本申請(qǐng)要求2014年2月25日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/944,189號(hào)、2014年7月10日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第62/022,916臨時(shí)和2014年9月5日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第62/046,783號(hào)的權(quán)益。每個(gè)這些申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容全部以引用方式并入本文。
背景技術(shù)：
補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)的一部分，其不隨宿主生命過程中的變化而變化，但被適應(yīng)性免疫系統(tǒng)所募集(recruit)和使用。例如，其協(xié)助或補(bǔ)充抗體和吞噬細(xì)胞清除病原體的能力。此復(fù)雜的調(diào)節(jié)途徑能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)病原有機(jī)體的快速反應(yīng)，同時(shí)保護(hù)宿主細(xì)胞不受破壞。超過三十種蛋白和蛋白片斷組成補(bǔ)體系統(tǒng)。這些蛋白通過調(diào)理(增強(qiáng)抗原的吞噬作用)、趨化(吸引巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)、細(xì)胞裂解(破壞外源細(xì)胞的膜)和凝集(簇集和將病原體在結(jié)合一起)起作用。
補(bǔ)體系統(tǒng)有三個(gè)途徑：經(jīng)典、替代和凝集素。補(bǔ)體因子D在補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的替代途徑的活化中起著早期和核心作用。替代補(bǔ)體途徑的活化由C3內(nèi)的硫酯鍵的自發(fā)水解以產(chǎn)生C3(H2O)來引發(fā)，C3(H2O)與因子B締合形成C3(H2O)B復(fù)合物。補(bǔ)體因子D的作用是斷裂C3(H2O)B復(fù)合物內(nèi)的因子B以形成Ba和Bb。Bb片段保持與C3(H2O)締合以形成替代途徑C3轉(zhuǎn)化酶C3(H2O)Bb。另外，由任何C3轉(zhuǎn)化酶生成的C3b也與因子B締合以形成C3bB，因子D將其斷裂以生成后期替代途徑C3轉(zhuǎn)化酶C3bBb。替代途徑C3轉(zhuǎn)化酶的此后一形式可在所有三種所定義的補(bǔ)體途徑內(nèi)提供重要的下游放大，最終導(dǎo)致補(bǔ)體級(jí)聯(lián)途徑中其它因子的募集和組裝，包括C5斷裂為C5a和C5b。C5b在因子C6、C7、C8和C9組裝為膜攻擊復(fù)合物中起作用，所述復(fù)合物可通過裂解細(xì)胞來破壞病原細(xì)胞。
補(bǔ)體的功能障礙或過度活化已經(jīng)與某些自身免疫、炎性、和神經(jīng)變性疾病以及缺血-再灌注損傷和癌癥聯(lián)系起來。例如，補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的替代途徑的活化有助于C3a和C5a(二者均為強(qiáng)效過敏毒素)的產(chǎn)生，C3a和C5a也在許多炎性疾病中起作用。因此，在一些情況下，期望減少補(bǔ)體途徑的響應(yīng)，包括替代補(bǔ)體途徑。由補(bǔ)體途徑介導(dǎo)的疾病的一些實(shí)例包括年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)、多發(fā)性硬化癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是工業(yè)化國(guó)家中視力喪失的主要原因。基于許多遺傳研究，存在補(bǔ)體級(jí)聯(lián)與黃斑變性之間的聯(lián)系的證據(jù)。在編碼補(bǔ)體因子H的基因中有突變的個(gè)體具有五倍的增加的黃斑變性風(fēng)險(xiǎn)，在其它補(bǔ)體因子基因中有突變的個(gè)體也具有增加的AMD風(fēng)險(xiǎn)。具有突變因子H的個(gè)體也有著增高的C-反應(yīng)蛋白水平，C-反應(yīng)蛋白是炎癥的標(biāo)志物。沒有適當(dāng)?shù)墓δ芤蜃親，補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的替代途徑將過度活化，導(dǎo)致細(xì)胞損傷。因此期望抑制替代途徑。
陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)是非惡性血液性疾病，其特征為缺乏一些表面蛋白的造血干細(xì)胞和子代成熟血細(xì)胞的擴(kuò)增。PNH紅細(xì)胞不能夠調(diào)節(jié)它們的表面補(bǔ)體活化，這導(dǎo)致PNH的典型標(biāo)志——補(bǔ)體介導(dǎo)的血管性貧血的慢性活化。目前，僅一種產(chǎn)品：抗-C5單克隆抗體依庫(kù)珠單抗，已在美國(guó)批準(zhǔn)用于PNH的治療。然而，許多經(jīng)用依庫(kù)珠單抗治療的病人仍然貧血，并且許多病人繼續(xù)需要輸血。另外，用依庫(kù)珠單抗的治療需要終身靜脈注射。因此，存在對(duì)開發(fā)補(bǔ)體途徑新型抑制劑的未滿足的需要。
由于在替代補(bǔ)體途徑中的早期和重要作用及其在經(jīng)典和凝集素補(bǔ)體途徑內(nèi)信號(hào)放大中的潛在作用，因子D是用于抑制或調(diào)節(jié)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的有吸引力的靶點(diǎn)。因子D的抑制有效地中斷所述途徑并削弱膜攻擊復(fù)合物的形成。
雖然已進(jìn)行初步嘗試來開發(fā)因子D的抑制劑，但目前在臨床試驗(yàn)中沒有小分子因子D抑制劑。因子D抑制劑或脯氨酰化合物的實(shí)例在以下公開內(nèi)容中有述。
Biocryst Pharmaceuticals的標(biāo)題為“Compounds useful in the complement,coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation(可用于補(bǔ)體、凝聚體和激肽釋放酶途徑的化合物及其制備方法)”的美國(guó)專利6653340描述了作為因子D的強(qiáng)效抑制劑的稠合雙環(huán)化合物。因子D抑制劑BCX1470的開發(fā)由于該化合物缺乏特異性并且半衰期短而中斷。
Novartis的標(biāo)題為“Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration(用于治療年齡相關(guān)的黃斑變性的吲哚化合物或其類似物)”的PCT專利公布WO2012/093101描述了某些因子D抑制劑。
Novartis的標(biāo)題為“pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators(吡咯烷衍生物及其用作補(bǔ)體途徑調(diào)節(jié)劑的用途)”的PCT專利公布WO2014/002057和標(biāo)題為“Complement pathway modulators and uses thereof(補(bǔ)體途徑調(diào)節(jié)劑及其用途)”的WO2014/009833描述了具有雜環(huán)取代基的其它因子D抑制劑。其它因子D抑制劑描述在Novartis的PCT專利公開WO2014/002051、WO2014/002052、WO2014/002053、WO2014/002054、WO2014/002058、WO2014/002059和WO2014/005150。
Bristol-Myers Squibb的標(biāo)題為“Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function(與開鏈脯氨酰脲相關(guān)的雄激素受體功能調(diào)節(jié)劑)”的PCT專利公開WO2004/045518描述了用于治療雄激素受體相關(guān)病癥如年齡相關(guān)疾病例如少肌癥的開鏈脯氨酰脲和硫脲相關(guān)化合物。
日本Tobacco Inc.的標(biāo)題為“Amide derivatives and nociceptin antagonists(酰胺衍生物及孤啡肽拮抗劑)”的PCT專利公開WO 1999/048492描述了可用于治療疼痛的具有脯氨酸類核和通過酰胺鍵連接到脯氨酸核的芳族取代基的化合物。
Ferring B.V.和Yamanouchi Pharmaceutical Co.LTD.的標(biāo)題為“CCK and/or gastrin receptor ligands(CCK和/或胃泌素受體配體)”的PCT專利公開WO 1993/020099描述了用于治療例如胃部疾病或疼痛的具有脯氨酸類核和通過酰胺鍵連接到脯氨酸核的雜環(huán)取代基的化合物。
Alexion Pharmaceuticals的標(biāo)題為“Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases(用于治療腎小球腎炎和其他炎性疾病的方法和組合物)”的PCT專利公開WO 1995/029697公開了針對(duì)補(bǔ)體途徑的C5的抗體，用于治療涉及補(bǔ)體系統(tǒng)的病理性活化的腎小球腎炎和炎性病癥。Alexion Pharmaceutical的抗-C5抗體依庫(kù)珠單抗是目前市場(chǎng)上唯一的補(bǔ)體特異性抗體，并且是第一個(gè)也是唯一一個(gè)批準(zhǔn)的用于陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)的治療劑。
需要介導(dǎo)補(bǔ)體途徑并例如充當(dāng)因子D抑制劑的化合物來治療宿主包括人類中與補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的誤調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
已發(fā)現(xiàn)式I的化合物(其中A基團(tuán)上的R12或R13為膦酸酯)、或其藥學(xué)可接受的鹽或組合物是優(yōu)異的補(bǔ)體因子D抑制劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療與補(bǔ)體途徑的功能障礙包括增加的活性相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括施用任選存在于藥學(xué)可接受的載體中的有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，這將在下文更詳細(xì)地描述。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病與替代補(bǔ)體級(jí)聯(lián)途徑相關(guān)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病與補(bǔ)體經(jīng)典途徑相關(guān)。在再一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病與補(bǔ)體凝集素途徑相關(guān)。通過以合適的方式向需要其的宿主施用有效的量，本文提供的因子D抑制劑可因此減弱或抑制宿主中有害的補(bǔ)體活性。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案涉及某些疾病適應(yīng)癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)的方法，其包括施用任選存在于藥學(xué)可接受的載體中的有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的方法，其包括施用任選存在于藥學(xué)可接受的載體中的有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括施用任選存在于藥學(xué)可接受的載體中的有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療多發(fā)性硬化癥的方法，其包括施用任選存在于藥學(xué)可接受的載體中有效量的的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，可使用本文提供的活性化合物來治療或預(yù)防宿主中由補(bǔ)體因子D、或由過度或有害量的補(bǔ)體途徑的C3放大回路介導(dǎo)的疾病。作為實(shí)例，本發(fā)明包括治療或預(yù)防由抗體-抗原相互作用、免疫或自身免疫疾病的組成部分或由缺血性損傷誘導(dǎo)的補(bǔ)體相關(guān)疾病的方法。本發(fā)明還提供了減少由因子D介導(dǎo)或影響的炎癥或免疫應(yīng)答、包括自身免疫應(yīng)答的方法。
本公開提供了式I的化合物
及其藥學(xué)可接受的鹽和組合物，其中：
Q1為N(R1)或C(R1R1’)；
Q2為C(R2R2’)、C(R2R2’)-C(R2R2’)、S、O、N(R2)或C(R2R2’)O；
Q3為N(R3)、S或C(R3R3’)；
X1和X2獨(dú)立地為N、CH或CZ，或者X1和X2一起為C＝C；和
其中Q1、Q2、Q3、X1和X2選擇為使得產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。
環(huán)的非限制性實(shí)例在下面示意(其任何一者可另外被R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’所取代)，這將在下文更詳細(xì)地描述。
其中q為0、1、2或3并且r為1、2或3。
R和R’獨(dú)立地選自H、其中每一個(gè)基團(tuán)可任選地被取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或本文中將提供所需性質(zhì)的任何其它取代基。在一些實(shí)施方案中，環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)手性碳原子。本發(fā)明包括其中手性碳可作為對(duì)映體、或?qū)τ丑w的混合物包括外消旋混合物提供的實(shí)施方案。當(dāng)環(huán)包含超過一個(gè)立體中心時(shí)，所有對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體均作為單獨(dú)的種類包含在本發(fā)明中。
Z為F、Cl、NH2、CH3、CH2D、CHD2或CD3。
R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’在每一次出現(xiàn)時(shí)視情況、并僅產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物的情況下獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C1-C6硫代烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基，其中R9和R10在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)和-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)。
在替代的實(shí)施方案中，R1和R1’或R3和R3’可一起形成3-至6-元碳環(huán)螺環(huán)或含1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子的3-至6-元雜環(huán)螺環(huán)；R2和R2’可一起形成3-至6-元碳環(huán)螺環(huán)；或R2和R2’可一起形成3-至6-元雜環(huán)螺環(huán)；每一個(gè)環(huán)的每一個(gè)螺環(huán)可以是未取代的或被1個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素(特別是F)、羥基、氰基、-COOH、C1-C4烷基(包括特別是甲基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、羥基C1-C4烷基、(單-和二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
在替代的實(shí)施方案中，R1和R2可一起形成3-元碳環(huán)；R1和R2可一起形成4-至6-元碳環(huán)或芳環(huán)或者含1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-至6-元雜環(huán)或雜芳環(huán)；或者R2和R3，如果鍵合到相鄰的碳原子，可一起形成3-至6-元碳環(huán)或芳環(huán)或者3-至6-元雜環(huán)或雜芳環(huán)；每一個(gè)所述環(huán)可以是未取代的或被1個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素(特別是F)、羥基、氰基、-COOH、C1-C4烷基(包括特別是甲基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、羥基C1-C4烷基、(單-和二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
在替代的實(shí)施方案中，R1和R1’、R2和R2’或者R3和R3’可一起形成羰基基團(tuán)。在替代的實(shí)施方案中，R1和R2或者R2和R3可一起形成碳-碳雙鍵。
A為選自以下的基團(tuán)：
R4選自-CHO、-CONH2、C2-C6烷酰基、氫、-SO2NH2、-C(CH2)2F、-CH(CF3)NH2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-C(O)C0-C2烷基(C3-C7環(huán)烷基)、除氫、-CHO和-CONH2外的每一個(gè)所述R4是未取代的或被氨基、亞氨基、鹵素、羥基、氰基、氰基亞氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基中的一種或多種所取代。
R5和R6獨(dú)立地選自-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、C2-C6烷?；?、羥基、鹵素、氰基、硝基、-COOH、-SO2NH2、乙烯基、C1-C6烷基(包括甲基)、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-C(O)C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-P(O)(OR9)2、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)N(CH2CH2R9)(R10)、-NR9C(O)R10、苯基或5-至6-元雜芳基。
除氫、羥基、氰基和-COOH外的每一個(gè)R5和R6是未取代的或任選地被取代。例如，除氫、羥基、氰基和-COOH外的R5和R6可被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、亞氨基、氰基、氰基亞氨基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
R6’為氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)或C1-C4烷氧基；或者R6和R6’可一起形成氧代、乙烯基或亞氨基基團(tuán)。
R7為氫、C1-C6烷基或-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)。
R8和R8’獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C6烷氧基和(C1-C4烷基氨基)C0-C2烷基；或者R8和R8’一起形成氧代基團(tuán)；或者R8和R8’可與它們所鍵合至的碳一起形成3-元碳環(huán)。
R16不存在或可包含一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(單-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
R19為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；?、-SO2C1-C6烷基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7雜環(huán)烷基)、C0-C4烷基(芳基)、C0-C4烷基(雜芳基)，并且其中除氫外的R19是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、-COOH和-C(O)OC1-C4烷基。
X11為N或CR11。
X12為N或CR12。
X13為N或CR13。
X14為N或CR14。
X11、X12、X13和X14中不超過2者為N。
R12和R13中之一選自R31而R12和R13中的另一者選自R32；在一個(gè)替代實(shí)施方案中，R12和R13各獨(dú)立地選自R32部分。
R31選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-COOH、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C2-C6烯基、C2-C6烷?；1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、-C(O)OR9、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OC(O)R9和-C(NR9)NR9R10，除氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基外的每一個(gè)所述R31是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-COOH、-CONH2、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基，并且每一個(gè)所述R31還任選地被一個(gè)取代基所取代，所述取代基選自苯基和含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-至7-元雜環(huán)；所述苯基或4-至7-元雜環(huán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；1-C6烷氧基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；
R32是-P(O)R20R20。
R20在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基-、(芳基)C0-C4烷基-、-O-C0-C4烷基(芳基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(4-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基-O-；具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環(huán)基)C0-C4烷基-O-；-O(CH2)2-4O(CH2)8-18、-OC(R20a)2OC(O)OR20b、-OC(R20a)2OC(O)R20b、-NR9R10、N-連接的氨基酸或N-連接的氨基酸酯且每個(gè)R20可任選地被取代；
R20a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(芳基)C0-C4烷基-、(芳基)C2-C8烯基-或(芳基)C2-C8炔基-；或
兩個(gè)R20a基團(tuán)可與它們連接的碳一起形成具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的3-至6-元雜環(huán)烷基，或3-6元碳環(huán)。
R20b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(芳基)C0-C4烷基、(芳基)C2-C8烯基或(芳基)C2-C8炔基。
R11、R14和R15在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、-O(PO)(OR9)2、-(PO)(OR9)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烯基(芳基)、C2-C6烯基(環(huán)烷基)、C2-C6烯基(雜環(huán))、C2-C6烯基(雜芳基)、C2-C6炔基、C2-C6炔基(芳基)、C2-C6炔基(環(huán)烷基)、C2-C6炔基(雜環(huán))、C2-C6炔基(雜芳基)、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(單-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-C0-C4烷氧基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
L為鍵或選自下式
其中R17為氫、C1-C6烷基或-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)，R18和R18’獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥甲基和甲基；并且m為0、1、2或3。
B為單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)；單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)氧基團(tuán)；具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子并且每環(huán)具有4至7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-(C0-C4烷基)(芳基)；-(C0-C4烷基)(雜芳基)；或-(C0-C4烷基)(聯(lián)苯基)。
每一個(gè)所述B是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自R33和R34，并且被0或1個(gè)選自R35和R36的取代基取代。
R33獨(dú)立地選自鹵素、羥基、-COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-SO2R9、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；
R34獨(dú)立地選自硝基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6硫代烷基、-JC3-C7環(huán)烷基、-B(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)NR22、-JC(NH2)NR9S(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JC(O)R24R25、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21和-JC(O)OR23；每一個(gè)所述R34可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羥烷基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
R35獨(dú)立地選自萘基、萘氧基、茚滿基、含1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的(4-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基和含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子并且在每環(huán)中含4-至7-個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)雜環(huán)；每一個(gè)所述R35是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-SO2R9、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
R36獨(dú)立地選自四唑基、(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C1-C2烷氧基、苯氧基和含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O、B和S的雜原子的5-或6-元雜芳基，每一個(gè)所述R36是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-SO2R9、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)2C(CH3)3、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
