-C25烷基或C13-C25單或多-未取代的鹵代基。美國(guó)專(zhuān)利第5250719號(hào)公開(kāi)了一種制備D或L-α-甘油磷酸膽堿的方法，根據(jù)類(lèi)似于在上述的反應(yīng)示意圖1所示的方法來(lái)制備。然而，這個(gè)方法具有以下不足：該純化方法是復(fù)雜的，由于采用了離子交換樹(shù)脂，因此L-α-甘油磷酸膽堿的回收率較低。在歐洲專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)217,765B1中，deoleated大豆或蛋磷脂被脫酰，然后L-α-甘油磷酸膽堿和L-α-甘油磷酸膽堿氨基乙醇是與鋅鹽絡(luò)合，以除去其他雜質(zhì)。該絡(luò)合物是由吡啶分解來(lái)的，并由離子交換樹(shù)脂所分離，L-α-甘油磷酸膽堿和L-α-甘油磷酸膽堿氨基乙醇和混合物也是由離子交換樹(shù)脂來(lái)分離，因此制備得到L-α-甘油磷酸膽堿。這個(gè)分離方法具有以下不足：因?yàn)橹苽銵-α-甘油磷酸膽堿包括幾個(gè)步驟，該制備過(guò)程是復(fù)雜的，而且因?yàn)樵摷兓^(guò)程采用了離子交換樹(shù)脂兩次，它是無(wú)效率的，產(chǎn)出率也是非常低的。此外，通過(guò)對(duì)來(lái)自蔬菜材料和動(dòng)物器官的磷脂進(jìn)行脫酰而制備甘油磷酸膽堿的方法是已知的(Biochim.Biophys.Acta,488:36,1977；Biochim.Biophys.Acta,1003:277,1989)。然而，這個(gè)方法具有以下不足：因?yàn)槎喾N副產(chǎn)物，例如D-1,2-甘油磷酸的會(huì)產(chǎn)生，取決于脫酰反應(yīng)條件(反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、堿的種類(lèi)和溶劑的種類(lèi))，純化工藝是復(fù)雜的，且產(chǎn)率是低的。正如在上述已知的例子中可見(jiàn)，從諸如來(lái)自植物或動(dòng)物中提取的磷脂的材料中制備L-α-甘油磷酸膽堿的方法具有這樣的優(yōu)勢(shì)：所需用于制備L-α-甘油磷酸膽堿的材料是天然容易獲得的。然而，因?yàn)楸惶崛〉牟牧习罅侩s質(zhì)，需要采用離子交換樹(shù)脂或者類(lèi)似物來(lái)純化所提取的材料，因?yàn)檫@個(gè)原因，純化工藝是復(fù)雜的，難以制備高純度的L-α-甘油磷酸膽堿。此外，因?yàn)長(zhǎng)-α-甘油磷酸膽堿的回收率較低，這些方法是不經(jīng)濟(jì)的，也不適合用于大量生產(chǎn)L-α-甘油磷酸膽堿。同時(shí)，關(guān)于通過(guò)有機(jī)合成途徑制備甘油磷酸膽堿的傳統(tǒng)方法，正如在反應(yīng)示意圖2中所示的采用D,L-丙酮甘油作為起始原料制備D,L-α-甘油磷酸膽堿的方法是已知的(J.Org.Chem.,26:608,1961)。然而，該方法具有以下不足：因?yàn)榭偣残枰M(jìn)行4個(gè)反應(yīng)步驟，該反應(yīng)工藝是復(fù)雜的，而且因?yàn)檫@些反應(yīng)是在無(wú)水條件下進(jìn)行的，該反應(yīng)過(guò)程是復(fù)雜的。特別地，該方法中具有難以工業(yè)化應(yīng)用的缺陷，因?yàn)槠鹗荚螪,L-丙酮甘油是非常昂貴的，也因?yàn)橹T如鈀和碳酸銀等昂貴的化合物被用于去除苯基和氯離子，它們作為這些反應(yīng)中的保護(hù)基團(tuán)。反應(yīng)示意圖2而且，J.Am.Chem.Soc.Vol.70.pp1394(1948)公開(kāi)了一種制備L-α-甘油磷酸膽堿的方法，通過(guò)類(lèi)似于上述方法的方法來(lái)制備。正如在反應(yīng)示意圖3中所示，公開(kāi)號(hào)為468100的歐洲專(zhuān)利公開(kāi)了一種從丙酮縮甘油與2-氯-2-氧-3,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷的取代反應(yīng)中制備外消旋的或L-α-甘油磷酸膽堿的方法。然而，這個(gè)方法也具有以下問(wèn)題：昂貴的丙酮縮甘油與2-氯-2-氧-3,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷被用作起始原料，且該反應(yīng)是在無(wú)水條件下進(jìn)行的，因此反應(yīng)條件是嚴(yán)格。反應(yīng)示意圖3其中，*是手性中心，是指外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-光學(xué)異構(gòu)體。公開(kāi)號(hào)為2011-0066004的韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中公開(kāi)了一種包含將氯化磷酰膽堿鈣鹽與堿金屬基在水溶液中進(jìn)行反應(yīng)的步驟以產(chǎn)生堿金屬取代鹽，接著與縮水甘油進(jìn)行反應(yīng)，無(wú)需分離堿金屬取代鹽。