R21和R22在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(4-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環(huán))C0-C4烷基，并且每一個(gè)R21和R22可任選地被取代。
R23在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、(芳基)C0-C4烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(4-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環(huán))C0-C4烷基，且每個(gè)R23可任選地被取代。
R24和R25與它們所連接至的氮一起形成4-至7-元單環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán)、或具有稠環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)的6-至10-元雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)并且每一個(gè)R24和R25可任選地被取代。
J在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自共價(jià)鍵、C1-C4亞烷基、-OC1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基和C2-C4亞炔基。
還公開了包含式I的化合物或鹽以及藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。
還公開了治療或預(yù)防由補(bǔ)體級(jí)聯(lián)因子D介導(dǎo)的疾病的方法，所述疾病包括但不限于年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、視網(wǎng)膜變性、其它眼科疾病(例如，地圖狀萎縮)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)、多發(fā)性硬化癥(MS)、關(guān)節(jié)炎包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、呼吸道疾病或心血管疾病，所述方法包括向需要此類治療的宿主(包括人)施用治療有效量的式I化合物或鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供有效量的活性因子D抑制化合物來治療由因子D介導(dǎo)或影響的炎性或免疫疾病，包括自身免疫疾病。在一個(gè)替代的實(shí)施方案中，可使用式I的化合物來治療由補(bǔ)體途徑介導(dǎo)的疾病，而不管其是否通過因子D起作用。
本發(fā)明包括至少以下特征：
(a)如本文所述的式I化合物、及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥(其每一者及其所有亞組和種類被認(rèn)為是單獨(dú)且具體描述的)；
(b)如本文所述的式I、及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥，用于治療或預(yù)防由補(bǔ)體途徑例如級(jí)聯(lián)因子D介導(dǎo)的疾病，包括年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、視網(wǎng)膜變性、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)、多發(fā)性硬化癥(MS)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)及本文中進(jìn)一步描述的其它疾?。?/p>
(c)式I及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥在用于治療或預(yù)防由補(bǔ)體級(jí)聯(lián)因子D介導(dǎo)的疾病的藥物的制造中的用途，所述疾病包括年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、視網(wǎng)膜變性、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)、多發(fā)性硬化癥(MS)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)及本文中進(jìn)一步描述的其它疾??；
(d)制造用于治療或預(yù)防由補(bǔ)體級(jí)聯(lián)因子D介導(dǎo)的疾病的治療用藥物的方法，所述疾病包括年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、視網(wǎng)膜變性、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)、多發(fā)性硬化癥(MS)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)及本文中進(jìn)一步描述的其它疾病，所述方法的特征在于在制造中使用如本文所述的式I；
(e)包含治療宿主有效量的式I或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑的藥學(xué)制劑；
(f)基本上純形式的本文所述式I，包括基本上與其它化學(xué)個(gè)體分離(例如，至少90或95％)；
(g)制造式I的化合物及其鹽、組合物、劑型的方法；和
(h)制備含有效量的如本文所述式I的治療產(chǎn)品的方法。
具體實(shí)施方式
I.術(shù)語(yǔ)
使用標(biāo)準(zhǔn)命名法描述化合物。除非另有定義，否則本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。
本文中描述的任何式的化合物包括對(duì)映體、對(duì)映體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體和其它異構(gòu)體，如旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，好像每一個(gè)被明確述及一樣?！笆絀”包括式I的所有亞組，如式IA和式IB，并還包括式I化合物的藥學(xué)可接受的鹽，除非其中使用該表述的上下文明顯矛盾?！笆絀”還包括式I的所有亞組，如式IC-ID和式II-XXX，并還包括式I的所有亞組如式IA-ID和式II-XXX的藥學(xué)可接受的鹽，除非其中使用該表述的上下文矛盾。
術(shù)語(yǔ)“一個(gè)”和“一種”不表示量的限制，而是表示所提及項(xiàng)目中至少之一的存在。術(shù)語(yǔ)“或”指“和/或”。值的范圍的敘述僅意在起到單獨(dú)地提及落在該范圍內(nèi)的每一個(gè)單獨(dú)的值的述及方法的作用，本文中另有指出除外，并且每一個(gè)單獨(dú)的值并入本說明書中就好像其在本文中被單獨(dú)地陳述一樣。所有范圍的端點(diǎn)均包括在所述范圍內(nèi)并可獨(dú)立地合并。本文描述的所有方法可以合適的順序執(zhí)行，本文中另有指出或上下文明顯矛盾除外。實(shí)例或示例性語(yǔ)言(例如，“例如”)的使用僅意在更好地示意本發(fā)明而不對(duì)本發(fā)明的范圍提出限制，另有要求除外。除非另有定義，否則本文中使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。
本發(fā)明包括式I化合物及某原子被至少一種所需的同位素以高于該同位素的天然豐度的量取代即富含該同位素的化合物的用途。同位素為具有相同的原子序數(shù)但不同的質(zhì)量數(shù)即相同的質(zhì)子數(shù)但不同的中子數(shù)的原子。
可引入到本發(fā)明的化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發(fā)明包括同位素修飾的式I化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，可在代謝研究(用14C)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究(用例如2H或3H)、檢測(cè)或成像技術(shù)如正電子發(fā)射斷層掃描(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)包括藥物或底物組織分布測(cè)定中或在病人的放射治療中使用同位素標(biāo)記的化合物。特別地，18F標(biāo)記的化合物對(duì)于PET或SPECT研究來說可能特別理想。本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物及其前藥通常可通過進(jìn)行方案中或?qū)嵤├泄_的程序和下文描述的制備通過用易得的同位素標(biāo)記試劑代替非同位素標(biāo)記試劑來制備。
作為一般實(shí)例并且非限制性地，可在獲得所期望結(jié)果的所述結(jié)構(gòu)中任何地方使用氫的同位素如氘(2H)和氚(3H)。可替代地或此外，可使用碳的同位素如13C和14C。在一個(gè)實(shí)施方案中，同位素取代為用氘取代分子上一個(gè)或多個(gè)位置處的氫以改善藥物的性能，例如藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、生物分布、半衰期、穩(wěn)定性、AUC、Tmax、Cmax等。例如，氘可鍵合到代謝過程中鍵斷裂的位置處(α-氘動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng))或緊鄰鍵斷裂的位點(diǎn)或鍵斷裂的位點(diǎn)附近(β-氘動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng))的碳。
同位素取代，例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分氘取代指至少一個(gè)氫被氘所取代。在某些實(shí)施方案中，在任何感興趣的位置處同位素占90、95或99％或更豐富。在一個(gè)實(shí)施方案中，在所需的位置處富含90、95或99％的氘。除非另有指出，否則在任何點(diǎn)處的富集度均高于天然豐度并足以改變藥物在人中的可檢測(cè)性。
在一個(gè)實(shí)施方案中，氘原子對(duì)氫原子的取代發(fā)生在L-B部分區(qū)域上R基團(tuán)取代基內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，氘原子對(duì)氫原子的取代發(fā)生在選自R18、R18’、R33、R34、R35和/或R36中任何一者的R基團(tuán)內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，氘原子對(duì)氫原子的取代發(fā)生在A-羰基部分區(qū)域內(nèi)R基團(tuán)取代基內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，氘原子對(duì)氫原子的取代發(fā)生在R4、R5、R6、R6’、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R20、R20a、R20b、R21、R22、R23、R31和/或R32處。在其它實(shí)施方案中，脯氨酸環(huán)上的某些取代基被選擇性地氘化。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，氘原子對(duì)氫原子的取代發(fā)生在R、R’、R1、R1’、R2、R2’、R3和/或R3’處。在一個(gè)實(shí)施方案中，例如當(dāng)脯氨酸環(huán)上的任何R取代基為甲基或甲氧基時(shí)，烷基殘基被任選地氘化，例如CD3或OCD3。在某些其它實(shí)施方案中，當(dāng)脯氨酸環(huán)的兩個(gè)取代基合并形成環(huán)丙基環(huán)時(shí)，未取代的亞甲基碳被氘化。
當(dāng)R基團(tuán)內(nèi)的至少一個(gè)變量為氫(例如，2H或D)或烷基(例如，CD3)時(shí)，氘原子對(duì)氫原子的取代發(fā)生在R基團(tuán)內(nèi)。例如，當(dāng)任何R基團(tuán)是甲基或乙基，或例如通過取代包含甲基或乙基時(shí)，烷基殘基通常被氘化，例如，CD3、CH2CD3或CD2CD3。
本發(fā)明的化合物可與溶劑(包括水)形成溶劑化物。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括活性化合物的溶劑化形式。術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”指本發(fā)明的化合物(包括其鹽)與一種或多種溶劑分子的分子復(fù)合物。溶劑的實(shí)例有水、乙醇、二甲亞砜、丙酮和其它常見有機(jī)溶劑。術(shù)語(yǔ)“水合物”指包含本發(fā)明的化合物和水的分子復(fù)合物。根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)可接受的溶劑化物包括其中結(jié)晶的溶劑可被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。溶劑化物可呈液體或固體形式。
不在兩個(gè)字母或符號(hào)之間的短線“-”用來指示取代基的連接點(diǎn)。例如，-(C＝O)NH2通過酮(C＝O)基團(tuán)的碳連接。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“取代的”指所指定的原子或基團(tuán)上的任何一個(gè)或多個(gè)氫被選自所指示基團(tuán)的部分所代替，前提條件是不超過所指定的原子的正常價(jià)態(tài)。例如，當(dāng)取代基為氧代(即＝O)時(shí)，則原子上的兩個(gè)氫被代替。當(dāng)氧代基團(tuán)代替芳族部分中的兩個(gè)氫時(shí)，相應(yīng)的部分不飽和環(huán)將代替芳環(huán)。例如，被氧代取代的吡啶基團(tuán)為吡啶酮。僅在取代基和/或變量的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物或有用的合成中間體警方，此類組合才是允許的。
穩(wěn)定的化合物或穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)指產(chǎn)生可被分離并可配制成具有至少一個(gè)月的貨架壽命的劑型的化合物的那些化合物。
任何合適的基團(tuán)均可存在于“取代的”或“任選地取代的”位置上，其形成穩(wěn)定的分子并推進(jìn)本發(fā)明的預(yù)期目的并且包括但不限于例如鹵素(其可獨(dú)立地為F、Cl、Br或I)；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷?；?如C2-C6烷酰基基團(tuán))；甲酰胺；烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基如苯氧基；烷硫基，包括具有一個(gè)或多個(gè)硫醚鍵的那些；烷基亞硫酰基；烷基磺?；鶊F(tuán)，包括具有一個(gè)或多個(gè)磺酰鍵的那些；氨基烷基基團(tuán)，包括具有一個(gè)或多個(gè)N原子的基團(tuán)；芳基(例如，苯基、聯(lián)苯基、萘基等，各個(gè)環(huán)或?yàn)楸蝗〈驗(yàn)槲幢蝗〈姆甲瀛h(huán))；具有例如1至3個(gè)單獨(dú)的或稠合的環(huán)和6至約14或18個(gè)環(huán)碳原子的芳基烷基，芐基為示例性的芳基烷基基團(tuán)；芳基烷氧基，例如具有1至3個(gè)單獨(dú)的或稠合的環(huán)，芐氧基為示例性的芳基烷氧基基團(tuán)；或者具有1至3個(gè)單獨(dú)的或稠合的環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)N、O或S原子的飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基團(tuán)，例如香豆素基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉代、哌嗪基和吡咯烷基。此類雜環(huán)基團(tuán)可被進(jìn)一步取代，例如被羥基、烷基、烷氧基、鹵素和氨基所取代。在某些實(shí)施方案中，“任選地被取代的”包括一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、-CHO、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C1-C6烷氧基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷基酯、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C2烷基、C1-C2鹵代烷基、羥基C1-C6烷基、酯、氨基甲酸酯、脲、磺酰胺、-C1-C6烷基(雜環(huán))、C1-C6烷基(雜芳基)、-C1-C6烷基(C3-C7環(huán)烷基)、O-C1-C6烷基(C3-C7環(huán)烷基)、B(OH)2、磷酸基、膦酸基和C1-C2鹵代烷氧基。
“烷基”為支鏈或直鏈飽和脂族烴基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基含1至約18個(gè)碳原子，更通常1至約6個(gè)碳原子或1至約4個(gè)碳原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基含1至約8個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，烷基為C1-C2、C1-C3或C1-C6。如本文所用，指定的范圍指所述范圍的每一個(gè)成員作為獨(dú)立的種類的烷基基團(tuán)。例如，如本文所用，術(shù)語(yǔ)C1-C6烷基指具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)并意在指這些中的每一者作為獨(dú)立的種類描述。例如，如本文所用，術(shù)語(yǔ)C1-C4烷基指具有1、2、3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)并意在指這些中的每一者作為獨(dú)立的種類描述。當(dāng)C0-Cn烷基在本文中結(jié)合另一基團(tuán)使用時(shí)，例如(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)，所指示的基團(tuán)——在此情況下環(huán)烷基，或通過單一共價(jià)鍵(C0烷基)直接鍵合或通過烷基鏈(在此情況下1、2、3或4個(gè)碳原子)連接。烷基也可經(jīng)由其它基團(tuán)如雜原子連接，如在-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)中。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、叔-戊基、新戊基、正-己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)任選地被如上所述取代。
“烯基”為具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的支鏈或直鏈脂族烴基團(tuán)，所述雙鍵可發(fā)生在鏈上的穩(wěn)定點(diǎn)處。非限制性實(shí)例有C2-C8烯基、C2-C6烯基和C2-C4烯基。如本文所用，指定的范圍指所述范圍的每一個(gè)成員作為獨(dú)立的種類的烯基基團(tuán)，如上面針對(duì)烷基部分所述。烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基和丙烯基。在一個(gè)實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)任選地被如上所述取代。
“炔基”為具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的支鏈或直鏈脂族烴基團(tuán)，所述三鍵可發(fā)生在鏈上的任何穩(wěn)定點(diǎn)處，例如C2-C8炔基或C2-C6炔基。如本文所用，指定的范圍指所述范圍的每一個(gè)成員作為獨(dú)立的種類的炔基基團(tuán)，如上面針對(duì)烷基部分所述。炔基的實(shí)例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。在一個(gè)實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)任選地被如上所述取代。
“亞烷基”為二價(jià)飽和烴。亞烷基可例如為1至8個(gè)碳部分、1至6個(gè)碳部分或指定數(shù)量的碳原子，例如C1-C4亞烷基、C1-C3亞烷基或C1-C2亞烷基。
“亞烯基”為具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的二價(jià)烴。亞烯基可例如為2至8個(gè)碳部分、2至6個(gè)碳部分或指定數(shù)量的碳原子，例如C2-C4亞烯基。
“亞炔基”為具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的二價(jià)烴。亞炔基可例如為2至8個(gè)碳部分、2至6個(gè)碳部分或指定數(shù)量的碳原子，例如C2-C4亞炔基。
“烷氧基”為通過氧橋(-O-)共價(jià)鍵合的如上所述烷基基團(tuán)。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正-己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。類似地，“烷硫基”或“硫代烷基”基團(tuán)為通過硫橋(-S-)共價(jià)鍵合的具有指定數(shù)量的碳原子的如上所述烷基基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)任選地被如上所述取代。
“烯氧基”為通過氧橋(-O-)共價(jià)鍵合到其取代的基團(tuán)的所述烯基基團(tuán)。
“烷?；睘橥ㄟ^羰基(C＝O)橋共價(jià)鍵合的如上所述烷基基團(tuán)。羰基碳包括在碳數(shù)中，即C2烷?；鶠镃H3(C＝O)-基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷酰基基團(tuán)任選地被如上所述取代。
“烷基酯”為通過酯鍵共價(jià)鍵合的如本文所述烷基基團(tuán)。酯鍵可在任一方向上，例如式-O(C＝O)烷基的基團(tuán)或式-(C＝O)O烷基的基團(tuán)。
“酰胺”或“甲酰胺”為-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、烷基如C1-C6烷基、烯基如C2-C6烯基、炔基如C2-C6炔基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7雜環(huán)烷基)、-C0-C4烷基(芳基)和-C0-C4烷基(雜芳基)；或Ra和Rb可與其所鍵合至的氮一起形成C3-C7雜環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ra和Rb基團(tuán)各自獨(dú)立地任選地被如上所述取代。
“碳環(huán)基團(tuán)”“碳環(huán)環(huán)”或“環(huán)烷基”為包含所有碳環(huán)原子的飽和或部分不飽和(即，非芳族)基團(tuán)。碳環(huán)基團(tuán)通常含3至7個(gè)碳原子的1個(gè)環(huán)或各含3至7個(gè)碳原子的2個(gè)稠環(huán)。環(huán)烷基取代基可以是自取代的氮或碳原子的側(cè)基，或者可具有兩個(gè)取代基的取代碳原子可具有環(huán)烷基基團(tuán)，其作為螺環(huán)基團(tuán)連接。碳環(huán)的實(shí)例包括環(huán)己烯基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)丁烯基、環(huán)丁基和環(huán)丙基環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，碳環(huán)任選地被如上所述取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烷基為含所有碳環(huán)原子的部分不飽和(即非芳族)基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案，環(huán)烷基為包含全部碳環(huán)原子的飽和基團(tuán)。
“碳環(huán)-氧基基團(tuán)”為經(jīng)由氧連接基(-O-)連接到其取代的基團(tuán)的如上所述單環(huán)碳環(huán)或者單-或二-環(huán)碳環(huán)基團(tuán)。
“鹵代烷基”指被1個(gè)或多個(gè)鹵素原子、至多最大許可數(shù)量的鹵素原子所取代的支鏈和直鏈烷基基團(tuán)。鹵代烷基的實(shí)例包括但不限于三氟甲基、單氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“鹵代烷氧基”指通過氧橋(羥基基團(tuán)的氧)連接的如本文所述鹵代烷基基團(tuán)。
“羥烷基”為被至少一個(gè)羥基取代基所取代的如前所述烷基基團(tuán)。
“氨基烷基”為被至少一個(gè)氨基取代基所取代的如前所述烷基基團(tuán)。
“鹵素”獨(dú)立地指氟、氯、溴和碘中的任何一者。
“芳基”指在芳族環(huán)或環(huán)中僅含碳的芳族基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，芳基基團(tuán)含1至3個(gè)單獨(dú)的或稠合的環(huán)并且具有6至約14或18個(gè)環(huán)原子，無(wú)雜原子作為環(huán)成員。在指出時(shí)，這樣的芳基基團(tuán)可進(jìn)一步被碳或非碳原子或基團(tuán)所取代。此類取代可包括稠合到5至7-元飽和環(huán)基團(tuán)，所述飽和環(huán)基團(tuán)任選地含1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，以形成例如3,4-亞甲基二氧苯基基團(tuán)。芳基基團(tuán)包括例如苯基和萘基，包括1-萘基和2-萘基。在一個(gè)實(shí)施方案中，芳基基團(tuán)是側(cè)基。側(cè)基環(huán)實(shí)例為被苯基基團(tuán)所取代的苯基基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，芳基基團(tuán)任選地被如上所述取代。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”指具有3至約12、更通常3、5、6、7至10個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和(即，在環(huán)內(nèi)具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵和/或三鍵而無(wú)芳香性)碳環(huán)原子團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為選自氮、氧、磷和硫的雜原子，其余的環(huán)原子為C，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子任選地被一個(gè)或多個(gè)上述取代基獨(dú)立地取代。雜環(huán)可為具有3至7個(gè)環(huán)成員(2至6個(gè)碳原子和1至4個(gè)選自N、O、P和S的雜原子)的單環(huán)或具有6至10個(gè)環(huán)成員(4至9個(gè)碳原子和1至6個(gè)選自N、O、P和S的雜原子)的雙環(huán)，例如：雙環(huán)[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系。在一個(gè)實(shí)施方案中，唯一的雜原子為氮。在一個(gè)實(shí)施方案中，唯一的雜原子為氧。在一個(gè)實(shí)施方案中，唯一的雜原子為硫。雜環(huán)描述在Paquette,Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)特別是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950至現(xiàn)在)特別是第13、14、16、19和28章；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中。雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于吡咯烷基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、哌啶酮基、嗎啉代、硫代嗎啉代、氧硫雜環(huán)己烷基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚基(oxepanyl)、硫雜環(huán)庚基(thiepanyl)、氧氮雜環(huán)基(oxazepinyl)、二氮雜環(huán)基(diazepinyl)、硫氮雜環(huán)基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環(huán)己基、1,3-二氧雜環(huán)戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環(huán)基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷、8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷、6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷、2-氧雜5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基、氮雜雙環(huán)[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基、N-吡啶基脲和吡咯并嘧啶。螺部分也包括在本定義的范圍內(nèi)。其中1或2個(gè)環(huán)碳原子被氧代(＝O)部分所取代的雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例有嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫代嗎啉代。本文中的雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本文所述的取代基獨(dú)立地取代。
“雜環(huán)氧基團(tuán)”為經(jīng)由氧連接基(-O-)連接到其取代的基團(tuán)的如前所述單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。
“雜芳基”指含1至3個(gè)或在一些實(shí)施方案中1至2個(gè)選自N、O和S的雜原子、其余環(huán)原子為碳的穩(wěn)定單環(huán)芳族環(huán)，或者含至少一個(gè)其中含1至3個(gè)或在一些實(shí)施方案中1至2個(gè)選自N、O和S的雜原子、其余環(huán)原子為碳的5-至7-元芳族環(huán)的穩(wěn)定雙環(huán)或三環(huán)系。在一個(gè)實(shí)施方案中，唯一的雜原子為氮。在一個(gè)實(shí)施方案中，唯一的雜原子為氧。在一個(gè)實(shí)施方案中，唯一的雜原子為硫。單環(huán)雜芳基基團(tuán)通常具有5至7個(gè)環(huán)原子。在一些實(shí)施方案中，雙環(huán)雜芳基基團(tuán)為9-至10-元雜芳基基團(tuán)，即含9或10個(gè)環(huán)原子的基團(tuán)，其中一個(gè)5-至7-元芳族環(huán)稠合到第二個(gè)芳族或非芳族環(huán)。當(dāng)雜芳基基團(tuán)中S和O原子的總數(shù)超過1時(shí)，這些雜原子不彼此相鄰。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基基團(tuán)中S和O原子的總數(shù)不超過2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，芳族雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)不超過1。雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于吡啶基(包括例如2-羥基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羥基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、四氫呋喃基和呋喃并吡啶基。雜芳基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本文所述取代基獨(dú)立地取代?！半s芳氧基”為經(jīng)由氧連接基(-O-)鍵合到其取代的基團(tuán)的所述雜芳基基團(tuán)。
“雜環(huán)烷基”為飽和環(huán)基團(tuán)。其可具有例如1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子，其余環(huán)原子為碳。在一個(gè)典型的實(shí)施方案中，氮為雜原子。單環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán)通常具有3至約8個(gè)環(huán)原子或4至6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括嗎啉代、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基。
術(shù)語(yǔ)“單-和/或二-烷基氨基”指仲或叔烷基氨基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)獨(dú)立地選自如本文所定義的烷基基團(tuán)。烷基氨基基團(tuán)的連接點(diǎn)在氮上。單-和二-烷基氨基基團(tuán)的實(shí)例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。
“劑型”指活性劑的施用單元。劑型的實(shí)例包括片劑、膠囊劑、注射劑、混懸劑、液體劑、乳劑、植入物、顆粒、球體、乳膏劑、軟膏劑、栓劑、可吸入形式、透皮形式、口腔劑、舌下劑、局部劑、凝膠劑、粘膜劑等?！皠┬汀笨蛇€包括植入物，例如光學(xué)植入物。
“藥物組合物”為包含至少一種活性劑，如式I的化合物或鹽和至少一種其它物質(zhì)如載體的組合物?！八幬锝M合”為至少兩種活性劑的組合，所述至少兩種活性劑可組合成單一劑型或以分開的劑型并與說明這些活性劑一起使用來治療本文描述的任何疾病的說明書一起提供。
“藥學(xué)可接受的鹽”包括所公開化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備其無(wú)機(jī)和有機(jī)、無(wú)毒、酸或堿加成鹽來改性。本化合物的鹽可自含酸性或堿性部分的母體化合物通過常規(guī)化學(xué)方法合成。通常，此類鹽可通過使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜的堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)或通過使這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜的酸反應(yīng)來制備。這樣的反應(yīng)通常在水中或在有機(jī)溶劑中或在這兩者的混合物中進(jìn)行。通常，在可行的情況下，非水介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是典型的。本化合物的鹽還包括化合物和化合物鹽的溶劑化物。
藥學(xué)可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于堿性殘基如胺的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿金屬或有機(jī)鹽；等。藥學(xué)可接受的鹽包括自例如無(wú)毒無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)無(wú)毒鹽和季銨鹽。例如，常規(guī)無(wú)毒酸鹽包括衍生自無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和自有機(jī)酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥基乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0-4)等制得的鹽。其它合適的鹽的列表可見于例如Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,p.1418(1985)中。
應(yīng)用于本發(fā)明的藥物組合物/組合的術(shù)語(yǔ)“載體”指活性化合物與之一起提供的稀釋劑、賦形劑或媒介物。
“藥學(xué)可接受的賦形劑”指可用于制備通常安全、無(wú)毒并且既不在生物學(xué)上也不在其它方面不宜施用于宿主的藥物組合物/組合的賦形劑，并且在一個(gè)實(shí)施方案中包括對(duì)于獸醫(yī)用途以及人藥用途而言可接受的賦形劑。如本申請(qǐng)中所用，“藥學(xué)可接受的賦形劑”包括一種和超過一種此類賦形劑。
“病人”或“宿主”或“患者”為需要調(diào)節(jié)補(bǔ)體因子D途徑的人或非人類動(dòng)物。通常，所述宿主為人?！安∪恕被颉八拗鳌被颉盎颊摺边€指例如哺乳動(dòng)物、靈長(zhǎng)類(例如人)、奶牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。
如本文所用，“前藥”指當(dāng)體內(nèi)施用于宿主時(shí)轉(zhuǎn)化為母體藥物的化合物。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“母體藥物”指任何目前描述的可用于治療任何本文所述疾病、或者控制或改善宿主通常是人中與本文所述任何生理或病理疾病相關(guān)的潛在原因或癥狀的化學(xué)化合物。可使用前藥來取得任何期望的效果，包括增強(qiáng)母體藥物的性質(zhì)或者改善母體的藥物或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。存在前藥策略，其在對(duì)母體藥物的體內(nèi)生成的條件的調(diào)節(jié)中提供選擇，所有這些均視為包括在本文中。前藥策略的非限制性實(shí)例包括可移除基團(tuán)、或基團(tuán)的可移除部分的共價(jià)連接，例如但不限于?；⒘姿峄?、膦酸化、氨基磷酸酯衍生物、酰胺化、還原、氧化、酯化、烷基化、其它羧基衍生物、亞砜或砜衍生物、羰基化或酐等。
“與至少一種其它活性劑一起提供式I的化合物”指式I的化合物和其它一種或多種活性劑以單一劑型同時(shí)提供、以分開的劑型相伴地提供、或以分開的劑型隔開一定時(shí)間量地施用來提供，其中所述時(shí)間量在其中式I的化合物和所述至少一種其它活性劑均在病人的血流內(nèi)的時(shí)間內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，式I的化合物和所述其它活性劑不必由同一醫(yī)療保健工作者開處方給病人。在某些實(shí)施方案中，所述一種或多種其它活性劑不必需要處方。式I的化合物或所述至少一種其它活性劑的施用可經(jīng)由任何適宜的途徑進(jìn)行，例如口服片劑、口服膠囊劑、口服液體劑、吸入、注射劑、栓劑或局部接觸。
本發(fā)明的藥物組合物/組合的“治療有效量”指當(dāng)施用于病人時(shí)有效地提供治療學(xué)有益效果如癥狀改善的量，例如有效地減少黃斑變性的癥狀的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療有效量為足以防止病人的血液、血清或組織中補(bǔ)體因子D的可檢測(cè)水平的顯著增加或?qū)@著降低病人的血液、血清或組織中補(bǔ)體因子D的可檢測(cè)水平的量。
II.活性化合物的詳細(xì)描述
本發(fā)明，提供了式I的化合物：
以及其藥學(xué)可接受的鹽和組合物。式I可認(rèn)為具有中心核、L-B取代基和(C＝O)A取代基。已發(fā)現(xiàn)其中A基團(tuán)上的R12或R13為膦酸酯的式I化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或組合物是優(yōu)異的補(bǔ)體因子D抑制劑，并因此可以有效量使用來治療需要補(bǔ)體因子D調(diào)節(jié)的宿主。
下面示出了式I的在變量例如A、B、R1-R3’和L方面變動(dòng)的化合物的非限制性實(shí)例。本發(fā)明涵蓋這些定義的所有組合，只要產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物即可。
式II-XXX
在一個(gè)方面，本公開涉及式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX和XXX的化合物和鹽，其在式I的范圍內(nèi)。式II-XXX中示出的變量具有發(fā)明內(nèi)容部分中針對(duì)式I給出的定義或本公開中給出的任何定義。
在這些實(shí)施方案中，應(yīng)理解當(dāng)R1或R3連接到碳時(shí)，如在R2/R2’中一樣可能存在兩個(gè)獨(dú)立的連接并且這些式應(yīng)被認(rèn)為包括所有此類變型。
另外，本公開包括式I的化合物和鹽及其藥學(xué)可接受的組合物，以及下述實(shí)施方案中其中滿足以下條件中的至少之一的任何其子式(II-XXX)。
R12和R13膦酸酯取代基
已發(fā)現(xiàn)其中A基團(tuán)上的R12或R13為膦酸酯的式I化合物、其藥學(xué)可接受的鹽或組合物是優(yōu)異的補(bǔ)體因子D抑制劑。
R12和R13中之一選自R31且R12和R13中的另一者選自R32。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R12和R13中每一者可獨(dú)立地選自R32。
R31選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-COOH、-C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C2-C6烯基、C2-C6烷?；1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、-C(O)OR9、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OC(O)R9和-C(NR9)NR9R10，除氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基外的每一個(gè)所述R31是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-COOH、-CONH2、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基，并且每一個(gè)所述R31還任選地被一個(gè)取代基所取代，所述取代基選自苯基和含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-至7-元雜環(huán)；所述苯基或4-至7-元雜環(huán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；
R32是-P(O)R20R20。
R20在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基-、(芳基)C0-C4烷基-、-O-C0-C4烷基(芳基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(4-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基-O-；具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環(huán)基)C0-C4烷基-O-；-O(CH2)2-4O(CH2)8-18、-OC(R20a)2OC(O)OR20b、-OC(R20a)2OC(O)R20b、N-連接的氨基酸或N-連接的氨基酸酯且每個(gè)R20可任選地被取代。
R20a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(芳基)C0-C4烷基-、(芳基)C2-C8烯基-或(芳基)C2-C8炔基-；或
兩個(gè)R20a基團(tuán)可與它們連接的碳一起形成具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的3-至6-元雜環(huán)烷基，或3-6元碳環(huán)。
R20b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(芳基)C0-C4烷基、(芳基)C2-C8烯基或(芳基)C2-C8炔基。
在一些實(shí)施方案中，R32選自：
在一個(gè)實(shí)施方案中，P(O)R20R20膦酸酯中的兩個(gè)R20可一起形成可任選地被R100基團(tuán)取代的雜環(huán)，其中R100是芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基。參見例如HepDirect(Cyclic l-aryl-l,3-propanyl esters)Prodrugs:Activation via CYP-mediated oxidation of the benzylic carbon。參見Hecker,S.J.etal.J.Med.Chem.2007,50,3891-3896。
R12/R13的非限制性實(shí)施方案
在一個(gè)實(shí)施方案中，R12為-P(O)R20R20。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R13為-P(O)R20R20。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了式I的化合物，其中；
R12和R13中一者為H而R12和R13中的另一者為R32，其中
R32為-P(O)R20R20；
其中R20如上發(fā)明內(nèi)容部分所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了式I的化合物，其中：
R1、R1’、R2和R3’均為氫；
R2為氟并且R3為氫、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)或-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)；
R5為氫、鹵素或C1-C2烷基；
R11、R13、R14和R15(如果存在)在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C2烷基氨基)、三氟甲基和三氟甲氧基；
X12為CR12；和
R12為-P(O)R20R20；
其中R20為如上面發(fā)明內(nèi)容部分中所定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了式I的化合物，其中：
m為0或1；
R2為鹵素，R2’為氫或鹵素，且R3為氫、鹵素、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、或-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)；
R6為-C(O)C1-C4烷基、-C(O)NH2、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C7環(huán)烷基)、或-乙基(氰基亞氨基)；
R12和R13中之一選自氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；R12和R13中的另一者為R32，其中
R12為-P(O)R20R20；
其中R20為如上面發(fā)明內(nèi)容部分中所定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物，其中：
R12和R13中之一為氫、羥基、鹵素、甲基或甲氧基；R12和R13中的另一者為R32，其中
R32為-P(O)R20R20；
其中R20為如上面發(fā)明內(nèi)容部分中所定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R32可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羥烷基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
中心核部分
式I中的中心核部分在下面示意：
其中：
Q1為N(R1)或C(R1R1’)；
Q2為C(R2R2’)、C(R2R2’)-C(R2R2’)、S、O、N(R2)或C(R2R2’)O；
Q3為N(R3)、S或C(R3R3’)；
X1和X2獨(dú)立地為N、CH或CZ，或者X1和X2一起為C＝C；和
其中Q1、Q2、Q3、X1和X2選擇為使得產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。
環(huán)的非限制性實(shí)例示意在下面(其任何一者可另外被R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’所取代)，這將在下文更詳細(xì)地描述。
其中q為0、1、2或3并且r為1、2或3。
R和R’獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基(其中每一個(gè)基團(tuán)可任選地被取代)或本文中提供所需性質(zhì)的任何其它取代基基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)手性碳原子。本發(fā)明包括其中手性碳可作為對(duì)映體或?qū)τ丑w的混合物包括外消旋混合物提供的實(shí)施方案。當(dāng)環(huán)包含不止一個(gè)立體中心時(shí)，所有對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體均作為單獨(dú)的種類包含在本發(fā)明中。
Z為F、Cl、NH2、CH3、CH2D、CHD2或CD3。
R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’在每一次出現(xiàn)時(shí)視情況、且僅產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物的情況下獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6烷?；?、C1-C6硫代烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基，其中R9和R10在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)和-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)。
中心核的非限制性實(shí)施方案
在替代的實(shí)施方案中，R1和R1’或R3和R3’可一起形成3-至6-元碳環(huán)螺環(huán)或含1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子的3-至6-元雜環(huán)螺環(huán)；R2和R2’可一起形成3-至6-元碳環(huán)螺環(huán)；或者R2和R2’可一起形成3-至6-元雜環(huán)螺環(huán)；
每一個(gè)所述環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素(特別是F)、羥基、氰基、-COOH、C1-C4烷基(包括特別是甲基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、羥基C1-C4烷基、(單-和二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
在替代的實(shí)施方案中，R1和R2可一起形成3-元碳環(huán)；R1和R2可一起形成4-至6-元碳環(huán)或芳環(huán)或者含1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-至6-元雜環(huán)或雜芳環(huán)；或者R2和R3，如果鍵合到相鄰的碳原子，可一起形成3-至6-元碳環(huán)或芳環(huán)或者3-至6-元雜環(huán)或雜芳環(huán)。
每一個(gè)所述環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素(特別是F)、羥基、氰基、-COOH、C1-C4烷基(包括特別是甲基)、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；?、羥基C1-C4烷基、(單-和二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，中心核部分為脯氨酸。
在一個(gè)實(shí)施方案中，中心核部分為4-氟脯氨酸。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R1’、R2’、R3和R3’，如果存在，均為氫；R2為氟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R1’、R2’和R3’，如果存在，均為氫；且R2為氟并且R3為-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)或-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2一起形成3-至6-元環(huán)烷基基團(tuán)，并且R1’、R2’、R3和R3’，當(dāng)存在時(shí)，均為氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R1’、R3和R3’，如果存在，均為氫，并且R2和R2’一起形成具有1或2個(gè)氧原子的5-或6-元雜環(huán)烷基基團(tuán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1為氫并且R2為氟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2接合形成3元環(huán)。
本公開包括其中中心吡咯烷被乙烯基取代的式I化合物，例如：
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物具有結(jié)構(gòu)：
在一個(gè)實(shí)施方案中，中心吡咯烷通過向吡咯烷環(huán)加入第二雜原子如N、O、S或Si來改性，例如：
本發(fā)明的范圍內(nèi)的另一改性為將中心吡咯烷環(huán)上的取代基結(jié)合到R7或R8以形成5-至6-元雜環(huán)，例如：
具有上面公開的改性的實(shí)例化合物包括：
中心核L-B取代基
式I中的中心核L-B取代基示意在下面：
L為鍵或選自式：
其中R17為氫、C1-C6烷基或-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)，且R18和R18’獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥甲基和甲基；并且m為0、1、2或3。
B為單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)；單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)氧基團(tuán)；具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子并且每環(huán)具有4至7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-(C0-C4烷基)(芳基)；-(C0-C4烷基)(雜芳基)；或-(C0-C4烷基)(聯(lián)苯基)。
每一個(gè)所述B是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自R33和R34，并且被0或1個(gè)選自R35和R36的取代基取代。
R33獨(dú)立地選自鹵素、羥基、-COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-SO2R9、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；
R34獨(dú)立地選自硝基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6硫代烷基、-JC3-C7環(huán)烷基、-B(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)NR22、-JC(NH2)NR9S(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JC(O)R24R25、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21和-JC(O)OR23；每一個(gè)所述R34可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羥烷基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；
R35獨(dú)立地選自萘基、萘氧基、茚滿基、含1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的(4-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基和含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子并且在每環(huán)中含4-至7-個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)雜環(huán)；每一個(gè)所述R35是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；1-C6烷氧基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-SO2R9、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；和