反應(yīng)示意圖4其中，M+表示堿金屬，例如鋰、鈉或鉀，而Cl-表示氯。上面反應(yīng)示意圖4所示的制備工藝是通過(guò)開(kāi)環(huán)反應(yīng)使氯化磷酰膽堿鈣鹽與(R)-縮水甘油在水溶液中高溫下進(jìn)行回流反應(yīng)以制備L-α-甘油磷酸膽堿的方法。然而，(R)-縮水甘油是不穩(wěn)定的，容易在高溫下被分解，導(dǎo)致副產(chǎn)物的產(chǎn)生增加，因?yàn)檫@個(gè)原因，反應(yīng)得率是較低的，且難以純化獲得高純度的L-α-甘油磷酸膽堿。此外，因?yàn)槎喾N不同問(wèn)題，包括在最終步驟中去除不溶鹽的工藝，以及通過(guò)離子交換樹(shù)脂來(lái)去除離子的附加純化工藝，在通過(guò)反應(yīng)示意圖4所示的制備工藝大量制備L-α-甘油磷酸膽堿的方法中會(huì)產(chǎn)生許多問(wèn)題。硫酸或EDTA在水溶液中進(jìn)行反應(yīng)以去除鈣鹽，接著如下面的反應(yīng)示意圖6中所示，生成的氯化磷酰膽堿與(R)-縮水甘油在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，然后通過(guò)采用有機(jī)溶劑和離子交換樹(shù)脂去除雜質(zhì)，因而獲得L-α-甘油磷酸膽堿。反應(yīng)示意圖5反應(yīng)示意圖6在上面的反應(yīng)示意圖5和6中所示的制備工藝中，存在這樣的問(wèn)題：鈣鹽會(huì)保留，取決于在從氯化磷酰膽堿鈣四水合物去除鈣鹽中采用的反應(yīng)試劑的pH或溫度，以致它會(huì)干擾后續(xù)的反應(yīng)，因?yàn)榻档彤a(chǎn)出率。此外，因?yàn)榕c(R)-縮水甘油進(jìn)行反應(yīng)，(R)-縮水甘油是不穩(wěn)定的，并容易被分解，導(dǎo)致副產(chǎn)物的產(chǎn)生增加，難以純化獲得高純度的L-α-甘油磷酸膽堿。而且，有這樣的問(wèn)題：在完成這些反應(yīng)之后采用有機(jī)溶劑和離子交換樹(shù)脂的步驟是復(fù)雜的。在公開(kāi)號(hào)2011-0106720的韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中公開(kāi)的一種方法中，正如在下面的反應(yīng)示意圖7中所示，光學(xué)活性的(R)-3-氯-1,2-丙二醇與氫氧化鉀、氫氧化鈉或碳酸鉀基的溶液進(jìn)行反應(yīng)，在-10℃至0℃的溫度下在甲醇或乙醇溶劑的蒸餾水中反應(yīng)以產(chǎn)生中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油，所生成的縮水甘油與膽堿磷酸或它的鹽在50℃至60℃的溫度下進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)，因而制備得到L-α-甘油磷酸膽堿。反應(yīng)示意圖7其中，*是手性中心，Y是OH或O-，而R-是鹵素原子、陰離子(X-)或空位。然而，在上面的反應(yīng)示意圖7中所示的制備工藝，會(huì)產(chǎn)生以下問(wèn)題：在(R)-3-氯-1,2-丙二醇與(R)-縮水甘油反應(yīng)之后仍有未反應(yīng)的(R)-3-氯-1,2-丙二醇?xì)埩?，且?dāng)(R)-縮水甘油被反應(yīng)之后，甘油的產(chǎn)量隨著反應(yīng)時(shí)間而增加，使得難以去除甘油。此外，還有這樣的問(wèn)題：因?yàn)橹虚g產(chǎn)物(R)-縮水甘油是不穩(wěn)定的，容易被分解，導(dǎo)致副產(chǎn)物的產(chǎn)生增加，因?yàn)檫@個(gè)原因，反應(yīng)得率是較低的，且難以純化獲得高純度的L-α-甘油磷酸膽堿。因此，在大量制備L-α-甘油磷酸膽堿的工藝中會(huì)產(chǎn)生許多問(wèn)題。因此，本發(fā)明做了大量努力來(lái)克服在現(xiàn)有技術(shù)中所出現(xiàn)的上述這些問(wèn)題，結(jié)果，本發(fā)明已經(jīng)證實(shí)：當(dāng)膽堿磷酸或它的鹽和外旋光的或光學(xué)上高純度的(S)或(R)-3-halo-1,2-丙二醇在高溫下在介質(zhì)中進(jìn)行取代反應(yīng)時(shí)，有無(wú)機(jī)堿存在時(shí)會(huì)增加該反應(yīng)的活性，D或L-α-甘油磷酸膽堿能被制備，無(wú)需產(chǎn)生中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油的過(guò)程，本發(fā)明也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：D或L-α-甘油磷酸膽堿能被經(jīng)濟(jì)地和容易地被制備，具有高的純度和高的產(chǎn)率，不需要進(jìn)行分離純化工藝，因而完成本發(fā)明。