R36獨(dú)立地選自四唑基、(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C1-C2烷氧基、苯氧基、和含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O、B和S的雜原子的5-或6-元雜芳基，每一個(gè)所述R36是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-SO2R9、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)2C(CH3)3、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
J在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自共價(jià)鍵、C1-C4亞烷基、-OC1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基和C2-C4亞炔基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，-L-B-為
其中
R26和R27獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(單-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-C0-C4烷氧基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和C1-C2鹵代烷硫基。
非限制性L-B實(shí)施方案
在另一個(gè)實(shí)施方案中，-L-B-為
其中
R18和R18’獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥甲基和甲基；m為0或1；并且
R26、R27和R28獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C4烷基-、(雜芳基)C0-C4烷基-和-C0-C4烷氧基(C3-C7環(huán)烷基)；除氫、鹵素、羥基、硝基、氰基外的每一個(gè)所述R26、R27和R28是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵代烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基-和C1-C2鹵代烷氧基；和
R29為氫、C1-C2烷基、C1-C2鹵代烷基或-Si(CH3)2C(CH3)3。
在一個(gè)實(shí)施方案中，m為0。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還包括其中B為2-氟-3-氯苯基的式I的化合物和鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用另一碳環(huán)、芳基、雜環(huán)、或雜芳基基團(tuán)如2-溴-吡啶-6-基、1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基、2,2-二氯環(huán)丙基甲基、或2-氟-3-三甲基甲硅烷基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，B為苯基、吡啶基或茚滿基，其每一個(gè)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、-C0-C4烷氧基(C3-C7環(huán)烷基)、(苯基)C0-C2烷基、(吡啶基)C0-C2烷基；除氫、鹵素、羥基、硝基、氰基外的每一個(gè)所述取代基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)2C(CH3)3、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，B為被1、2或3個(gè)取代基所取代的苯基或吡啶基，所述取代基選自氯、溴、羥基、-SCF3、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、苯基和三氟甲氧基，除氯、溴、羥基、-SCF3外的每一個(gè)所述取代基可任選地被取代。
在某些實(shí)施方案中，B為2-氟-3-氯苯基或2-氟-3-三氟甲氧基苯基基團(tuán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，B為吡啶基，其任選地被鹵素、C1-C2烷氧基和三氟甲基所取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，B為苯基，其被1、2或3個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和任選地被取代的苯基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R23在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(4-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、和具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環(huán))C0-C4烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，B選自
其中，R27為氫、甲基或三氟甲基；R28為氫或鹵素；R29為氫、甲基、三氟甲基或-Si(CH3)2C(CH3)3。
中心核(C＝O)A取代基
式I中的中心核(C＝O)A取代基示意在下面：
A為選自以下的基團(tuán)：
R4選自-CHO、-CONH2、C2-C6烷酰基、氫、-SO2NH2、-C(CH2)2F、-CH(CF3)NH2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-C(O)C0-C2烷基(C3-C7環(huán)烷基)、
除氫、-CHO和-CONH2外的每一個(gè)所述R4是未取代的或被氨基、亞氨基、鹵素、羥基、氰基、氰基亞氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基中的一種或多種所取代。
R5和R6獨(dú)立地選自-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、C2-C6烷?；?、氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、-COOH、-SO2NH2、乙烯基、C1-C6烷基(包括甲基)、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-C(O)C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-P(O)(OR9)2、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)N(CH2CH2R9)(R10)、-NR9C(O)R10、苯基或5-至6-元雜芳基。
除氫、羥基、氰基和-COOH外的每一個(gè)R5和R6是未取代的或任選地被取代的。例如，除氫、羥基、氰基和-COOH外的R5和R6可被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、亞氨基、氰基、氰基亞氨基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
R6’為氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)或C1-C4烷氧基；或者R6和R6’可一起形成氧代、乙烯基或亞氨基基團(tuán)。
R7為氫、C1-C6烷基或-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)。
R8和R8’獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C6烷氧基和(C1-C4烷基氨基)C0-C2烷基；或者R8和R8’一起形成氧代基團(tuán)；或者R8和R8’可與其所鍵合至的碳一起形成3-元碳環(huán)。
R16不存在或可包括一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(單-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
R19為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；?、-SO2C1-C6烷基(單-和二-C1-C6烷基氨基)C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7雜環(huán)烷基)、-C0-C4烷基(芳基)、C0-C4烷基(雜芳基)，并且其中除氫外的R19是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、-COOH和-C(O)OC1-C4烷基。
X11為N或CR11。
X12為N或CR12。
X13為N或CR13。
X14為N或CR14。
X11、X12、X13和X14中不超過2個(gè)為N。
R11、R14和R15在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、-O(PO)(OR9)2、-(PO)(OR9)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烯基(芳基)、C2-C6烯基(環(huán)烷基)、C2-C6烯基(雜環(huán))、C2-C6烯基(雜芳基)、C2-C6炔基、C2-C6炔基(芳基)、C2-C6炔基(環(huán)烷基)、C2-C6炔基(雜環(huán))、C2-C6炔基(雜芳基)、C2-C6烷?；1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(單-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-C0-C4烷氧基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R5和R6獨(dú)立地選自-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、C2-C6烷酰基和氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，除氫、羥基、氰基和-COOH外的每一個(gè)R5和R6是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、亞氨基、氰基、氰基亞氨基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R8和R8’獨(dú)立地為氫或甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R8和R8’為氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R7為氫或甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R7為氫。
式IA、IB、IC和ID的實(shí)施方案
為進(jìn)一步說明本發(fā)明，提供了式IA、IB、IC和ID的各種實(shí)施方案。這些實(shí)施方案以實(shí)例呈現(xiàn)來示出本發(fā)明內(nèi)呈現(xiàn)的化合物的一些變型并可適用于式I-XXX中的任何一者。
在一個(gè)方面，本發(fā)明包括式IA的化合物和鹽：
其中R6、R13和B可具有本文中針對(duì)該變量給出的任何定義。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明包括式IB、IC和ID的化合物和鹽。
在式IA、IB、IC和ID中，變量可包括本文中給出的產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的任何定義。在某些實(shí)施方案中，以下條件適用于式IB和IC。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝0，R1為H，R2為F，R6為烷酰基，R12為R32，R32為-P(O)R20R20，R13為H，并且B為雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝0，R1和R2接合形成3元環(huán)，R6為烷酰基，R12為R32，R32為-P(O)R20R20，R13為H，并且B為雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝0，R1為H，R2為F，R6為酰胺，R12為R32，R32為-P(O)R20R20，R13為H，并且B為雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝0，R1和R2接合形成3元環(huán)，R6為酰胺，R12為R32，R32為-P(O)R20R20，R13為H，并且B為雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝0，R1為H，R2為F，R6為烷酰基，R12為H，R13為R32，R32為-P(O)R20R20，且B為雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝0，R1和R2接合形成3元環(huán)，R6為烷?；?，R12為H，R13為R32，R32為-P(O)R20R20，且B為雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝0，R1為H，R2為F，R6為酰胺，R12為H，R13為R32，R32為-P(O)R20R20，且B為雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝0，R1和R2接合形成3元環(huán)，R6為酰胺，R12為H，R13為R32，R32為-P(O)R20R20，且B為雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝0，R1為H，R2為F，R6為烷酰基，R12為R32，R32為-P(O)R20R20，R13為H，并且B為苯基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝0，R1和R2接合形成3元環(huán)，R6為烷酰基，R12為R32，R32為-P(O)R20R20，R13為H，并且B為苯基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝0，R1為H，R2為F，R6為酰胺，R12為R32，R32為-P(O)R20R20，R13為H，并且B為苯基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝0，R1和R2接合形成3元環(huán)，R6為酰胺，R12為R32，R32為-P(O)R20R20，R13為H，并且B為苯基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝0，R1為H，R2為F，R6為烷酰基，R12為H，R13為R32，R32為-P(O)R20R20，且B為苯基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝0，R1和R2接合形成3元環(huán)，R6為烷?；琑12為H，R13為R32，R32為-P(O)R20R20，且B為苯基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝0，R1為H，R2為F，R6為酰胺，R12為H，R13為R32，R32為-P(O)R20R20，且B為苯基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝0，R1和R2接合形成3元環(huán)，R6為酰胺，R12為H，R13為R32，R32為-P(O)R20R20，且B為苯基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝1，R1為H，R2為F，R6為烷?；琑12為R32，R32為-P(O)R20R20，R13為H，并且B為雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝1，R1和R2接合形成3元環(huán)，R6為烷?；?，R12為R32，R32為-P(O)R20R20，R13為H，并且B為雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝1，R1為H，R2為F，R6為酰胺，R12為R32，R32為-P(O)R20R20，R13為H，并且B為雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝1，R1和R2接合形成3元環(huán)，R6為酰胺，R12為R32，R32為-P(O)R20R20，R13為H，并且B為雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝1，R1為H，R2為F，R6為烷?；?，R12為H，R13為R32，R32為-P(O)R20R20，且B為雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝1，R1和R2接合形成3元環(huán)，R6為烷酰基，R12為H，R13為R32，R32為-P(O)R20R20，且B為雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝1，R1為H，R2為F，R6為酰胺，R12為H，R13為R32，R32為-P(O)R20R20，且B為雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝1，R1和R2接合形成3元環(huán)，R6為酰胺，R12為H，R13為R32，R32為-P(O)R20R20，且B為雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝1，R1為H，R2為F，R6為烷?；?，R12為R32，R32為-P(O)R20R20，R13為H，并且B為苯基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝1，R1和R2接合形成3元環(huán)，R6為烷?；琑12為R32，R32為-P(O)R20R20，R13為H，并且B為苯基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝1，R1為H，R2為F，R6為酰胺，R12為R32，R32為-P(O)R20R20，R13為H，并且B為苯基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝1，R1和R2接合形成3元環(huán)，R6為酰胺，R12為R32，R32為-P(O)R20R20，R13為H，并且B為苯基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝1，R1為H，R2為F，R6為烷?；?，R12為H，R13為R32，R32為-P(O)R20R20，且B為苯基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝1，R1和R2接合形成3元環(huán)，R6為烷?；?，R12為H，R13為R32，R32為-P(O)R20R20，且B為苯基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝1，R1為H，R2為F，R6為酰胺，R12為H，R13為R32，R32為-P(O)R20R20，且B為苯基。
在一些實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中m＝1，R1和R2接合形成3元環(huán)，R6為酰胺，R12為H，R13為R32，R32為-P(O)R20R20，且B為苯基。
在上述實(shí)施方案中，提供了包括式IB和IC的結(jié)構(gòu)，其中：
R20在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基-、(芳基)C0-C4烷基-、-O-C0-C4烷基(芳基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和硫的雜原子的(4-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基-O-；具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和硫的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環(huán)基)C0-C4烷基-O-；-O(CH2)2-4O(CH2)8-18、-OC(R20a)2OC(O)OR20b、-OC(R20a)2OC(O)R20b、N-連接的氨基酸或N-連接的氨基酸酯且每個(gè)R20可任選地被取代。
R20a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(芳基)C0-C4烷基-、(芳基)C2-C8烯基-或(芳基)C2-C8炔基-；或
兩個(gè)R20a基團(tuán)可與它們連接的碳一起形成具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和硫的雜原子的3-至6-元雜環(huán)烷基，或3-6元碳環(huán)。
R20b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(芳基)C0-C4烷基、(芳基)C2-C8烯基或(芳基)C2-C8炔基。
式VII的實(shí)施方案
為進(jìn)一步說明本發(fā)明，提供了式VII的各種實(shí)施方案。在一個(gè)方面，本公開包括式VII的化合物和鹽：
其中：
R1、R2、R2’和R3獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基NR9R10、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基、和C1-C2鹵代烷氧基；
R8和R8’獨(dú)立地選自氫、鹵素和甲基；
R5為氫、羥基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-C(O)C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；
R6為-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)CF3、-C(O)(環(huán)丙基)或-乙基(氰基亞氨基)；并且
R11和R14獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(單-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-OC0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
III.藥物制劑
本文公開的化合物可作為純化學(xué)品施用，但也可作為藥物組合物施用，所述藥物組合物包含對(duì)于需要治療的宿主有效量的如本文所述的選定的式I化合物。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含有效量的式I的化合物或藥學(xué)可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)可接受的載體。藥物組合物可含式I的化合物或鹽作為唯一的活性劑，或者在一個(gè)替代的實(shí)施方案中，式I和至少一種另外的活性劑。在某些實(shí)施方案中，藥物組合物呈這樣的劑型，其在單位劑型中含約0.1mg至約2000mg、約10mg至約1000mg、約100mg至約800mg或約200mg至約600mg的式I化合物和任選地約0.1mg至約2000mg、約10mg至約1000mg、約100mg至約800mg或約200mg至約600mg的另外的活性劑。實(shí)例為具有至少25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750mg活性化合物或其鹽的劑型。藥物組合物可還包含一定摩爾比的式I化合物和另外的活性劑。例如，藥物組合物可含約0.5:1、約1:1、約2:1、約3:1或從約1.5:1至約4:1的摩爾比的另一抗炎劑。
本文公開的化合物可以以包含常規(guī)藥學(xué)可接受的載體的單位劑量制劑通過口服、局部、腸道外、通過吸入或噴霧、舌下、經(jīng)由植入物(包括眼植入物)、經(jīng)皮、經(jīng)由口腔含化、直腸給藥、作為眼用溶液、注射(包括眼部注射)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、顱內(nèi)或通過其它方式施用。藥物組合物可配制為任何藥學(xué)可用的形式，例如配制為氣霧劑、乳膏劑、凝膠劑、丸劑、膠囊劑、片劑、糖漿劑、透皮貼劑或眼用溶液。一些劑型如片劑和膠囊劑被細(xì)分為合適規(guī)格的單位劑量，其含適宜量的活性組分，例如獲得期望目的的有效量。
載體包括賦形劑和稀釋劑并且必須是足夠高純度且足夠低的毒性以使得它們適于施用于被治療的病人。載體可以是惰性的或者其可具有其自身的藥學(xué)有益效果。與所述化合物一起采用的載體的量應(yīng)足以為施用每單位劑量的化合物提供實(shí)際的材料量。
載體的類別包括但不限于粘結(jié)劑、緩沖劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、調(diào)味劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、壓片劑和潤(rùn)濕劑。一些載體可能被列在超過一個(gè)類別中，例如植物油在一些制劑中可用作潤(rùn)滑劑而在其它中用作稀釋劑。示例性的藥學(xué)可接受載體包括糖、淀粉、纖維素、黃芪膠粉末、麥芽、明膠；滑石，和植物油?？稍谒幬锝M合物中包含任選的活性劑，其不實(shí)質(zhì)性地干擾本發(fā)明的化合物的活性。
藥物組合物/組合可針對(duì)口服給藥配制。這些組合物可包含達(dá)到期望結(jié)果的任何量的式I的活性化合物，例如0.1和99重量％(wt％)之間的式I化合物，通常至少約5重量％的式I化合物。一些實(shí)施方案包含約25重量％至約50重量％或約5重量％至約75重量％的式I化合物。
本發(fā)明的補(bǔ)體因子D抑制劑可例如全身性地或局部地施用。全身施用包括例如口服、經(jīng)皮、真皮下、腹膜內(nèi)、皮下、經(jīng)鼻、舌下或經(jīng)直腸。對(duì)于眼部給藥的局部施用包括：局部、玻璃體內(nèi)、眼周、經(jīng)鞏膜、眼球后、鞏膜旁、筋膜(tenon)下或經(jīng)由眼內(nèi)裝置。所述抑制劑可經(jīng)由玻璃體內(nèi)或經(jīng)鞏膜植入的持續(xù)遞送裝置、或通過其它已知的局部眼部遞送措施遞送。
IV.治療方法
本文公開的化合物和藥物組合物可用于治療或預(yù)防由補(bǔ)體途徑、特別是由補(bǔ)體因子D調(diào)節(jié)的途徑介導(dǎo)的疾病。在某些實(shí)施方案中，所述疾病為宿主中的炎性疾病、免疫疾病、自身免疫疾病或補(bǔ)體因子D相關(guān)疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病為眼部疾病?？捎杀景l(fā)明的化合物和組合物治療或預(yù)防的補(bǔ)體介導(dǎo)疾病包括但不限于膿毒癥的炎性效應(yīng)、全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、缺血/再灌注損傷(I/R損傷)、銀屑病、重癥肌無(wú)力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)、遺傳性血管性水腫、多發(fā)性硬化癥、創(chuàng)傷、燒傷、毛細(xì)血管滲漏綜合征、肥胖癥、糖尿病、阿耳茨海默氏老年癡呆癥、中風(fēng)、精神分裂癥、癲癇癥、年齡相關(guān)性黃斑變性、青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病、哮喘、過敏癥、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)、溶血性尿毒癥綜合征(HUS)、囊性纖維化、心肌梗塞、狼瘡性腎炎、克羅恩氏病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、移植排斥、預(yù)防胎兒流產(chǎn)、生物材料反應(yīng)(例如，在血液透析、植入物中)、C3腎小球腎炎、腹主動(dòng)脈瘤、視神經(jīng)脊髓炎(NMO)、血管炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、格林-巴利綜合征、外傷性腦損傷、帕金森氏病、不適當(dāng)或不希望的補(bǔ)體活化的疾病、血液透析并發(fā)癥、超急性同種異體移植物排斥、異種移植排斥、IL-2療法過程中白細(xì)胞介素-2誘導(dǎo)的毒性、炎性疾病、自身免疫疾病的炎癥、成人呼吸窘迫綜合征、熱損傷(包括燒傷或凍傷)、心肌炎、缺血后再灌注病狀、氣囊血管成形術(shù)、心肺轉(zhuǎn)流術(shù)或腎旁路中泵后綜合征、血液透析、腎缺血、主動(dòng)脈重建后腸系膜動(dòng)脈灌注、免疫復(fù)合物病和自身免疫疾病、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、組織再生和神經(jīng)再生。另外，其它已知的補(bǔ)體相關(guān)疾病有肺病和疾病如呼吸困難、咳血、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞和梗塞、肺炎、纖維化粉塵疾病、惰性粉塵和礦物質(zhì)(例如，硅，煤塵、鈹和石棉)、肺纖維化、有機(jī)粉塵疾病、化學(xué)損傷(由于刺激性氣體和化學(xué)品，例如，氯、光氣、二氧化硫、硫化氫、二氧化氮、氨和鹽酸)、煙霧損傷、熱損傷(例如，燒傷，凍傷)、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生蟲病、肺出血腎炎綜合征、肺血管炎、寡免疫性血管炎、免疫復(fù)合物相關(guān)炎癥、葡萄膜炎(包括貝切特氏病和其它葡萄膜炎的子類型)、抗磷脂綜合征、關(guān)節(jié)炎、自身免疫性心臟病、炎性腸病、缺血-再灌注損傷、Barraquer-Simons綜合征、血液透析、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、紅斑狼瘡、移植、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和其它神經(jīng)變性病癥、腎小球腎炎(包括膜增生性腎小球腎炎)、起泡性皮膚病(包括大皰性類天皰瘡、天皰瘡和大皰性表皮松解)、眼部瘢痕性類天皰瘡、MPGN II、葡萄膜炎、成人黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑水腫、貝切特氏葡萄膜炎、多灶性脈絡(luò)膜炎、Vogt-Koyangi-Harada綜合征、中間葡萄膜炎、鳥槍彈樣網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變、交感性眼炎、眼瘢痕性類天皰瘡、眼天皰瘡、非動(dòng)脈炎性缺血性視神經(jīng)病變、術(shù)后炎癥和視網(wǎng)膜靜脈阻塞。
在一些實(shí)施方案中，補(bǔ)體介導(dǎo)的疾病包括眼科疾病(包括早期或新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性和地圖狀萎縮)、自身免疫疾病(包括關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物適于用在與脂肪酸代謝相關(guān)的疾病和紊亂的治療中，包括肥胖癥和其它代謝性疾病。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)的方法，其包括施用任選地在藥學(xué)可接受的載體中的有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的方法，其包括施用任選地在藥學(xué)可接受的載體中的有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括施用任選地在藥學(xué)可接受的載體中有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療多發(fā)性硬化癥的方法，其包括施用任選地在藥學(xué)可接受的載體中的有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療重癥肌無(wú)力的方法，其包括施用任選地在藥學(xué)可接受的載體中的有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)的方法，其包括施用任選地在藥學(xué)可接受的載體中的有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療C3腎小球腎炎的方法，其包括施用任選地在藥學(xué)可接受的載體中的有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療腹主動(dòng)脈瘤的方法，其包括施用任選地在藥學(xué)可接受的載體中的有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療視神經(jīng)脊髓炎(NMO)的方法，其包括施用任選地在藥學(xué)可接受的載體中的有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過向需要其的宿主施用有效量的本發(fā)明式I化合物來治療或預(yù)防炎性疾病或補(bǔ)體相關(guān)疾病的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過向患有因子D介導(dǎo)的炎性疾病的病人提供有效量的式I化合物或藥學(xué)可接受的鹽來治療或預(yù)防炎性疾病、更通常是免疫疾病、自身免疫疾病或補(bǔ)體因子D相關(guān)疾病的方法。式I的化合物或鹽可作為唯一的活性劑提供或可與一種或多種另外的活性劑一起提供。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療與補(bǔ)體級(jí)聯(lián)中功能障礙相關(guān)的疾病的方法，其包括施用任選地在藥學(xué)可接受的載體中的有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了抑制患者中替代補(bǔ)體途徑的活化的方法，其包括施用任選地在藥學(xué)可接受的載體中的有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了調(diào)節(jié)患者中因子D活性的方法，其包括施用任選地在藥學(xué)可接受的載體中的有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
如本公開中所用，“預(yù)防”指相比于未施用化合物的病人中癥狀出現(xiàn)的可能性，預(yù)防性地施用化合物的病人中癥狀出現(xiàn)的可能性減小，或者與患疾病或病癥但未施用化合物的病人經(jīng)歷的癥狀的嚴(yán)重性相比，預(yù)防性地施用化合物的病人中癥狀的嚴(yán)重性減小。在一個(gè)替代的實(shí)施方案中，使用有效量的式I化合物來防止或預(yù)防補(bǔ)體因子D相關(guān)疾病。
本發(fā)明的藥物組合物/組合的有效量可為足以(a)抑制補(bǔ)體途徑介導(dǎo)的疾病包括炎性疾病、免疫(包括自身免疫)疾病或補(bǔ)體因子D相關(guān)疾病的發(fā)展；(b)導(dǎo)致炎性疾病、免疫(包括自身免疫)疾病或補(bǔ)體因子D相關(guān)疾病的消退；或(c)導(dǎo)致炎性疾病、免疫(包括自身免疫)疾病或補(bǔ)體因子D相關(guān)疾病的治愈的量。
當(dāng)施用于病人以提供臨床有益效果時(shí)，有效量的本文所述化合物或藥物組合物還將提供足夠的量的活性劑。這樣的量可通過實(shí)驗(yàn)確定，例如通過測(cè)定試劑的血液濃度或者通過從理論上計(jì)算生物利用度。
V.聯(lián)合治療
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物或鹽可與至少一種另外的補(bǔ)體系統(tǒng)抑制劑或具有不同的生物作用機(jī)制的第二活性化合物組合或交替地提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物或鹽可與補(bǔ)體C5抑制劑或C5轉(zhuǎn)化酶抑制劑組合地提供。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物或鹽可與依庫(kù)珠單抗組合地提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物或鹽可與另外的因子D的抑制劑組合地提供。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物或鹽可與抑制代謝蛋白酶抑制劑的酶的化合物一起提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物或鹽可與利托那韋一起提供。
在非限制性的實(shí)施方案中，式I的化合物或鹽可與蛋白酶抑制劑、可溶性補(bǔ)體調(diào)節(jié)劑、治療性抗體(單克隆或多克隆)、補(bǔ)體組分抑制劑、受體激動(dòng)劑或siRNA一起提供。
在這些類別中，活性劑的非限制性實(shí)例有：
蛋白酶抑制劑：血漿來源的C1-INH濃縮物，例如(Sanquin)、(CSL Behring,Lev Pharma)和和重組人CI-抑制劑，例如
可溶性補(bǔ)體調(diào)節(jié)劑：可溶性補(bǔ)體受體1(TP10)(Avant Immunotherapeutics)；sCRl-sLex/TP-20(Avant Immunotherapeutics)；MLN-2222/CAB-2(Millenium Pharmaceuticals)；Mirococept(Inflazyme Pharmaceuticals)；
治療性抗體：依庫(kù)珠單抗/Soliris(Alexion Pharmaceuticals)；培克珠單抗(Alexion Pharmaceuticals)；奧法木單抗(Genmab A/S)；TNX-234(Tanox)；TNX-558(Tanox)；TA106(Taligen Therapeutics)；Neutrazumab(G2Therapies)；Anti-properdin(Novelmed Therapeutics)；HuMax-CD38(Genmab A/S)；
補(bǔ)體組分抑制劑：Compstatin/POT-4(Potentia Pharmaceuticals)；ARC 1905(Archemix)；
受體激動(dòng)劑：PMX-53(Peptech Ltd.)；JPE-137(Jerini)；JSM-7717(Jerini)；
其它：重組人MBL(rhMBL；Enzon Pharmaceuticals)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過向需要其的患者施用有效量的包含本發(fā)明化合物的組合物來治療或預(yù)防年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物與抗-VEGF劑組合地施用?？?VEGF劑的非限制性實(shí)例包括但不限于阿柏西普(Regeneron Pharmaceuticals)；蘭尼單抗(Genentech和Novartis)；和哌加他尼(OSI Pharmaceuticals和Pfizer)；貝伐單抗(Avastin；Genentech/Roche)；醋酸阿奈可他、乳酸角鯊胺和皮質(zhì)類固醇，包括但不限于曲安奈德。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可將式I的化合物與第二試劑聯(lián)用來治療眼病。
可聯(lián)用于眼部應(yīng)用的治療劑的類型的實(shí)例包括抗炎藥、抗微生物劑、抗血管生成劑、免疫抑制劑、抗體、類固醇、降眼壓藥以及它們的組合。治療劑的實(shí)例包括阿米卡星、醋酸阿奈可他、蒽二酮、蒽環(huán)類抗生素、唑類、兩性霉素B、貝伐珠單抗、喜樹堿、頭孢呋辛鈉、氯霉素、雙氯苯雙胍己烷、葡萄糖酸氯己定、克霉唑、克霉唑頭孢菌素、糖皮質(zhì)激素、地塞米松、氟美松(desamethazone)、益康唑、頭孢他啶、表鬼臼毒素、氟康唑、氟胞嘧啶、氟尿嘧啶、氟喹諾酮類、加替沙星、糖肽類、咪唑類、伊曲康唑、雙氫除蟲菌素、酮康唑、左氧氟沙星、大環(huán)內(nèi)酯類、咪康唑、硝酸咪康唑、莫西沙星、納他霉素、新霉素、制霉菌素、氧氟沙星、聚六亞甲基雙胍、潑尼松龍、醋酸潑尼松龍、哌加他尼鈉、鉑類似物、多粘菌素B、丙烷脒羥乙磺酸鹽、嘧啶核苷、蘭尼單抗、乳酸角鯊胺、磺胺類、去炎松、曲安奈德、三唑類、萬(wàn)古霉素、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)劑、VEGF抗體、VEGF抗體片段、長(zhǎng)春花生物堿、噻嗎洛爾、倍他洛爾、曲伏前列素、拉坦前列素、比馬前列素、溴莫尼定、多佐胺、乙酰唑胺、毛果蕓香堿、環(huán)丙沙星、阿奇霉素、慶大霉素、托普霉素、頭孢唑啉、伏立康唑、更昔洛韋、西多福韋膦甲酸鈉、雙氯芬酸、奈帕芬胺、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、氟米龍、瑞美松龍、阿奈可他、環(huán)孢菌素、氨甲喋呤、他克莫司以及它們的組合?？筛鶕?jù)本文公開的組合物和方法治療的眼病的實(shí)例包括阿米巴角膜炎、真菌性角膜炎、細(xì)菌性角膜炎、病毒性角膜炎、盤狀角膜炎(onchorcercal keratitis)、細(xì)菌性角結(jié)膜炎、病毒性角結(jié)膜炎、角膜營(yíng)養(yǎng)不良性疾病、Fuchs內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良、Sjogren綜合征、Stevens-Johnson綜合征、自身免疫性干眼病、環(huán)境性干眼病、角膜新血管形成疾病、角膜移植后排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療、自身免疫性葡萄膜炎、傳染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、后葡萄膜炎(包括弓形體病)、泛葡萄膜炎、玻璃體或視網(wǎng)膜的炎性疾病、眼內(nèi)炎的預(yù)防和治療、黃斑水腫、黃斑變性、年齡相關(guān)性黃斑變性、增生性和非增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、高血壓性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜自身免疫疾病、原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性眼內(nèi)黑色素瘤、其它眼內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤、開角型青光眼、閉角型青光眼、色素性青光眼以及它們的組合。
可經(jīng)由向玻璃體腔、視網(wǎng)膜下空間、脈絡(luò)膜下空間、鞏膜外層、結(jié)膜、鞏膜、前房以及角膜和其中的隔室(例如，上皮下、基質(zhì)內(nèi)、內(nèi)皮)中注射來向眼區(qū)室中施用式I的化合物或式I與另一活性劑的組合。
在一個(gè)替代的實(shí)施方案中，可通過粘結(jié)到粘膜穿透顆粒來向眼區(qū)室中施用式I的化合物或式I與另一活性劑的組合以治療位于玻璃體腔、視網(wǎng)膜下空間、脈絡(luò)膜下空間、鞏膜外層、結(jié)膜、鞏膜或前房以及角膜和其中的隔室(例如，上皮下、基質(zhì)內(nèi)、內(nèi)皮)中的病癥。粘膜穿透顆粒是本領(lǐng)域已知的，并描述在例如授予Kala Pharmaceuticals的PCT公開申請(qǐng)WO 2013166436中，該公開申請(qǐng)以全文引用并入本文。
在其它實(shí)施方案中，提供了適于局部施用于眼的包含式I化合物的組合物。所述藥物組合物包含多個(gè)涂布顆粒，所述涂布顆粒包含核顆粒和涂層，所述核顆粒包含式I的化合物，其中式I構(gòu)成核顆粒的至少約80重量％，所述涂層包含一種或多種表面改變劑，其中所述一種或多種表面改變劑包含泊洛沙姆、聚(乙烯醇)或聚山梨醇酯中的至少一種。所述一種或多種表面改變劑以至少0.01個(gè)分子/nm的密度存在于核顆粒的外表面上。所述一種或多種表面改變劑以約0.001重量％至約5重量％之間的量存在于藥物組合物中。所述多個(gè)涂布顆粒具有小于約1微米的平均最小橫截面尺寸。所述藥物組合物還包含一種或多種眼科學(xué)可接受的載體、添加劑和/或稀釋劑。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，適于用本文公開的方法使用的顆粒可以各種形狀存在，包括但不限于球狀體、棒、盤、角錐體、立方體、圓柱體、納米螺旋結(jié)構(gòu)、納米彈簧、納米環(huán)、棒狀顆粒、箭頭狀顆粒、淚滴狀顆粒、四角錐體狀顆粒、棱柱狀顆粒以及多種其它幾何和非幾何形狀。在一些實(shí)施方案中，本文公開的顆粒具有球形形狀。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過向需要其的患者施用有效量的包含本發(fā)明化合物的組合物來治療或預(yù)防陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過將有效量的包含本發(fā)明化合物的組合物與另外的補(bǔ)體系統(tǒng)抑制劑或具有不同的生物作用機(jī)制的另一活性化合物組合地或交替地施用于需要其的患者來治療或預(yù)防陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過將有效量的包含本發(fā)明化合物的組合物與依庫(kù)珠單抗組合地或交替地施用于需要其的患者來治療或預(yù)防陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過向需要其的患者施用有效量的包含本發(fā)明化合物的組合物來治療或預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過將有效量的包含本發(fā)明化合物的組合物與另外的補(bǔ)體系統(tǒng)抑制劑組合地或交替地施用于需要其的患者來治療或預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過將有效量的包含本發(fā)明化合物的組合物與氨甲喋呤組合地或交替地施用于需要其的患者來治療或預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法。
在某些實(shí)施方案中，式I的化合物與選自以下的至少一種抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥組合地或交替地施用：水楊酸鹽，包括阿司匹林(Anacin、Ascriptin、Bayer Aspirin、Ecotrin)和雙水楊酸酯(Mono-Gesic、Salgesic)；非甾類抗炎藥(NSAID)；環(huán)加氧酶(COX-1和COX-2)酶的非選擇性抑制劑，包括雙氯芬酸(Cataflam、Voltaren)、布洛芬(Advil、Motrin)、酮洛芬(Orudis)、萘普生(Aleve、Naprosyn)、吡羅昔康(Feldene)、依托度酸(Lodine)、吲哚美辛、奧沙普秦(Daypro)、萘丁美酮(Relafen)和美洛昔康(Mobic)；選擇性環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑，包括塞來昔布(Celebrex)；疾病調(diào)修抗風(fēng)濕藥(DMARD)，包括硫唑嘌呤(Imuran)、環(huán)胞霉素(Sandimmune、Neoral)、金鹽類(Ridaura、Solganal、Aurolate、Myochrysine)、羥化氯喹(Plaquenil)、來氟米特(Arava)、氨甲喋呤(Rheumatrex)、青霉胺(Cuprimine)和柳氮磺胺吡啶(Azulfidine)；生物藥物，包括阿巴西普(Orencia)、依那西普(Enbrel)、英夫利昔單抗(Remicade)、阿達(dá)木單抗(Humira)和阿那白滯素(Kineret)；糖皮質(zhì)激素，包括倍他米松(Celestone Soluspan)、可的松(Cortone)、地塞米松(Decadron)、甲基強(qiáng)的松龍(SoluMedrol、DepoMedrol)、強(qiáng)的松龍(Delta-Cortef)、潑尼松(Deltasone、Orasone)和曲安奈德(Aristocort)；金鹽，包括金諾芬(Ridaura)；硫代葡萄糖金(Solganal)；金硫代蘋果酸鈉注射劑；硫代蘋果酸金鈉；或它們的任何組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過向需要其的患者施用有效量的包含本發(fā)明化合物的組合物來治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過將有效量的包含本發(fā)明化合物的組合物與另外的補(bǔ)體系統(tǒng)抑制劑組合地或交替地施用于需要其的患者來治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過將有效量的包含本發(fā)明化合物的組合物與皮質(zhì)類固醇組合地或交替地施用于需要其的患者來治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥的方法。皮質(zhì)類固醇的實(shí)例包括但不限于潑尼松、地塞米松、甲強(qiáng)龍和甲基強(qiáng)的松龍。
在一個(gè)實(shí)施方案中，將式I的化合物與選自以下的至少一種抗多發(fā)性硬化癥藥聯(lián)用：Aubagio(特立氟胺)、Avonex(干擾素β-1a)、Betaseron(干擾素β-1b)、Copaxone(醋酸格拉替雷)、Extavia(干擾素β-1b)、Gilenya(芬戈莫德)、Lemtrada(阿侖珠單抗)、Novantrone(米托蒽醌)、Plegridy(聚乙二醇干擾素β-1a)、Rebif(干擾素β-1a)、Tecfidera(富馬酸二甲酯)、Tysabri(那他珠單抗)、Solu-Medrol(甲基強(qiáng)的松龍)、High-dose oral Deltasone(潑尼松)、H.P.Acthar Gel(ACTH)以及它們的組合。
在一個(gè)方面，式I的化合物或鹽可與免疫抑制劑或抗炎劑組合地或交替地提供。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的化合物可與至少一種免疫抑制劑組合地或交替地施用。作為非限制性實(shí)例，免疫抑制劑可為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，例如，環(huán)孢菌素或子囊霉素，如環(huán)孢菌素AFK506(他克莫司)、吡美莫司；mTOR抑制劑，例如，雷帕霉素或其衍生物，如西羅莫司依維莫司坦羅莫司、佐他莫司、百奧莫司(biolimus)-7、百奧莫司-9；雷帕類似物，例如ridaforolimus、硫唑嘌呤、阿侖單抗1H；S1P受體調(diào)節(jié)劑，例如，芬戈莫德或其類似物；抗IL-8抗體、霉酚酸或其鹽，例如，其鈉鹽或前藥，如霉酚酸酯OKT3(ORTHOCLONE)、強(qiáng)的松、布喹那鈉、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-脫氧精胍菌素、曲培莫司、來氟米特CTLAI-Ig、抗-CD25、抗-IL2R、巴利昔單抗達(dá)利珠單抗咪唑立賓、甲氨蝶呤、地塞米松、ISAtx-247、SDZ ASM 981(吡美莫司，)、CTLA41g(阿巴西普)、貝拉西普、LFA31g、依那西普(由Immunex以出售)、阿達(dá)木單抗英夫利昔單抗抗-LFA-1抗體、那他珠單抗恩莫單抗、加維莫單抗、抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白、西利珠單抗、阿來塞普依法珠單抗、頗得斯安、美沙拉嗪、亞沙可(asacol)、磷酸可待因、貝諾酯、芬布芬、萘普生、雙氯芬酸、依托度酸和吲哚美辛、阿司匹林和布洛芬。
抗炎劑的實(shí)例包括甲氨蝶呤、地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸鈉、醋酸氟米龍、氟米龍醇、氯替潑諾、甲羥松、醋酸潑尼松龍、強(qiáng)的松龍磷酸鈉、醋丁二氟龍、利美索龍、氫化可的松、醋酸氫化可的松、洛度沙胺氨丁三醇、阿司匹林、布洛芬、舒洛芬、吡羅昔康、美洛昔康、氟比洛芬、萘普生、酮洛芬、替諾昔康、雙氯芬酸鈉、富馬酸酮替芬、雙氯芬酸鈉、奈帕芬胺、溴芬酸、氟比洛芬鈉、舒洛芬、塞來考昔、萘普生、羅非考昔、糖皮質(zhì)激素、雙氯芬酸和它們的任何組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，將式I的化合物與選自以下的一種或多種非甾體抗炎藥(NSAID)聯(lián)用：萘普生鈉(Anaprox)、塞來昔布(Celebrex)、舒林酸(Clinoril)、奧沙普秦(Daypro)、雙水楊酯(Disalcid)、二氟尼柳(Dolobid)、吡羅昔康(Feldene)、吲哚美辛(Indocin)、依托度酸(Lodine)、美洛昔康(Mobic)、萘普生(Naprosyn)、萘丁美酮(Relafen)、酮咯酸氨丁三醇(Toradol)、萘普生/艾美拉唑(Vimovo)和雙氯芬酸(Voltaren)以及它們的組合。
VI.制備式I化合物的方法
縮略語(yǔ)
(Boc)2O 二碳酸二叔丁酯
AcCl 乙酰氯
ACN 乙腈
AcOEt, 乙酸乙酯
EtOAc
AcOH 乙酸
CH3OH, 甲醇
MeOH
CsF 氟化銫
CuI 碘化亞銅
DCM, 二氯甲烷
CH2Cl2
DIEA, N,N-二異丙基乙胺
DIPEA
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亞砜
DPPA 二苯基磷酰基疊氮化物
Et3N,TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 甲酸
HATU 1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-
三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽
HCl 鹽酸
iPr2Net N,N-二異丙基乙胺
K2CO3 碳酸鉀
LiOH 氫氧化鋰
MTBE 甲基叔丁基醚
Na2SO4 硫酸鈉
NaCl 氯化鈉
NaH 氫化鈉
NaHCO3 碳酸氫鈉
NEt3 三乙胺
Pd(OAc)2 醋酸鈀
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd(PPh3)2Cl 雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)鈀(0)
Pd2(dba)3 三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)
PPh3 三苯基膦
RT 室溫
TBuOK 叔丁醇鉀
TEA 三乙胺
Tf2O 三氟甲磺酸酐
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TMSBr 溴代三甲基硅烷
tR 保留時(shí)間
Zn(CN)2 氰化鋅
一般方法
所有非水反應(yīng)均在干燥氬氣或氮?dú)鈿夥障率褂脽o(wú)水溶劑進(jìn)行。反應(yīng)的進(jìn)度和目標(biāo)化合物的純度使用下面列出的兩種液相色譜(LC)方法中之一確定。起始材料、中間體和最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過包括NMR光譜和質(zhì)譜法在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)確認(rèn)。
LC方法A
儀器：Waters Acquity Ultra Performance LC
柱子：ACQUITY UPLC BEH C18 2.1×50mm,1.7μm
柱溫：40℃
流動(dòng)相：溶劑A：H2O+0.05％FA；溶劑B：CH3CN+0.05％FA
流率：0.8mL/min
梯度：0.24min@15％B，3.26min梯度(15-85％B)，然后0.5min@85％B
檢測(cè)：UV(PDA)、ELS和MS(SQ在EI模式下)
LC方法B
儀器：Shimadzu LC-2010A HT
柱子：Athena,C18-WP,50×4.6mm,5μm
柱溫：40℃
流動(dòng)相：溶劑A：H2O/CH3OH/FA＝90/10/0.1；溶劑B：H2O/CH3OH/FA＝10/90/0.1
流率：3mL/min
梯度：0.4min@30％B，3.4min梯度(30-100％B)，然后0.8min@100％B
檢測(cè)：UV(220/254nm)
實(shí)施例1：一般合成路線
自例如中心核制備本發(fā)明的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，中心核結(jié)構(gòu)1為例如N-保護(hù)氨基酸，其中X1為氮并且PG＝保護(hù)基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，中心核偶聯(lián)到胺以生成結(jié)構(gòu)2的酰胺(其中L-B包括C(O)N部分)。結(jié)構(gòu)2然后可被去保護(hù)以生成結(jié)構(gòu)3。結(jié)構(gòu)3偶聯(lián)到結(jié)構(gòu)4(A-COOH)以生成第二酰胺鍵，從而形成式I內(nèi)的化合物。此化學(xué)以路線1示意。
路線1
在一個(gè)替代的實(shí)施方案中，中心核結(jié)構(gòu)5與雜環(huán)或雜芳基化合物反應(yīng)以生成結(jié)構(gòu)6的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)6被去保護(hù)以生成羧酸(結(jié)構(gòu)7)。在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)7被偶聯(lián)到胺以生成式I的化合物。此化學(xué)以路線2示意。
路線2
在一個(gè)替代的實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)8被去保護(hù)以生成胺，其為結(jié)構(gòu)9。結(jié)構(gòu)9然后被偶聯(lián)以生成酰胺，其為結(jié)構(gòu)6。結(jié)構(gòu)6然后被去保護(hù)以生成羧酸，其為結(jié)構(gòu)7。結(jié)構(gòu)7然后被偶聯(lián)以形成酰胺，其落在式I內(nèi)。此化學(xué)以路線3示意。