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供一種能制備大量外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿的方法，通過(guò)簡(jiǎn)單的方法以成本經(jīng)濟(jì)的方式生產(chǎn)高光學(xué)純度的D或L-α-甘油磷酸膽堿。技術(shù)方案為了實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，本發(fā)明提供了一種制備由下面的式1所表示的外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿的方法，所述方法包括對(duì)于由下面式2所表示的磷酸膽堿或它的鹽與由下面式3所表示的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇在介質(zhì)中在60℃至100℃溫度下進(jìn)行取代反應(yīng)，因而通過(guò)一罐反應(yīng)制備得到外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿，無(wú)需(R)-縮水甘油中間產(chǎn)物產(chǎn)生工藝：式1式2式3其中，*是手性中心，式1表示外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿異構(gòu)體，式2表示磷酸膽堿或它的鹽；在式3中的X是指氟、氯、溴或碘。具體實(shí)施方式除非另外定義，這里所采用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所述領(lǐng)域的任意普通技術(shù)人員普通所熟知的相同含義?？偟膩?lái)說(shuō)，這里所采用的術(shù)語(yǔ)是在本領(lǐng)域所熟知的并通常采用的那些術(shù)語(yǔ)。本發(fā)明的一個(gè)方面是涉及一種制備由下面的式1所表示的外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿的方法，所述方法包括對(duì)于由下面式2所表示的磷酸膽堿或它的鹽與由下面式3所表示的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇在介質(zhì)中在60℃至100℃溫度下進(jìn)行取代反應(yīng)，因而通過(guò)一罐反應(yīng)制備得到外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿，無(wú)需(R)-縮水甘油中間產(chǎn)物產(chǎn)生工藝：式1式2式3其中，*是手性中心，式1表示外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿異構(gòu)體，式2表示磷酸膽堿或它的鹽；在式3中的X是指氟、氯、溴或碘。正如這里所采用的，術(shù)語(yǔ)“一罐反應(yīng)”是指通過(guò)一步工藝合成想要的產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)行多個(gè)步驟。在本發(fā)明所述的制備方法中，雖然外消旋的或光學(xué)上高純度的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇被用作起始原料，因此大量的外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿或它們的鹽能通過(guò)直接替代反應(yīng)而高產(chǎn)地高純度地被產(chǎn)生，無(wú)需合成中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油，不像在公開(kāi)號(hào)2011-01067的韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中所公開(kāi)的方法。根據(jù)本發(fā)明所述的由式1表示的外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿或它的鹽能以下面的反應(yīng)示意圖8所示的方式而簡(jiǎn)單總結(jié)出來(lái)。反應(yīng)示意圖8其中，*是手性中心，(1)表示外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿異構(gòu)體，(2)表示磷酸膽堿或它的鹽；在(3)中的X是指氟、氯、溴或碘。正如在上面的反應(yīng)示意圖8中所示，在制備由式1所表示的外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿或它的鹽的方法中，由式3所表示的外消旋的或光學(xué)上高純度的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇在介質(zhì)中與磷酸膽堿或它的鹽進(jìn)行取代反應(yīng)。