路線3
在一個(gè)替代實(shí)施方案中，雜芳基或芳基部分4-1偶聯(lián)至中心核以生成4-2。保護(hù)的酸4-2被解封以形成羧酸4-3。羧酸然后被偶聯(lián)以形成酰胺(L-B)，其為4-4。雜芳基或芳基部分A'可然后被進(jìn)一步衍生化以在X11、X12、X13和X14位置處添加取代基以生成式I的化合物。該化學(xué)示意在路線4中。
路線4
在一個(gè)替代實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)5-1偶聯(lián)至酸，結(jié)構(gòu)5-2，以生成結(jié)構(gòu)5-3。羧酸(結(jié)構(gòu)5-3)被解封以生成結(jié)構(gòu)5-4的羧酸。羧酸結(jié)構(gòu)5-4被偶聯(lián)至胺以形成為式I內(nèi)化合物的產(chǎn)物酰胺(L-B)。該化學(xué)示意在路線5中。
路線5
在一個(gè)替代實(shí)施方案中，保護(hù)的吲哚，結(jié)構(gòu)6-1被?；陨山Y(jié)構(gòu)6-2。結(jié)構(gòu)6-2用活化酯(結(jié)構(gòu)6-3)處理以生成結(jié)構(gòu)6-4。結(jié)構(gòu)6-4被去保護(hù)以生成結(jié)構(gòu)6-5。結(jié)構(gòu)6-5被去保護(hù)以生成羧酸6-6。結(jié)構(gòu)6-6偶聯(lián)至路線1的結(jié)構(gòu)3以生成結(jié)構(gòu)6-7。醇被轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)LG；參見結(jié)構(gòu)6-8。結(jié)構(gòu)6-8用亞磷酸酯、有機(jī)金屬試劑、堿和有機(jī)溶劑處理以生成式I內(nèi)的化合物。在一些實(shí)施方案中，有機(jī)金屬試劑是四(三苯基膦)鈀(0)。在一些實(shí)施方案中，堿是三乙胺。在一些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是四氫呋喃。該化學(xué)示意在路線6中。
路線6
在一個(gè)替代實(shí)施方案中，被保護(hù)的吲哚結(jié)構(gòu)7-1被?；陨山Y(jié)構(gòu)7-2。結(jié)構(gòu)7-2用活化的酯結(jié)構(gòu)7-3處理以生成結(jié)構(gòu)7-4。結(jié)構(gòu)7-4被去保護(hù)以生成結(jié)構(gòu)7-5。結(jié)構(gòu)7-5被去保護(hù)以生成羧酸7-6。結(jié)構(gòu)7-6偶聯(lián)至來自路線1的結(jié)構(gòu)3以生成結(jié)構(gòu)7-7。醇轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)LG；參見結(jié)構(gòu)7-8。
結(jié)構(gòu)7-8用亞磷酸酯、有機(jī)金屬試劑、堿和有機(jī)溶劑處理以生成式I內(nèi)的化合物。在一些實(shí)施方案中，有機(jī)金屬試劑是四(三苯基膦)鈀(0)。在一些實(shí)施方案中，堿是三乙胺。在一些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是四氫呋喃。該化學(xué)示意在下面的路線7中。
路線7
在一個(gè)替代實(shí)施方案中，保護(hù)的吲哚，結(jié)構(gòu)8-1被?；陨山Y(jié)構(gòu)8-2。結(jié)構(gòu)8-2用活化酯結(jié)構(gòu)8-3處理以生成結(jié)構(gòu)8-4。結(jié)構(gòu)8-4被去保護(hù)以生成結(jié)構(gòu)8-5。結(jié)構(gòu)8-5被去保護(hù)以生成羧酸8-6。結(jié)構(gòu)8-6偶聯(lián)至路線1的結(jié)構(gòu)3以生成結(jié)構(gòu)8-7。結(jié)構(gòu)8-7中的醇被轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)；參見結(jié)構(gòu)8-8。結(jié)構(gòu)8-8用亞磷酸酯、有機(jī)金屬試劑、堿和有機(jī)溶劑處理以生成式I內(nèi)的化合物。在一些實(shí)施方案中，有機(jī)金屬試劑是四(三苯基膦)鈀(0)。在一些實(shí)施方案中，堿是三乙胺。在一些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是四氫呋喃。在一些實(shí)施方案中，亞磷酸酯是亞磷酸二乙酯。該化學(xué)示意在下面的路線8中。
路線8
在一個(gè)替代實(shí)施方案中，保護(hù)的吲哚，結(jié)構(gòu)9-1被?；陨山Y(jié)構(gòu)9-2。結(jié)構(gòu)9-2用活化酯結(jié)構(gòu)9-3處理以生成結(jié)構(gòu)9-4。結(jié)構(gòu)9-4被去保護(hù)以生成結(jié)構(gòu)9-5。結(jié)構(gòu)9-5被去保護(hù)以生成羧酸9-6。結(jié)構(gòu)9-6偶聯(lián)至路線1的結(jié)構(gòu)3以生成結(jié)構(gòu)9-7。醇被轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)；參見結(jié)構(gòu)9-8。結(jié)構(gòu)8-8用亞磷酸酯、有機(jī)金屬試劑、堿和有機(jī)溶劑處理以生成式I內(nèi)的化合物。在一些實(shí)施方案中，亞磷酸酯是亞磷酸二乙酯。在一些實(shí)施方案中，有機(jī)金屬試劑是四(三苯基膦)鈀(0)。在一些實(shí)施方案中，堿是三乙胺。在一些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是四氫呋喃。該化學(xué)示意在下面的路線9中。
路線9
在一個(gè)替代實(shí)施方案中，來自路線9的膦酸二乙酯用TMSBr處理以生成單酯，參見結(jié)構(gòu)1，路線10。在一個(gè)替代實(shí)施方案中，膦酸二乙酯用TMSBr處理以生成膦酸；結(jié)構(gòu)2。膦酸結(jié)構(gòu)2可用于生產(chǎn)本發(fā)明的膦酸酯，其中膦酸酯是-P(O)R20R20。例如，結(jié)構(gòu)2可用X-C(R20a)OC(O)R20b處理以形成可通過色譜分離的單酯和二酯的混合物，其中X是離去基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，離去基團(tuán)是鹵化物。該化學(xué)示意在路線10中。
路線10
在一個(gè)替代實(shí)施方案中，來自路線8的膦酸二乙酯用TMSBr處理以生成單酯，參見結(jié)構(gòu)1，路線11。在一個(gè)替代實(shí)施方案中，膦酸二乙酯用TMSBr處理以生成膦酸；結(jié)構(gòu)2。膦酸結(jié)構(gòu)2可用于生產(chǎn)本發(fā)明的膦酸酯，其中膦酸酯是-P(O)R20R20。例如，結(jié)構(gòu)2可用X-C(R20a)OC(O)R20b處理以形成可通過色譜分離的單酯和二酯的混合物，其中X是離去基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，離去基團(tuán)是鹵化物。該化學(xué)示意在路線11中。
路線11
在一個(gè)替代實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)12-1偶聯(lián)至胺以生成酰胺(L-B)，其是結(jié)構(gòu)12-2。結(jié)構(gòu)12-2偶聯(lián)至胺以生成式I內(nèi)的化合物。該化學(xué)示意在路線12中。
路線12
實(shí)施例2：中心合成子的實(shí)例
ZA為鹵素。
在一個(gè)實(shí)施方案中，公開了氘化L-脯氨酸合成子。氘化合成子包括但不限于例如以下化合物：
結(jié)構(gòu)A可用氧化氘處理以生成結(jié)構(gòu)B。參見Barraclough,P.et al.Tetrahedron Lett.2005,46,4653-4655；Barraclough,P.et al.Org.Biomol.Chem.2006,4,1483-1491和WO 2014/037480(p.103)。結(jié)構(gòu)B可被還原以生成結(jié)構(gòu)C。參見Barraclough,P.et al.Tetrahedron Lett.2005,46,4653-4655；Barraclough,P.et al.Org.Biomol.Chem.2006,4,1483-1491。結(jié)構(gòu)C可用Mitsunobu反應(yīng)條件處理以生成結(jié)構(gòu)D。結(jié)構(gòu)B可用DAST處理以生成結(jié)構(gòu)E。參見WO 2014/037480。結(jié)構(gòu)A可用硼氘化鈉處理以生成結(jié)構(gòu)F。參見Dormoy,J.-R.；Castro,B.Synthesis 1986,81-82?；衔颋可以用于生成結(jié)構(gòu)K。參見Dormoy,J.–R.；Castro,B.Synthesis 1986,81-82。結(jié)構(gòu)B可用氘化還原劑例如硼氘化鈉處理以生成結(jié)構(gòu)G。結(jié)構(gòu)G可用DAST處理以生成結(jié)構(gòu)H。結(jié)構(gòu)F可用來生成結(jié)構(gòu)K。參見Dormoy,J.-R.；Castro,B.Synthesis 1986,81-82。結(jié)構(gòu)G可用來生成結(jié)構(gòu)I。結(jié)構(gòu)J可根據(jù)Hruby,V.J.et al.J.Am.Chem.Soc.1979,101,202-212制備。結(jié)構(gòu)A-J可用來制備式I的化合物。
實(shí)施例3：中心-L-B合成子的制備
路線1a、1b和1c
在路線1a中，(4S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4,5-二羧酸、5-(1,1-二甲基乙基)酯(CAS 209269-08-9)可如Tandon,M.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8,1139-1144中所述制備。在步驟2中，被保護(hù)的氮雜螺[2.4]庚烷在有機(jī)溶劑、堿和偶聯(lián)試劑的存在下被偶聯(lián)到胺以生成酰胺鍵：L-B部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為DMF。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿為二異丙基乙胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)試劑為HATU。在步驟3中，保護(hù)基團(tuán)被移除。在一個(gè)實(shí)施方案中，使起始材料與酸在有機(jī)溶劑的存在下反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，酸為4N鹽酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)。
在路線1b中，(4S)4-噁唑烷羧酸鹽酸鹽用胺保護(hù)試劑處理。在一個(gè)實(shí)施方案中，胺保護(hù)試劑為二碳酸二叔丁酯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，(4S)-3,4-噁唑烷二羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯可自JPM2Pharmaceuticals商購(gòu)獲得。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)在有機(jī)溶劑中于堿的存在下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為乙腈。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿為4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。在步驟2中，被保護(hù)的4-噁唑烷羧酸在有機(jī)溶劑、堿和偶聯(lián)試劑的存在下被偶聯(lián)到胺以生成酰胺鍵：L-B部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為DMF。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿為二異丙基乙胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)試劑為HATU。在步驟3中，保護(hù)基團(tuán)被移除。在一個(gè)實(shí)施方案中，使起始材料與酸在有機(jī)溶劑的存在下反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，酸為4N鹽酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)。
在路線1c中，(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸(CAS 1129634-44-1)可自Ark Pharm商購(gòu)獲得。在步驟2中，羧酸在有機(jī)溶劑、堿和偶聯(lián)試劑的存在下被偶聯(lián)到胺以生成酰胺鍵：L-B部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為DMF。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿為二異丙基乙胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)試劑為HATU。在步驟3中，保護(hù)基團(tuán)被移除。在一個(gè)實(shí)施方案中，使起始材料與酸在有機(jī)溶劑的存在下反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，酸為4N鹽酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)。
路線2a、2b、2c和2d
在路線2a中，市售Boc-L-脯氨酸在有機(jī)溶劑、堿和偶聯(lián)試劑的存在下被偶聯(lián)到胺以生成酰胺鍵：L-B部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為DMF。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿為二異丙基乙胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)試劑為HATU。在步驟2中，Boc保護(hù)基團(tuán)被移除。在一個(gè)實(shí)施方案中，使起始材料與酸在有機(jī)溶劑的存在下反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，酸為4N鹽酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)。
在路線2b中，來自Enamine的市售(1R,3S,5R)-2-[(叔丁氧基)羰基]-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]庚烷-3-羧酸在有機(jī)溶劑、堿和偶聯(lián)試劑的存在下被偶聯(lián)到胺以生成酰胺鍵：L-B部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為DMF。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿為二異丙基乙胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)試劑為HATU。在步驟2中，Boc保護(hù)基團(tuán)被移除。在一個(gè)實(shí)施方案中，使起始材料與酸在有機(jī)溶劑的存在下反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，酸為4N鹽酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)。
在路線2c中，來自Manchester Organics的市售(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸在有機(jī)溶劑、堿和偶聯(lián)試劑的存在下被偶聯(lián)到胺以生成酰胺鍵：L-B部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為DMF。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿為二異丙基乙胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)試劑為HATU。在步驟2中，Boc保護(hù)基團(tuán)被移除。在一個(gè)實(shí)施方案中，使起始材料與酸在有機(jī)溶劑的存在下反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，酸為4N鹽酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)。
在路線2d中，來自Chem-Impex的市售(S)-1-(叔丁氧基羰基)吲哚啉-2-羧酸在有機(jī)溶劑、堿和偶聯(lián)試劑的存在下被偶聯(lián)到胺以生成酰胺鍵：L-B部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為DMF。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿為二異丙基乙胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)試劑為HATU。在步驟2中，Boc保護(hù)基團(tuán)被移除。在一個(gè)實(shí)施方案中，使起始材料與酸在有機(jī)溶劑的存在下反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，酸為4N鹽酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)。此化學(xué)在方案2中說明。
可易于轉(zhuǎn)化為中心-L-B-合成子的其它起始材料包括但不限于：可得自Ark Pharm的(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氫-1H-吡咯-2-羧酸(CAS 90104-21-5)；購(gòu)自Ark Pharm的環(huán)戊-1-烯-1,2-二羧酸(CAS3128-15-2)；可自FCH Group商購(gòu)獲得的咪唑：1H-咪唑-1,2-二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)2-乙酯(CAS 553650-00-3)；Boc-L-八氫吲哚-2-羧酸可購(gòu)自Chem Impex。
化合物可根據(jù)WO 2004/111041中公開的程序制備；(S)-Boc-5-氧代吡咯烷-2-羧酸可得自Aldrich Chemical Co.；(1S,2S,5R)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]庚烷-2-羧酸可得自Ark Pharm；(S)-3-Boc-噻唑烷-2-羧酸可得自Alfa Aesar；(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氯吡咯烷-2-羧酸可得自Arch Bioscience；(1S,3aR,6aS)-2-(叔丁氧基羰基)八氫環(huán)戊[c]吡咯-1-羧酸可得自Ark Pharm；1,2-吡咯烷二羧酸，3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-1-(1,1-二甲基乙基)酯，(2S,3R)可如WO 2004/007501中所公開制備。Cbz基團(tuán)可被移除并且氨基基團(tuán)可被烷基化以生成本發(fā)明的中心核化合物。
化合物可如Braun,J.V.；Heymons,Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft[Abteilung]B:Abhandlungen(1930)63B,502-7所公開制備。
化合物(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯可根據(jù)授予Novartis的WO 2012/093101制備為混合物并且區(qū)域異構(gòu)體可在偶聯(lián)以生成中心-L-B合成子后被最終分離。化合物(S)-Boc-5-氧代吡咯烷-2-羧酸可得自Aldrich Chemical Co.。
實(shí)施例4：A-C(O)-部分的制備
A-C(O)-部分的制備實(shí)例可見于實(shí)施例1中和下文。
在一個(gè)替代實(shí)施方案中，在步驟1中將吲哚?；Ｔ诓襟E2中，吲哚用活化酯處理。在步驟3中，保護(hù)基團(tuán)被除去。在步驟4中，酯被水解以生成A-C(O)部分。該化學(xué)示意在方案4a中。
方案4a
實(shí)施例5.中心-L-B合成子偶聯(lián)至A-C(O)-部分
中心-L-B合成子偶聯(lián)至A-C(O)-部分的實(shí)例可見于實(shí)施例1中。
實(shí)施例6.式I膦酸酯的合成
式I的膦酸酯的合成的實(shí)例可見于實(shí)施例1中和下文。
實(shí)施例7. 7A(2S,4R)-叔丁基2-((3-氯-2-氟芐基)氨基甲酰)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯的合成
將(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(2.33gm，10mmol)溶解在DMF(50ml)中并加入iPr2NEt(8.6ml，5當(dāng)量)，然后在5℃下加入(3-氯-2-氟苯基)甲胺(3.18gm，20mmol)。然后于相同的溫度下緩慢加入HATU(8gm，2.1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物然后于室溫下攪拌18小時(shí)。通過HPLC監(jiān)測(cè)到反應(yīng)完成后，用1M檸檬酸溶液(200ml+NaCl固體20gm)稀釋反應(yīng)混合物并用DCM(150mL×2)萃取，然后用NaHCO3水溶液(100ml)洗滌有機(jī)層，并用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮。剩余的殘余物通過柱色譜純化(用DCM/EtOAc洗脫)，給出(2S,4R)-叔丁基2-((3-氯-2-氟芐基)氨基甲酰)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯。
7B：(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽(A)
將(2S,4R)-叔丁基2-((3-氯-2-氟芐基)氨基甲酰)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(500mg)放入4N HCl二氧六環(huán)(30ml)中并將所得反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。通過HPLC監(jiān)測(cè)到反應(yīng)完成后，減壓移除溶劑。殘余物A被用于下一反應(yīng)。
實(shí)施例8.(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-羥基-1H-吲哚-1-基)乙?；?-N-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺的合成
化合物D(2.5g,10.72mmol)溶解在DMF(50ml)中并在5℃下加入iPr2NEt(8.9ml,5eq.)，接著加入化合物A(3.6g,13.11mmol)。在相同溫度下緩慢加入HATU(8.56g,2.1eq)。反應(yīng)混合物然后在室溫下攪拌18小時(shí)。通過HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用1M檸檬酸溶液(200ml+NaCl固體20gm)稀釋并用DCM(150mL x 2)萃取。有機(jī)層用NaHCO3的水溶液(100ml)、水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，在Na2SO4上干燥并減壓濃縮。剩余殘余物通過柱色譜(用DCM/EtOA洗脫)純化以得到產(chǎn)物。
實(shí)施例9.(3-乙?；?1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯的合成
在氬氣氛下，將三氟甲磺酸酐(250μl)逐滴加入(2S,4R)-1-(2-(3-乙?；?6-羥基-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(551mg)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)的溶液中。所得溶液在0℃下攪拌2.5小時(shí)，讓其升溫至室溫，并減壓濃縮以得到油。該物質(zhì)被溶解在乙酸乙酯(75mL)中，且所得溶液用1M的檸檬酸(2×25mL)水溶液和鹽水(25mL)洗滌。有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，并減壓蒸發(fā)以獲得粗產(chǎn)物。該物質(zhì)通過快速柱色譜在硅膠上(甲醇/二氯甲烷梯度，0-5％v/v)純化以提供作為固體的3-乙?；?1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基三氟甲磺酸酯。LC-MS(方法1):tR 2.39min,m/z實(shí)測(cè)值622([M+H]+)。
在氬氣氣氛下，3-乙?；?1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基三氟甲磺酸酯(526mg)、亞磷酸二乙酯(1.2mL)、三乙胺(217μl)和四(三苯基膦)鈀(0)(100mg)在四氫呋喃(30mL)中的混合物在密封管中在100℃下攪拌18小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓濃縮。剩余殘余物通過快速柱色譜在硅膠上(甲醇/二氯甲烷梯度，0-5％v/v)純化以提供作為固體的(3-乙?；?1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1-吲哚-6-基)膦酸二乙酯。LC-MS(方法1):tR 1.84min,m/z實(shí)測(cè)值610([M+H]+)。LC-MS(方法2):tR 7.15min,m/z實(shí)測(cè)值610([M+H]+)。
實(shí)施例10.(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸氫乙酯的合成
在氬氣氣氛中在室溫下，溴代三甲基硅烷(132mg)被加入(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯(200mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。所得溶液攪拌3小時(shí)并減壓下蒸發(fā)至干。反應(yīng)在3小時(shí)時(shí)停止,此時(shí)大多數(shù)產(chǎn)物為膦酸單乙酯。殘余物用二氯甲烷和甲醇(3:1v/v,15mL)的混合物處理并減壓蒸發(fā)。該處理重復(fù)一次，且剩余固體用乙酸乙酯(15mL)洗滌，真空干燥過夜。通過HPLC純化(3-乙?；?1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸氫乙酯以提供25mg的固體。LC-MS:tR1.20min,m/z實(shí)測(cè)值582([M+H]+)。
實(shí)施例11：(3-乙?；?1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸的合成
在氬氣氣氛中在室溫下，溴代三甲基硅烷(233mg)被加入(3-乙?；?1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯(150mg)在二氯甲烷(5mL)的溶液中。所得溶液攪拌18小時(shí)并減壓下蒸發(fā)至干。剩余殘余物用二氯甲烷和甲醇(3:1v/v,15mL)的混合物處理并減壓蒸發(fā)。該處理重復(fù)一次，且剩余固體用乙酸乙酯(15mL)洗滌，真空干燥過夜以獲得132mg的(3-乙?；?1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸。LC-MS(方法1):tR 1.06min,m/z實(shí)測(cè)值554([M+H]+)。LC-MS(方法2):tR 5.40min,m/z實(shí)測(cè)值554([M+H]+)。
實(shí)施例12：(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽Int-1的合成.
在5℃下將(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(2.33g,10mmol)溶解在DMF(50mL)中并加入DIEA(8.6mL,5當(dāng)量)，接著加入(3-氯-2-氟苯基)甲胺(3.18g,20mmol)。然后在相同溫度下緩慢加入HATU(8g,2.1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物然后在室溫下攪拌18小時(shí)。通過HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用1M的檸檬酸水溶液(200mL+20g固體NaCl)稀釋并用DCM(2×150mL)萃取。有機(jī)層然后相繼用NaHCO3(100mL)、水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥并減壓濃縮。剩余殘余物通過柱色譜(用DCM/EtOAc洗脫)純化以得到(2S,4R)-叔丁基2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯。
將(2S,4R)-叔丁基2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-羧酸酯(500mg)溶入4N HC1/二氧六環(huán)(30mL)中且所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。通過HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，減壓除去溶劑。殘余物Int-1直接用于下一步驟中。
實(shí)施例13：(2S,4R)-1-(2-(3-乙?；?6-羥基-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(Int-2)的合成
將磷酰氯(103mL,10當(dāng)量)加入攪拌的且在冰中冷卻的冰冷的N,N’-二甲基乙酰胺(311mL,30當(dāng)量)。然后加入6-芐氧基吲哚(25g,1當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，然后倒入冰中并用4N氫氧化鈉水溶液堿化直到形成沉淀。通過過濾收集固體，用水洗滌并干燥。固體然后用甲醇漿化，通過過濾收集，并干燥以給出1-(6-(芐氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(20g，67％)。
在室溫下向1-(6-(芐氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(25g,1當(dāng)量)和碳酸鉀(11.6g,1.1當(dāng)量)在乙腈(384mL)中的混合物中滴加加入溴乙酸叔丁酯(12.4mL,1.1當(dāng)量)。所得混合物加熱至回流12小時(shí)，使其冷卻至室溫，倒入水中，并用EtOAc萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)萃取物。所得固體用MTBE漿化，通過過濾收集，并干燥得到2-(3-乙?；?6-(芐氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(26g，72％)。
2-(3-乙?；?6-(芐氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(22g,1當(dāng)量),DCM/MeOH(600mL),和Pd/C(2.2g,10％)的混合物在H2氣氛(3.5kg/cm2)下在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物通過墊過濾并用DCM和MeOH洗滌。減壓蒸發(fā)濾液，并用DCM漿化剩余的粗產(chǎn)物，通過過濾收集并干燥得到2-(3-乙?；?6-羥基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(11.5g，69％)。
2-(3-乙酰基-6-羥基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(5g)在室溫下用TFA(10mL)/DCM(30mL)處理2小時(shí)，在減壓下蒸發(fā)揮發(fā)物后，獲得2-(3-乙?；?6-羥基-1H-吲哚-1-基)乙酸。
2-(3-乙酰基-6-羥基-1H-吲哚-1-基)乙酸(2.5g)和Int-1(3.6g)在HATU和DIEA存在下使用在Int-1合成中類似的程序偶聯(lián)以得到(2S,4R)-1-(2-(3-乙?；?6-羥基-1H-吲哚-1-基)乙?；?-N-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺Int-2。
實(shí)施例14.(2S,3aR,6aR)-N-(3-氯-2-氟芐基)八氫環(huán)戊[B]吡咯-2-甲酰胺TFA鹽(Int-3)的合成
(2S,3aR,6aR)-八氫環(huán)戊[b]吡咯-2-羧酸(0.32g)在NaHCO3(0.52g)存在下溶解在THF-H2O(1:1,14mL)中。加入二碳酸二叔丁酯(0.95mL)且混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并用水萃取。向水層中添加濃鹽酸以調(diào)節(jié)pH至2，并然后用EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取物在無(wú)水硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)以得到澄清油狀的(2S,3aR,6aR)-1-(叔丁氧基羰基)八氫環(huán)戊[b]吡咯-2-羧酸(0.532g)。
(2S,3aR,6aR)-1-(叔丁氧基羰基)八氫環(huán)戊[b]吡咯-2-羧酸(2mmol)和(3-氯-2-氟苯基)甲胺(1.2當(dāng)量)溶解在DMF(5mL)中并用HATU(1.2當(dāng)量)接著DIEA(1mL)處理。在室溫下攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。減壓蒸發(fā)萃取物且剩余粗物質(zhì)通過柱色譜純化以得到白色固體的(2S,3aR,6aR)-1-叔丁基2-(3-氯-2-氟芐基)六氫環(huán)戊[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯。
(2S,3aR,6aR)-1-叔丁基2-(3-氯-2-氟芐基)六氫環(huán)戊[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸酯(159mg)在室溫下用在DCM(3mL)中的TFA(3mL)處理1小時(shí)。蒸發(fā)揮發(fā)物后，獲得(2S,3aR,6aR)-N-(3-氯-2-氟芐基)八氫環(huán)戊[b]吡咯-2-甲酰胺TFA鹽Int-3。
實(shí)施例15：2-(3-乙酰基-6-(二乙氧基磷酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(Int-4)的合成
1-(6-溴-1H-吲哚-3-基)乙酮從6-溴吲哚根據(jù)MacKay等(MacKay,J.A.；Bishop,R.；Rawal,V.H.Org.Lett.2005,7,3421-3424.)的程序制備。
3.9g(16.4mmol)的1-(6-溴-1H-吲哚-3-基)乙酮、2.63mL(18.02mmol)的溴乙酸叔丁酯和2.50g(18.02mmol)的碳酸鉀在無(wú)水乙腈(80mL)中的混合物回流5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓除去溶劑。殘余物溶入1:1的DCM和水(100mL:100mL)的混合物中。分離兩層且有機(jī)層用水(2×100mL)洗滌。最后，有機(jī)層被干燥(Na2SO4)并濃縮。所得殘余物用50mL庚烷攪拌30分鐘，在冰浴中冷卻并過濾、用冷庚烷(10mL)洗滌固體。該膏狀有色固體在高真空度下干燥以得到5.6g的2-(3-乙酰基-6-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯。
2-(3-乙?；?6-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(67mg)在室溫下用4N HC1/二氧六環(huán)(5mL)處理過夜。減壓除去揮發(fā)物以得到2-(3-乙?；?6-(二乙氧基磷?；?-1H-吲哚-1-基)乙酸Int-4。
實(shí)施例16：(3-乙?；?1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯(1)的合成
在氬氣氣氛下，三氟甲磺酸酐(250μl)被逐滴加入(2S,4R)-1-(2-(3-乙酰基-6-羥基-1H-吲哚-1-基)乙?；?-N-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(551mg)在吡啶(10mL)中的冷卻的(0℃)溶液中。所得溶液在0℃下攪拌2.5小時(shí)，使其升溫至室溫，減壓濃縮以得到油。該物質(zhì)溶解在乙酸乙酯(75mL)中，且所得溶液用1M檸檬酸水溶液(2×25mL)洗滌，用鹽水(25mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，并減壓蒸發(fā)以得到粗產(chǎn)物。該物質(zhì)通過快速柱色譜在硅膠上純化(甲醇/二氯甲烷梯度，0-5％v/v)以得到固體狀的3-乙?；?1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基三氟甲磺酸酯。LC-MS(方法A):tR 2.24min,m/z實(shí)測(cè)值622([M+H]+)。
在氬氣氣氛下,3-乙?；?1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基三氟甲磺酸酯(526mg)、亞磷酸二乙酯(1.2mL),三乙胺(217μl)和四(三苯基膦)鈀(0)(100mg)在四氫呋喃(30mL)中的混合物在密封管中在100℃下攪拌18小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓濃縮。剩余殘余物通過通過快速柱色譜在硅膠上純化(甲醇/二氯甲烷梯度,0-5％v/v)以得到固體狀的(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ1.20(2x t,J＝7.2Hz,6H),2.00-2.19(m,1H),2.45(s,3H),2.48-2.57(m,1H),3.85-4.06(m,5H),4.11-4.53(m,4H),5.30(d,J＝17.0Hz,1H),5.43-5.60(m,2H),6.99(m,1H),7.23(m,1H),7.41(m,1H),7.52(m,1H),7.92(m,1H),8.32(m,1H),8.40(s,1H),8.61(t,J＝5.9Hz,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ-176.1(s,IF),-121.8(s,IF).31P NMR(162MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ19.8(s).LC-MS(方法A):tR 1.83min,m/z實(shí)測(cè)值610([M+H]+)。
實(shí)施例17：(3-乙?；?1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基膦酸氫乙酯(2)的合成
在氬氣氣氛下在室溫下，溴代三甲基硅烷(132mg)被加入(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯1(200mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。所得溶液攪拌3小時(shí)(此時(shí)，根據(jù)LC-MS分析判斷，混合物的大多數(shù)為期望的膦酸單乙酯)并減壓蒸發(fā)至干。殘余物用二氯甲烷和甲醇的混合物(3:1v/v,15mL)處理并減壓蒸發(fā)。該處理重復(fù)一次，且剩余固體用乙酸乙酯(15mL)處理，并真空干燥過夜。(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸氫乙酯2通過HPLC純化得到25mg的固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ1.15(t,J＝7.1Hz,3H),2.00-2.19(m,1H),2.45(s,3H),2.46-2.56(m,1H),3.80-4.01(m,3H),4.13-4.54(m,4H),5.29(d,J＝17.3Hz,1H),5.44-5.61(m,2H),7.04(m,1H),7.25(m,1H),7.43(m,1H),7.52(m,1H),7.90(d,J＝14.7Hz,1H),8.29(m,1H),8.37(s,1H),8.64(t,J＝5.9Hz,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ-176.0(s,IF),-121.8(s,IF).31P NMR(162MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ16.8(s).LC-MS(方法A):tR 1.20min,m/z實(shí)測(cè)值582([M+H]+)。
實(shí)施例18：(3-乙?；?1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基膦酸(3)的合成
在氬氣氣氛下在室溫下，溴代三甲基硅烷(233mg)被加入(3-乙?；?1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯1(150mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。所得溶液攪拌18小時(shí)并減壓蒸發(fā)至干。剩余殘余物用二氯甲烷和甲醇的混合物(3:1v/v,15mL)處理并減壓蒸發(fā)。該處理重復(fù)一次，且剩余固體用乙酸乙酯(15mL)洗滌并真空干燥過夜以得到132mg的(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)2.01-2.20(m,1H),2.44(s,3H),2.38-2.49(m,1H),3.84-4.01(m,1H),4.14-4.56(m,4H),5.28(d,J＝17.1Hz,1H),5.43-5.62(m,2H),7.07(m,1H),7.26(m,1H),7.44(m,1H),7.55(m,1H),7.89(d,J＝14.5Hz,1H),8.26(m,1H),8.35(s,1H),8.66(t,J＝5.9Hz,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ-176.0(s,IF),-121.7(s,IF).31P NMR(162MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ14.2(s).LC-MS(方法A):tR 1.06min,m/z實(shí)測(cè)值554([M+H]+)。
實(shí)施例19：(3-乙?；?1-(2-((2S,3aR,6aR)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)六氫環(huán)戊[B]吡咯-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸(7)的合成
向2-(3-乙?；?6-(二乙氧基磷酰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸Int-4(0.164mmol)和(2S,3aR,6aR)-N-(3-氯-2-氟芐基)八氫環(huán)戊[b]吡咯-2-甲酰胺TFA鹽Int-3(1.2當(dāng)量)在DMF(2mL)中的混合物中加入HATU(1.2當(dāng)量)，接著加入DIEA(3.0當(dāng)量)。室溫下攪拌1小時(shí)后，減壓除去揮發(fā)物且剩余殘余物通過柱色譜(7％MeOH，在DCM中，作為洗脫液)純化以得到(3-乙?；?1-(2-((2S,3aR,6aR)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)六氫環(huán)戊[b]吡咯-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯5(43mg)。LC-MS(方法A):tR 2.13min,m/z實(shí)測(cè)值632([M+H]+)。
(3-乙酰基-1-(2-((2S,3aR,6aR)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)六氫環(huán)戊[b]吡咯-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸酯用在DCM中的TMSBr(7當(dāng)量)在室溫下處理過夜。減壓蒸發(fā)之后，剩余殘余物用二氯甲烷和甲醇的混合物(3:1v/v,15mL)處理并減壓蒸發(fā)。該處理被重復(fù)一次，且剩余的固體用乙酸乙酯(15ml)洗滌，真空干燥過夜以得到(3-乙酰基-1-(2-((2S,3aR,6aR)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)六氫環(huán)戊[b]吡咯-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸7(17mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)1.49-1.53(m,1H),1.58-1.66(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.98-2.05(m,1H),2.17-2.23(m,1H),2.35-2.45(m,2H),2.88-2.94(m,1H),4.31-4.33(m,2H),4.45-4.47(m,1H),4.51-4.58(m,1H),5.08(d,J＝18Hz,1H),5.33(d,J＝17Hz,1H),6.95(t,J＝8Hz,1H),7.15-7.27(m,2H),7.56(t,J＝8Hz,1H),7.78(d,J＝15Hz,1H),8.25(s,1H),8.26-8.28(m,1H).19F NMR(376MHz,甲醇-d4,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ-123.3(s).31P NMR(162MHz,甲醇-d4,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ17.6(s).LC-MS(方法A):tR 1.44min,m/z實(shí)測(cè)值576([M+H]+)。
實(shí)施例20：(3-氨甲酰-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-基)膦酸(18)的合成
向6-溴-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(2.69g,10mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(2.73g,2.1mL,14.0mmol)在CH3CN(70mL)中的溶液中加入固體碳酸鉀(3.18g,23mmol)。混合物在油浴中在氬氣氣氛下加熱回流。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并通過墊過濾。固體餅用CH3CN(20mL)洗滌，且合并的溶液在減壓下濃縮。殘余物通過快速柱色譜在硅膠上純化以得到6-溴-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(3.3g)。1H NMR(400MHz,CDC13,300K):δ1.45(s,9H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H),4.52(q,J＝7.2Hz,2H),5.11(s,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H)。
在氬氣氣氛下，6-溴-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(3.3g,8.6mmol)、亞磷酸二乙酯(1.45mL,11.2mmol)、三乙胺(1.78mL,12.9mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.09mmol)在四氫呋喃(100mL)中的混合物在回流下加熱過夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓濃縮。剩余的殘余物通過快速柱色譜在硅膠上純化以得到油狀的1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-6-(二乙氧基磷?；?-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(3.98g)。1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ1.33(t,J＝7.2Hz,6H),1.45(s,9H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H),4.13-4.21(m,4H),4.53(q,J＝7.2Hz,2H),5.22(s,2H),7.65(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),8.02(d,J＝15.2Hz,1H),8.33(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H).31P MR(162MHz,DMSO-d6,300K):δ18.36。
1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-6-(二乙氧基磷?；?-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(3.98g,9.03mmol)溶解在20mL的DCM中并用5mL TFA處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。減壓除去揮發(fā)物且殘余物與甲苯(10mL)共蒸發(fā)兩次。無(wú)水殘余物直接用于下一合成步驟中。
2-(6-(二乙氧基磷?；?-3-(乙氧基羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(2.18g,4.37mmol)與(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽Int-1(1.36g,4.37mmol)、HATU(1.91g,5.02mmol)和DMF(25mL)進(jìn)行混合。向所得溶液中滴加DIEA(4.5mmol,0.78mL)。混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并減壓除去揮發(fā)物。剩余殘余物用10％的碳酸鈉水溶液(20mL)和水(50mL)稀釋，并然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，并然后在MgSO4上干燥。溶液被過濾并減壓除去溶劑。殘余物通過柱色譜純化得到1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(二乙氧基磷?；?-1H-吲唑-3-羧酸乙酯11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ1.24(t,J＝7.2Hz,6H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),2.04-2.18(m,1H),2.46-2.57(m,1H),3.92-4.02(m,1H),4.04-4.08(m,4H),4.11-4.36(m,2H),4.38-4.48(m,4H),5.53(d,J＝52.8Hz,1H),5.64-5.98(m,2H),7.0(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.64(m,1H),8.20-8.27(m,2H),8.61(t,J＝6.0,1H).1P NMR(162MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ18.07.19F NMR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ-121.83,-176.17.LC(方法A):tR＝2.15min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+641。
1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(二乙氧基磷酰基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯11(692mg,1.08mmol)溶解在共溶劑MeOH-THF-H2O(3mL-3mL-3mL)中并然后與LiOH(42mg,1.75mmol)混合。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物且殘余物用10％的檸檬酸水溶液(10mL)酸化。通過過濾收集白色固體，用水洗滌，并真空干燥獲得1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(二乙氧基磷?；?-1H-吲唑-3-羧酸12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ1.23(t,J＝7.2Hz,6H),2.04-2.20(m,1H),2.46-2.57(m,1H),3.87-4.02(m,1H),3.98-4.08(m,4H),4.17-4.38(m,2H),4.40-4.45(m,2H),5.53(d,J＝52.8Hz,1H),5.64-5.98(m,2H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.64(m,1H),8.21-8.27(m,2H),8.61(t,J＝6.0,1H).1P NMR(162MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ18.27.19F NMR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ-121.83,-176.18.LC(方法A):tR＝1.65min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+613。
1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(二乙氧基磷酰基)-1H-吲唑-3-羧酸12(584mg,0.95mmol)與NH4C1(153mg,2.85mmol)(在5mL DMF中)混合。向該溶液中加入HATU(1.42mmol)，接著滴加DIEA(3mL)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，并減壓除去揮發(fā)物。殘余物用10碳酸鈉水溶液(15mL)和水(15mL)稀釋，并然后用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物相繼用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。剩余的殘余物通過柱色譜純化得到(3-氨甲酰-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-基)膦酸二乙酯17(547mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ1.23(t,J＝7.2Hz,6H),2.02-2.18(m,1H),2.46-2.55(m,1H),3.88-4.02(m,1H),3.98-4.08(m,4H),4.17-4.45(m,4H),5.55(d,J＝52.8Hz,1H),5.64-5.84(m,2H),7.0(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.56(m,2H),7.77(s,1H),8.15(d,J＝15.6Hz,1H),8.33-8.36(m,1H),8.64(t,J＝6.0Hz,1H).1P NMR(162MHz,DMSO-de,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ18.48.19F NMR(376MHz,DMSO-de,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ-121.80,-176.12.LC(方法A):tR＝1.59min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+612。
在氬氣氣氛下在室溫下，向(3-氨甲酰-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-基)膦酸二乙酯17(230mg,0.37mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中加入溴代三甲基硅烷(0.8mL)。所得溶液攪拌過夜，并在減壓下蒸發(fā)至干。剩余殘余物通過柱色譜(用DCM洗脫10分鐘，梯度0-30％MeOH(包含5％AcOH)20分鐘)純化并與甲苯(20mL)共蒸發(fā)兩次。殘余物用水沖洗，溶解在15ml的CH3CN-H2O(3:1)中，并凍干以得到粉末狀18(58mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ1.92-2.09(m,1H),2.36-2.47(m,1H),3.20(br,2H),3.80-3.90(m,1H),4.11-4.43(m,4H),5.36-5.73(m,3H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.36(m,2H),7.46-7.1(m,1H),7.64(s,1H),8.98(d,J＝14.8Hz,1H),8.17(dd,J＝2.8,8.0Hz,1H),8.57(t,J＝5.6Hz,1H),11.20(br,2H).31P NMR(162MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ12.65.19F NMR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ-121.69,-176.06.LC(方法A):tR＝0.70min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+556。
實(shí)施例21：(((3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)磷?；?雙(氧基))雙(亞甲基)雙(2,2-二甲基丙酸酯)(26)和(((3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)羥基)磷?；?氧基)甲基特戊酸酯(28)的合成
(3-乙?；?1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸3(128mg,0.23mmol)、特戊酸氯甲酯(209mg,1.4mmol,6.0當(dāng)量)和TEA(143mg,0.2mL,6.0當(dāng)量)在DMF(2.5mL)中的混合物在55℃油浴中加熱過夜。加入另外的特戊酸氯甲酯(209mg,1.4mmol,6.0當(dāng)量)和TEA(143mg,0.2mL,6.0當(dāng)量)，在55℃下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫并減壓除去揮發(fā)物。剩余的殘余物通過柱色譜(用DCM/MeOH洗脫)純化得到26(89.3mg)和28(18.9mg)。26:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ1.03(s,18H),2.05-2.20(m,1H),2.46(s,3H),2.50-2.60(m,1H),3.81-3.98(m,1H),4.12-4.47(m,4H),5.29-5.51(m,2H),5.60-5.63(m,5H),7.0(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.2Hz,1H),7.47-7.52(m,1H),8.01(d,J＝15.6Hz,1H),8.32-8.35(m,1H),8.43(s,1H),8.62(t,J＝6.0Hz,1H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ19.97.19F NMR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ-121.77,-176.00.LC(方法A):tR＝2.41min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+782。28:1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ0.89(s,9H),1.97-2.11(m,1H),2.37(s,3H),2.41-2.44(m,1H),3.78-3.82(m,1H),3.87-3.91(m,1H),4.07-4.65(m,3H),5.19-5.42(m,2H),5.42-5.51(m,3H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(t,J＝6.8Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.47(m,1H),7.87(d,J＝14.8Hz,1H),8.20-8.23(m,1H),8.29(s,1H),8.54(t,J＝5.6Hz).31P NMR(162MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ16.52.19F NMR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)5-121.24,-176.00.LC(方法A):tR＝1.14min.LC/MS(EI)m/z:[M+H]+668。
實(shí)施例22：(3-乙?；?1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)膦酸(31)的合成