在該取代反應(yīng)中，有機(jī)堿是被用于增加該反應(yīng)的活性。在本發(fā)明中，由式3所表示的外消旋的或光學(xué)上高純度的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇的加入量為由式2所表示的磷酸膽堿或它的鹽的1-5當(dāng)量。優(yōu)選地，采用1-2當(dāng)量。如果外消旋的或光學(xué)上高純度的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇的加入量少于磷酸膽堿或它的鹽的1當(dāng)量，將會(huì)有這樣的問(wèn)題：所述反應(yīng)不能進(jìn)行；或者如果外消旋的或光學(xué)上高純度的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇的加入量大于磷酸膽堿或它的鹽的5當(dāng)量，將會(huì)有這樣的問(wèn)題：過(guò)量的未反應(yīng)的外消旋的或光學(xué)活性的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇仍保留，導(dǎo)致成本低效，且必須被去除。在本發(fā)明中，由式3表示的外消旋的或光學(xué)活性的(S)或(R)-3-鹽-1,2-丙二醇可以是選自多種不同化合物，取決于X的種類(lèi)(氟、氯、溴或碘)。在本發(fā)明中，(S)或(R)-3-氯-1,2-丙二醇是優(yōu)選被采用的。在本發(fā)明中，無(wú)機(jī)堿被加入以便增加所述反應(yīng)的活性，該無(wú)機(jī)堿可以是選自以下的一種或多種：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀以及它們的混合物。優(yōu)選地，它可以是氫氧化鉀或碳酸鉀，這些無(wú)機(jī)堿可被單獨(dú)使用或組合使用。無(wú)機(jī)堿可采用的量為反應(yīng)試劑的1-5當(dāng)量，優(yōu)選1-3當(dāng)量。如果該無(wú)機(jī)堿的加入量小于反應(yīng)試劑的1當(dāng)量，會(huì)產(chǎn)生這樣的問(wèn)題：反應(yīng)速率會(huì)減慢，未反應(yīng)的原料會(huì)產(chǎn)生；而如果該無(wú)機(jī)堿的加入量大于反應(yīng)試劑的5當(dāng)量，會(huì)產(chǎn)生這樣的問(wèn)題：副產(chǎn)物增加，因此需要分離純化工藝，且反應(yīng)產(chǎn)出率降低。在本發(fā)明中，取代反應(yīng)可在60℃至100℃進(jìn)行，優(yōu)選是60℃至80℃，反應(yīng)時(shí)間為2-48小時(shí)，優(yōu)選是5-24小時(shí)。如果反應(yīng)溫度是低于60℃或高于100℃，副產(chǎn)物會(huì)增加，因此反應(yīng)產(chǎn)率會(huì)下降，且會(huì)需要分離純化工藝。在本發(fā)明中，所述介質(zhì)可選自：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、四氫呋喃、二氧雜環(huán)已烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈、二乙基醚、乙酸乙酯以及它們的混合物。在本發(fā)明中，甲醇或乙醇是優(yōu)選采用的介質(zhì)。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例中，外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿是采用根據(jù)本發(fā)明所述的在反應(yīng)示意圖8中所示的方法來(lái)制備的，在多種不同條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以便通過(guò)一罐反應(yīng)制備光學(xué)活性的L-α-甘油磷酸膽堿，該一罐反應(yīng)包括在介質(zhì)中的取代反應(yīng)，在有機(jī)堿存在時(shí)會(huì)增加該反應(yīng)的活性。根據(jù)本發(fā)明所述方法，可以制備光學(xué)活性的L-α-甘油磷酸膽堿和外消旋的α-甘油磷酸膽堿，結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)：兩種化合物可獲得97％或更高的產(chǎn)率。此外，在比較實(shí)施例中，可以采用在韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)為2011-01067中公開(kāi)的制備方法來(lái)制備外消旋的α-甘油磷酸膽堿，包括產(chǎn)生中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油。結(jié)果，顯示了58％的得率，它表明：根據(jù)比較實(shí)施例所制備的外消旋的α-甘油磷酸膽堿的得率是顯著低于本發(fā)明所述制備方法的得率(表1)。而且，為了確認(rèn)中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油不是自然產(chǎn)生的，當(dāng)外消旋或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿是通過(guò)本發(fā)明所述的制備方法來(lái)制備時(shí)，進(jìn)行一個(gè)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果，可見(jiàn)：在比較實(shí)施例中，2,3-氯-1,2-丙二醇是被轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g產(chǎn)物(R)-縮水甘油(表3)，副產(chǎn)物甘油的產(chǎn)生會(huì)隨著時(shí)間的增加而增加，然而，在本發(fā)明所述的制備方法中，中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油實(shí)際上并不產(chǎn)生，而副產(chǎn)物的量不會(huì)增加，甚至當(dāng)反應(yīng)時(shí)間增加時(shí)(表2)。這表明，本發(fā)明所述的制備方法使得外消旋或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿能直接通過(guò)一罐反應(yīng)而被制備，不會(huì)產(chǎn)生中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油。以下，本發(fā)明將參考具體實(shí)施例而被進(jìn)一步詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員所應(yīng)當(dāng)明確的，這些實(shí)施例僅僅是用于說(shuō)明的目的，而不是對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍的限制。實(shí)施例實(shí)施例1：在存在有機(jī)堿的條件下制備外消旋或光學(xué)活性的α-甘油磷酸膽堿為了制備光學(xué)活性的L-α-甘油磷酸膽堿，可通過(guò)基于在介質(zhì)中的取代反應(yīng)而進(jìn)行一罐反應(yīng)，無(wú)機(jī)堿的存在會(huì)增加該反應(yīng)的活性，在多種不同條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。1-1：光學(xué)活性的L-α-甘油磷酸膽堿的制備設(shè)備有溫度計(jì)、回流濃縮器和攪拌機(jī)，在500ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)，將10g氯化磷酸膽堿(1當(dāng)量，228微摩爾)溶解在200ml甲醇中。然后，緩慢加入5.1g氫氧化鉀(2當(dāng)量，455微摩爾)至反應(yīng)溶液中，然后攪拌1小時(shí)。然后，在緩慢加入10g(R)-3-氯-1,2-丙二醇(2當(dāng)量，452微摩爾)之后，反應(yīng)溶液被加熱至60℃，隨后回流24小時(shí)，因而進(jìn)行取代反應(yīng)。在完成所述反應(yīng)之后，反應(yīng)溶液被減壓濃縮，濃縮物用10ml水稀釋?zhuān)缓笥靡掖枷磧纱?。然后，水層被減壓濃縮，因而獲得11.4g的α-甘油磷酸膽堿(得率97％)。所制備的L-α-甘油磷酸膽堿的NMR分析結(jié)果如下：1HNMR(D2O,300MHz):δ3.23(s,9H),3.65(m,4H),3.91(m,4H),4.29(m,2H)。1-2：光學(xué)活性的L-α-甘油磷酸膽堿的制備設(shè)備有溫度計(jì)、回流濃縮器和攪拌機(jī)，在500ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)，將10g氯化磷酸膽堿(1當(dāng)量，228微摩爾)溶解在200ml甲醇中。然后，緩慢加入5.1g氫氧化鉀(2當(dāng)量，455微摩爾)至反應(yīng)溶液中，然后攪拌1小時(shí)。然后，在緩慢加入10g(R)-3-氯-1,2-丙二醇(2當(dāng)量，452微摩爾)之后，反應(yīng)溶液被加熱至65℃，隨后回流16小時(shí)，因而進(jìn)行取代反應(yīng)。在完成所述反應(yīng)之后，反應(yīng)溶液被減壓濃縮，濃縮物用10ml水稀釋?zhuān)缓笥帽磧纱?。然后，水層被減壓濃縮，因而獲得11.60g的α-甘油磷酸膽堿(得率99％)。所制備的L-α-甘油磷酸膽堿的NMR分析結(jié)果與在實(shí)施例1中所述的分析結(jié)果相同。1-3：外消旋的α-甘油磷酸膽堿的制備設(shè)備有溫度計(jì)、回流濃縮器和攪拌機(jī)，在100ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)，將50g氯化磷酸膽堿(1當(dāng)量，456微摩爾)溶解在500ml甲醇中。然后，緩慢加入25.5g氫氧化鉀(2當(dāng)量，910微摩爾)至反應(yīng)溶液中，然后攪拌1小時(shí)。然后，在緩慢加入50g外消旋的3-氯-1,2-丙二醇(2當(dāng)量，910微摩爾)之后，反應(yīng)溶液被加熱至65℃，隨后回流16小時(shí)，因而進(jìn)行取代反應(yīng)。在完成所述反應(yīng)之后，反應(yīng)溶液被減壓濃縮，濃縮物用50ml水稀釋?zhuān)缓笥帽磧纱?。然后，水層被減壓濃縮，因而獲得57.02g的α-甘油磷酸膽堿(得率97％)。所制備的外消旋的α-甘油磷酸膽堿的NMR分析結(jié)果與在實(shí)施例1中所述的分析結(jié)果相同。1-4：外消旋的α-甘油磷酸膽堿的制備設(shè)備有溫度計(jì)、回流濃縮器和攪拌機(jī)，在250ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)，將10g氯化磷酸膽堿(1當(dāng)量，569微摩爾)溶解在20ml乙醇中。然后，緩慢加入3.07g氫氧化鉀(1.2當(dāng)量，683微摩爾)至反應(yīng)溶液中，然后加入額外的40ml乙腈。反應(yīng)溶液被緩慢加熱到80℃，在此溫度下攪拌30分鐘，然后將7.55g外消旋的3-氯-1,2-丙二醇(1.5當(dāng)量，854微摩爾)緩慢加入到攪拌中的反應(yīng)溶液中，隨后回流19小時(shí)，因而進(jìn)行取代反應(yīng)。在完成所述反應(yīng)之后，反應(yīng)溶液被減壓濃縮，濃縮物用100ml水稀釋?zhuān)缓笥靡宜嵯磧纱?。然后，水層被減壓濃縮，因而獲得11.52g的外消旋的α-甘油磷酸膽堿(得率98％)。所制備的外消旋的α-甘油磷酸膽堿的NMR分析結(jié)果與在實(shí)施例1中所述的分析結(jié)果相同。1-5：比較實(shí)施例1。在存在無(wú)機(jī)堿的條件下，從外消旋的3-氯-1,2-丙二醇制備縮水甘油之后制備外消旋的α-甘油磷酸膽堿(公開(kāi)號(hào)為2011-0106720的韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng))設(shè)備有溫度計(jì)、回流濃縮器和攪拌機(jī)，在500ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)，將25g外消旋的3-氯-1,2-丙二醇(1當(dāng)量，900微摩爾)溶解在20ml乙醇中，然后冷卻至-15℃至-10℃之間。將9.05g氫氧化鈉(1當(dāng)量，900微摩爾)溶解在10ml蒸餾水中，將該溶液緩慢加入到冷卻的溶液中，以致內(nèi)部溫度被維持在-5℃至0℃之間，然后在相同溫度下攪拌約1小時(shí)。接著，將24.83g氯化磷酸膽堿(0.5當(dāng)量，450微摩爾)加入到該反應(yīng)溶液中，然后在53℃攪拌27小時(shí)，因而制備得到外消旋的α-甘油磷酸膽堿。表1：α-甘油磷酸膽堿的產(chǎn)率與反應(yīng)時(shí)間的函數(shù)關(guān)系PC-ClGPC0hr100％0％2hr88.0％12.0％5hr77.2％22.8％20hr57.4％42.6％27hr42.0％58.0％氯化磷酸膽堿(PC-Cl)的殘留量與所生成的外消旋的α-甘油磷酸膽堿的量是與反應(yīng)時(shí)間成函數(shù)關(guān)系，結(jié)果，α-甘油磷酸膽堿的產(chǎn)率最高58％(表1)。實(shí)施例2：在存在無(wú)機(jī)堿的條件下，從外消旋的3-氯-1,2-丙二醇生成縮水甘油和甘油為了確認(rèn)當(dāng)外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿是通過(guò)本發(fā)明所述的制備方法來(lái)制備時(shí)，中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油是否真的不被產(chǎn)生，進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)。在無(wú)機(jī)堿存在的條件下，分析了從外消旋的3-氯-1,2-丙二醇生成縮水甘油和甘油。在采用在公開(kāi)號(hào)為2011-0106720的韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中公開(kāi)的方法進(jìn)行的比較實(shí)施例中，分析了從3-氯-1,2-丙二醇生成的(R)-縮水甘油和甘油。2-1：在存在無(wú)機(jī)堿的條件下，外消旋的3-氯-1,2-丙二醇生成縮水甘油和甘油設(shè)備有加熱器和攪拌機(jī)，在250ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)，將2.53g氫氧化鉀(1當(dāng)量，452微摩爾)溶解在100ml甲醇中，然后加熱到65℃，在此溫度下攪拌。接著，將5g外消旋的3-氯-1,2-丙二醇(1當(dāng)量，452微摩爾)緩慢加入到該反應(yīng)溶液中，然后攪拌23小時(shí)。在攪拌過(guò)程中，在不同的時(shí)間點(diǎn)測(cè)量甘油、(R)-縮水甘油和3-氯-1,2-丙二醇(表2)。表2：甘油、(R)-縮水甘油和3-氯-1,2-丙二醇的量甘油縮水甘油CPD1hr3.0％27.0％70.0％4hr3.2％15.1％81.7％8hr4.1％17.7％78.2％23hr2.9％18.5％78.6％結(jié)果，可見(jiàn)：中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油并未實(shí)際產(chǎn)生，副產(chǎn)物甘油不會(huì)增加，即使當(dāng)反應(yīng)時(shí)間增加。這意味著：本發(fā)明所述的制備方法使得外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿能通過(guò)一罐反應(yīng)而被直接制備得到，不會(huì)產(chǎn)生中間產(chǎn)物(R)-縮水甘油，不像傳統(tǒng)技術(shù)那樣(公開(kāi)號(hào)為2011-0106720的韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng))。2-2：比較實(shí)施例2。在存在無(wú)機(jī)堿的條件下，從外消旋的3-氯-1,2-丙二醇生成縮水甘油和甘油(參見(jiàn)公開(kāi)號(hào)為2011-0106720的韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng))設(shè)備有溫度計(jì)、回流濃縮器和攪拌機(jī)，在500ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)，將25g外消旋的3-氯-1,2-丙二醇(1當(dāng)量，900微摩爾)溶解在20ml乙醇中，然后冷卻至-15℃至-10℃之間。將9.05g氫氧化鈉(1當(dāng)量，900微摩爾)溶解在10ml蒸餾水中，將該溶液緩慢加入到冷卻的溶液中，以致內(nèi)部溫度被維持在-5℃至0℃之間，然后在相同溫度下攪拌約21小時(shí)，因而制備(R)-縮水甘油中間產(chǎn)物。在所述反應(yīng)完成之后，甘油產(chǎn)生的量，在反應(yīng)后殘留的3-氯-1,2-丙二醇的量，以及(R)-縮水甘油產(chǎn)生的量都被測(cè)量，測(cè)量的結(jié)果是顯示在下面的表3。表3：甘油、(R)-縮水甘油和3-氯-1,2-丙二醇的量甘油縮水甘油CPD0hr0％0％100％1hr6.6％91.8％1.6％3hr10.0％88.2％1.8％6hr18.3％79.3％2.4％21hr52.7％43.1％4.3％結(jié)果，可見(jiàn)，3-氯-1,2-丙二醇被轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g產(chǎn)物(R)-縮水甘油，副產(chǎn)物甘油會(huì)隨著反應(yīng)時(shí)間的增加而增加。工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明所述的用于制備外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿的方法是成本經(jīng)濟(jì)的，因?yàn)樗捎玫钠鹗荚鲜橇畠r(jià)的，相對(duì)于在傳統(tǒng)方法中所采用的原料而言。而且，本發(fā)明所述方法是簡(jiǎn)單的和方便的，因?yàn)樗峭ㄟ^(guò)一罐反應(yīng)而進(jìn)行的，無(wú)需分離純化工藝。此外，它能實(shí)現(xiàn)外消旋的或光學(xué)活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿或它的鹽在介質(zhì)中的大量制備，沒(méi)有副反應(yīng)，通過(guò)采用無(wú)機(jī)堿會(huì)增加該反應(yīng)的活性。雖然本說(shuō)明書(shū)已經(jīng)參照特定的特征進(jìn)行了詳細(xì)描述，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)應(yīng)當(dāng)熟知，這些說(shuō)明描述僅僅是它的優(yōu)選實(shí)施方式，并不是本發(fā)明的保護(hù)范圍的限制。因此，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)范圍將由所附的權(quán)利要求以及它的等同范圍來(lái)限定。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3