2-(3-乙酰基-6-溴-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(1.28g)(其通過使用獲得Int-4，2-(3-乙?；?6-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯的合成所述的類似程序從6-溴-5-氟-1H-吲哚(1g)制備)用4N HCl/1,4-二氧六環(huán)(20mL)在室溫下處理48小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物得到2-(3-乙?；?6-溴-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸，其可直接用于下一合成步驟中。
2-(3-乙?；?6-溴-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸和Int-1(1.07g)在DMF(30mL)中的混合物在室溫下用HATU(2.63g)，接著用DIEA(2.83mL)處理。室溫下攪拌過夜后，反應(yīng)混合物倒入10％的NaCl水溶液(300mL)中。所得沉淀通過過濾收集并通過柱色譜使用DCM中的甲醇作為洗脫液純化得到(2S,4R)-1-(2-(3-乙?；?6-溴-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙?；?-N-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺。
(2S,4R)-1-(2-(3-乙?；?6-溴-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-N-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(0.52g)、TEA(2當(dāng)量)和亞磷酸二乙酯(10當(dāng)量)在DMF(10mL)中的混合物用氬氣排氣10分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(115mg)并在氬氣氣氛下在100℃下攪拌混合物過夜。減壓除去溶劑并且殘余物通過柱色譜使用DCM中的甲醇作為洗脫液純化，以得到(3-乙酰基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯。
在室溫下在DCM(1mL)中的(3-乙?；?1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯(100mg)用TMSBr(0.5mL)處理過夜。減壓除去溶劑后，殘余物與20％的在DCM(20mL)中MeOH共蒸發(fā)，并用EtOAc洗滌以得到31(60mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ2.01-2.18(m,1H),2.42(s,3H),2.38-2.49(m,1H),3.84-4.01(m,2H),4.14-4.45(m,4H),5.26(d,J＝17.1Hz,1H),5.50(d,J＝52.8Hz,1H),5.51(d,J＝17.2Hz,1H),7.06(t,J＝8Hz,1H),7.24(t,J＝8Hz,1H),7.41(t,J＝8Hz,1H),7.83-7.88(m,2H),8.37(s,1H),8.62(t,J＝5.9Hz,1H).19F MR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ-177.0(s,IF),-121.7(s,IF),-114.5(s,IF).31P NMR(162MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)58.24(s).LC-MS(方法A):tR0.93min,m/z實(shí)測(cè)值572([M+H]+)。
實(shí)施例23：(1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-6-基)膦酸(32)的合成
6-溴吲哚(1.0g)溶解在DMF(10mL)中并在冰浴中冷卻。將三氟乙酸酐(0.85mL)滴加到該冰冷溶液中并在該溫度下攪拌2.5小時(shí)。然后通過加入50mL水淬滅反應(yīng)混合物。通過過濾收集沉淀，并用水洗滌，溶解在EtOAc中，且溶液用碳酸氫鈉的飽和水溶液洗滌。有機(jī)層被分離、干燥(Na2SO4)，并濃縮得到橙色固體狀的1-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.5g)，其直接用于下一合成步驟中。
1-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.45g),溴代乙酸叔丁酯(0.8mL)和碳酸鉀(0.752g)在無(wú)水乙腈(45mL)中的混合物被回流5小時(shí)。反應(yīng)混合物然后冷卻至室溫并在減壓下除去溶劑。殘余物加入1:1的DCM和水的混合物中。分離兩層且有機(jī)層用水洗滌。最后，有機(jī)層被干燥(硫酸鈉)并濃縮。所得殘余物與15mL庚烷一起攪拌30分鐘，在冰浴中冷卻并過濾，用冷庚烷(10mL)洗滌固體。在高真空度下干燥固體得到2-(6-溴-3-(2,2,2-三氟乙?；?-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(1.6g)。
2-(6-溴-3-(2,2,2-三氟乙?；?-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(1.5g)在4.0N HCl/二氧六環(huán)(15mL)中攪拌過夜。減壓除去溶劑且殘余物溶解在DMF(15mL)中。加入Int-1(1.2g)，接著加入DIEA(3.2mL)。該混合物在冰浴中被冷去并加入HATU(1.7g)。然后移除冷卻浴且反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物然后倒入水(150mL)中且所得固體通過過濾收集，用水洗滌，并在高真空度下干燥得到(2S,4R)-1-(2-(6-溴-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-基)乙?；?-N-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(1.9g)。
(2S,4R)-1-(2-(6-溴-3-(2,2,2-三氟乙?；?-1H-吲哚-1-基)乙?；?-N-(3-氯-2-氟芐基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(0.1g)、亞磷酸二乙酯(0.213mL)、Pd(PPh3)4(38mg)和TEA(46μl)在DMF(2mL)中的混合物用氬氣排氣反應(yīng)容器然后被密封并在100℃下微波照射30分鐘。減壓除去溶劑且粗產(chǎn)物通過柱色譜(0-2.5％MeOH，在DCM中)純化得到淺黃色固體的(1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2,2,2-三氟乙?；?-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯(40mg)。
在二氯甲烷(1mL)中的(1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟芐基)氨甲酰)-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(2,2,2-三氟乙?；?-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯(40mg)在室溫下用TMSBr(1.1mL)處理2天。減壓除去揮發(fā)物。獲得的殘余物用10％MeOH/DCM(10mL)蒸發(fā)。剩余的固體用叔丁基甲基醚研磨得到黃褐色固體的32(30mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ1.91-2.18(m,1H),2.67-2.89(m,1H),3.87-4.53(m,4H),5.45(d,J＝17.2Hz,1H),5.52(d,J＝55.6Hz,1H),5.67(d,J＝17.2Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝6.8Hz,2H),7.69(dd,J＝12,8Hz,2H),7.99(d,J＝14.4Hz,1H),8.27(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.62(t,J＝5.6Hz,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6,300K):(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ-71.6,-121.7,-175.9。LC(方法A):tR＝1.54min.LC/MS(EI)m/z:實(shí)測(cè)值,608([M+H]+)。
實(shí)施例24：式I化合物的非限制性實(shí)例
表1示出了式I的示意性化合物和特征數(shù)據(jù)。采用實(shí)施例14的測(cè)試來確定化合物的IC50。也可利用其它標(biāo)準(zhǔn)的因子D抑制試驗(yàn)。使用三個(gè)星號(hào)(***)來表示IC50低于1微摩爾的化合物，兩個(gè)星號(hào)(**)表示IC50介于1微摩爾和10微摩爾之間的化合物，一個(gè)星號(hào)(*)表示IC50大于10微摩爾的化合物。
表1
實(shí)施例25：人因子D試驗(yàn)
將80nM最終濃度的人因子D(自人血清純化，Complement Technology,Inc.)用不同濃度下的試驗(yàn)化合物于室溫下在50mM Tris、1M NaCl中于pH 7.5下培育5分鐘。加入合成底物Z-L-Lys-SBzl和DTNB(Ellman試劑)至各100μM的最終濃度。在分光熒光劑中以30秒時(shí)間點(diǎn)在30分鐘內(nèi)在微板中以運(yùn)動(dòng)模式記錄OD405nm下的顏色增加。IC50值根據(jù)補(bǔ)體因子D活性抑制百分?jǐn)?shù)隨試驗(yàn)化合物濃度的變化通過非線性回歸計(jì)算。
實(shí)施例26：溶血試驗(yàn)
溶血試驗(yàn)之前在G.Ruiz-Gomez,et al,J.Med.Chem.(2009)52:6042-6052中有述。此試驗(yàn)中使用GVB緩沖劑(0.1％明膠、5mM Veconal、145mM NaCl、0.025％NaN3，pH 7.3)加10mM最終的Mg-EGTA洗滌紅血細(xì)胞(RBC)：兔紅細(xì)胞(購(gòu)自Complement Technologies)。細(xì)胞在1×108個(gè)細(xì)胞/mL的濃度下使用。在溶血試驗(yàn)前，通過滴定法確定獲得兔紅細(xì)胞的100％溶解所需的正常人血清(NHS)的最佳濃度。將NHS(Complement Technologies)用抑制劑于37℃下培育15分鐘，加入在緩沖劑中的兔紅細(xì)胞并于37℃下再培育30分鐘。陽(yáng)性對(duì)照(100％溶解)由血清和RBC組成，而陰性對(duì)照(0％溶解)僅由Mg-EGTA緩沖劑和RBC組成。樣品于2000g下離心5分鐘，并收集上清液。使用UV/vis分光光度計(jì)于405nm下監(jiān)測(cè)上清液的光學(xué)密度。相對(duì)于陽(yáng)性對(duì)照(100％溶解)計(jì)算每一樣品中的溶解百分?jǐn)?shù)。
部分B：優(yōu)先權(quán)文件的正文的并入
出于確保先前提交的優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的全部?jī)?yōu)先權(quán)權(quán)益的目的，2014年9月5日提交的臨時(shí)美國(guó)申請(qǐng)62/046,783的正文以引用方式并入并且相關(guān)的部分在下文提供。當(dāng)術(shù)語(yǔ)重疊時(shí)，除非另有指出或從權(quán)利要求的正文很明顯，否則權(quán)利要求中所用的術(shù)語(yǔ)被認(rèn)為指如上面部分A中所提供的術(shù)語(yǔ)，然而，出于所有公開的目的，所有公開內(nèi)容被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。
本公開提供了式I的化合物
及其藥學(xué)可接受的鹽。在式I內(nèi)，變量如A、B、L、X1、X2、Q1、Q2和Q3具有以下值。
Q1為N(R1)或C(R1R1’)。
Q2為C(R2R2’)、C(R2R2’)-C(R2R2’)或C(R2R2’)O。
Q3為N(R3)、S或C(R3R3’)。
(a)X1和X2獨(dú)立地為N或CH，或者(b)X1和X2一起為C＝C。
R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自(c)和(d)：
(c)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6烷?；1-C6硫代烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基，其中R9和R10在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基和(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基；
(d)-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)和-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)。
另外，可存在以下環(huán)(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)中的任何之一：
(e)R1和R1’或R3和R3’可一起形成3-至6-元碳環(huán)螺環(huán)或含1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子的3-至6-元雜環(huán)螺環(huán)；
(f)R2和R2’可一起形成3-至6-元碳環(huán)螺環(huán)；
(g)R2和R2’可一起形成3-至6-元雜環(huán)螺環(huán)，
螺環(huán)(e)、(f)和(g)中的每一者是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素或甲基取代基所取代；
(h)R1和R2可一起形成3-元碳環(huán)；
(i)R1和R2可一起形成4-至6-元碳環(huán)或含1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-至6-元雜環(huán)；
(j)R2和R3，如果鍵合到相鄰的碳原子，可一起形成3-至6-元碳環(huán)或3-至6-元雜環(huán)；環(huán)(g)、(h)和(i)中的每一者可以是未取代的或被1個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷?；⒘u基C1-C4烷基、(單-和二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；
A為選自(k)和(l)的雜環(huán)基團(tuán)，其中(k)為
且(l)為
X4為B(OH)而Y為CHR9；或X4為CHR9而Y為B(OH)。
R4為(m)或(n)；
(m)-CHO、-CONH2或C2-C6烷?；?/p>
(n)氫、-SO2NH2、-C(CH2)F、-CH(CF3)NH2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-C(O)C0-C2烷基(C3-C7環(huán)烷基)、
除氫、-CHO和-CONH2外的每一個(gè)所述R4是未取代的或被氨基、亞氨基、鹵素、羥基、氰基、氰基亞氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基中的一者或多者所取代。
R5和R6獨(dú)立地選自(o)和(p)：
(o)-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)或C2-C6烷酰基；
(p)氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、-COOH、-SO2NH2、乙烯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-C(O)C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-P(O)(OR9)2、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)N(CH2CH2R9)(R10)、-NR9C(O)R10、苯基或5-至6-元雜芳基。
除氫、羥基、氰基和-COOH外的每一個(gè)R5和R6是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、亞氨基、氰基、氰基亞氨基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
R6’為氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；或者R6和R6’可一起形成氧代、乙烯基或亞氨基基團(tuán)。
R7為氫、C1-C6烷基或-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)。
R8和R8’獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和(C1-C4烷基氨基)C0-C2烷基，或者R8和R8’一起形成氧代基團(tuán)。
R16為0個(gè)或1個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(單-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
R19為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；?、-SO2C1-C6烷基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)，除氫外的每一個(gè)所述R19被0個(gè)或1個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、-COOH和-C(O)OC1-C4烷基。
X11為N或CR11。
X12為N或CR12。
X13為N或CR13。
X14為N或CR14。
X15為N或CR15。
X11、X12、X13、X14和X15中不超過2者為N。
R11、R14和R15在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、-O(PO)(OR9)2、-(PO)(OR9)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(單-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-C0-C4烷氧基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
R12和R13獨(dú)立地選自(q)、(r)和(s)：
(q)氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-COOH、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基，
(r)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、-C(O)OR9、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9R10、-SO2NR9R10、-OC(O)R9和-C(NR9)NR9R10，每一個(gè)所述(r)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-COOH、-CONH2、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基，并且每一個(gè)所述(r)還任選地被一個(gè)取代基所取代，所述取代基選自苯基和含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-至7-元雜環(huán)；所述苯基或4-至7-元雜環(huán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；
(s)-C2-C6炔基、-C2-C6炔基R23、C2-C6烷?；?、-JC3-C7環(huán)烷基、-B(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-O(CH2)1-4SO2NR21R22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)NR22、-JC(NH2)NS(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JOC(O)NR24R25、-JNR9C(O)OR10、-JNR9C(O)OR23、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JC(O)R24R25、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR9R10、-JNR9C(O)NR10R23、-JNR9C(O)NR24R25、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21、-JC(O)OR23、-C2-C4烷基R23、-C2-C4烯基R23、-C2-C4炔基R23和-J對(duì)環(huán)芳烷。
J在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自共價(jià)鍵、C1-C4亞烷基、-OC1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基和C2-C4亞炔基。
R21和R22在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、-C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(4-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環(huán))C0-C4烷基。
R23在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(4-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環(huán))C0-C4烷基。
R24和R25與它們所連接至的氮一起形成4-至7-元單環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán)或具有稠環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)的6-至10-元雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。
每一個(gè)所述(s)可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羥烷基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
L為(t)、(u)或(v)：
(t)為下式的基團(tuán)：
其中R17為氫或C1-C6烷基，R18和R18’獨(dú)立地選自氫、鹵素和甲基；并且m為0、1、2或3；和
(u)為鍵，
(v)或下式的基團(tuán)：
B為單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或碳環(huán)-氧基基團(tuán)或者具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子并且每環(huán)具有4至7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，或者B為C2-C6烯基或C2-C6炔基基團(tuán)。
每一個(gè)所述B是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自(w)和(x)，并且0或1個(gè)取代基選自(y)和(z)：
(w)鹵素、羥基、-COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-SO2R9、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；
(x)硝基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6硫代烷基、-JC3-C7環(huán)烷基、-B(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、-NR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)NR22、-JC(NH2)NS(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JC(O)R24R25、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21和-JC(O)OR23；每一個(gè)所述(x)可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羥烷基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；
(y)萘基、萘氧基、茚滿基、含1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的(4-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基和含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子并且在每環(huán)中含4-至7-個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)雜環(huán)；每一個(gè)所述(y)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-SO2R9、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；和
(z)四唑基、(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C1-C2烷氧基、苯氧基和含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O、B和S的雜原子的5-或6-元雜芳基，每一個(gè)所述(z)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-SO2R9、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)2C(CH3)3、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
要么X2為氮，要么存在(d)、(e)、(g)、(i)、(l)、(n)、(p)、(s)、(v)、(x)和(y)中的至少之一。還公開了包含式I的化合物或鹽以及藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。
還公開了治療或預(yù)防由補(bǔ)體級(jí)聯(lián)因子D介導(dǎo)的疾病如年齡相關(guān)性黃斑變性和視網(wǎng)膜變性的方法，所述方法包括向需要此類治療的病人施用治療有效量的式I化合物或鹽。
優(yōu)先權(quán)文件的術(shù)語(yǔ)
使用標(biāo)準(zhǔn)命名法描述化合物。除非另有定義，否則本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。除非上下文明顯矛盾，否則每一化合物名稱包括該化合物的游離酸或游離堿形式以及該化合物的所有藥學(xué)可接受的鹽。
術(shù)語(yǔ)“式I”涵蓋滿足式I的所有化合物，包括任何對(duì)映體、外消旋體和立體異構(gòu)體以及此類化合物的所有藥學(xué)可接受的鹽。“式I”包括式I的所有亞屬組，如式IA和式IB，并還包括式I化合物的藥學(xué)可接受的鹽，除非其中使用該表述的上下文明顯矛盾。
術(shù)語(yǔ)“一個(gè)”和“一種”不表示量的限制，而是表示所提及項(xiàng)目中至少之一的存在。術(shù)語(yǔ)“或”指“和/或”。開放式的連接詞“包含”涵蓋中間連接詞“基本由……組成”和封閉式表述“由……組成”。述及這三個(gè)連接詞中之一或具有替代的連接詞如“包含”或“包括”的權(quán)利要求可用任何其它連接詞來書寫，除非上下文或本領(lǐng)域明顯排除在外。值的范圍的陳述僅意在起到單獨(dú)地提及落在該范圍內(nèi)的每一個(gè)單獨(dú)的值的速記方法的作用，本文中另有指出除外，并且每一個(gè)單獨(dú)的值并入本說明書中就好像其在本文中被單獨(dú)地陳述一樣。所有范圍的端點(diǎn)均包括在所述范圍內(nèi)并可獨(dú)立地合并。本文描述的所有方法可以合適的順序執(zhí)行，本文中另有指出或上下文明顯矛盾除外。任何和所有實(shí)例或示例性語(yǔ)言(例如，“例如”)的使用僅意在更好地說明本發(fā)明而不對(duì)本發(fā)明的范圍提出限制，另有要求除外。如本文所用，說明書中的任何語(yǔ)言均不應(yīng)理解為表示任何未要求保護(hù)的要素是本發(fā)明的實(shí)施所必要的。除非另有定義，否則本文中使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。
式I的化合物包括所有在任何位置處具有同位素取代的式I化合物。同位素包括具有相同的原子序數(shù)但不同的質(zhì)量數(shù)的那些原子。作為一般實(shí)例并且非限制性地，氫的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。雖然式I的化合物在需指定的位置處要求中等水平或高水平的氘化(用氘取代氫)，但式I包括其中其它位置同位素富集的實(shí)施方案。
“活性劑”指當(dāng)單獨(dú)地或與另一化合物、元素或混合物組合地施用于病人時(shí)直接或間接地對(duì)病人產(chǎn)生生理效應(yīng)的化合物(包括本文公開的化合物)、元素或混合物。間接生理效應(yīng)可經(jīng)由代謝物或其它間接機(jī)制發(fā)生。
不在兩個(gè)字母或符號(hào)之間的短線“-”用來指示取代基的連接點(diǎn)。例如，-(C＝O)NH2通過酮(C＝O)基團(tuán)的碳連接。
“烷基”為具有指定的碳原子數(shù)、通常1至約12個(gè)碳原子的支鏈或直鏈飽和脂族烴基團(tuán)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)C1-C6烷基指具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。其它實(shí)施方案包括具有1至8個(gè)碳原子、1至4個(gè)碳原子或者1或2個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，例如C1-C8烷基、C1-C4烷基和C1-C2烷基。當(dāng)C0-Cn烷基在本文中結(jié)合另一基團(tuán)使用時(shí)，例如(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)，所指示的基團(tuán)——在此情況下環(huán)烷基，或通過單一共價(jià)鍵(C0烷基)直接鍵合或通過具有指定碳原子數(shù)(在此情況下1、2、3或4個(gè)碳原子)的烷基鏈連接。烷基也可經(jīng)由其它基團(tuán)如雜原子連接，如在-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)中。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、3-甲基丁基、叔-丁基、正-戊基和仲-戊基。
“烯基”為具有指定的碳原子數(shù)、具有一個(gè)或多個(gè)可發(fā)生在沿鏈的任何穩(wěn)定點(diǎn)處的碳-碳雙鍵的支鏈或直鏈脂族烴基團(tuán)。烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基和丙烯基。
“炔基”為具有指定的碳原子數(shù)、具有一個(gè)或多個(gè)可發(fā)生在沿鏈的任何穩(wěn)定點(diǎn)處的碳-碳三鍵的支鏈或直鏈脂族烴基團(tuán)。
“亞烷基”為二價(jià)飽和烴。亞烷基包括具有1至8個(gè)碳原子、1至6個(gè)碳原子或指定數(shù)量的碳原子的基團(tuán)，例如C1-C4亞烷基。
“亞烯基”為具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的二價(jià)烴。亞烯基包括具有2至8個(gè)碳原子、2至6個(gè)碳原子或指定數(shù)量的碳原子的基團(tuán)，例如C2-C4亞烯基。
“亞炔基”為具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的二價(jià)烴。亞炔基包括具有2至8個(gè)碳原子、2至6個(gè)碳原子或指定數(shù)量的碳原子的基團(tuán)，例如C2-C4亞炔基。
“烷氧基”為通過氧橋(-O-)共價(jià)鍵合到其取代的基團(tuán)、具有指定數(shù)量的碳原子的如上所述烷基基團(tuán)。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正-己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。類似地，“烷硫基”或“硫代烷基”基團(tuán)為通過硫橋(-S-)共價(jià)鍵合到其取代的基團(tuán)、具有指定數(shù)量的碳原子的如上所述烷基基團(tuán)。
“烯氧基”為通過氧橋(-O-)共價(jià)鍵合到其取代的基團(tuán)、具有指定數(shù)量的碳原子的如上所述烯基基團(tuán)。
“烷?；睘橥ㄟ^羰基(C＝O)橋共價(jià)鍵合到其取代的基團(tuán)、具有指定數(shù)量的碳原子的如上所述烷基基團(tuán)。羰基碳包括在碳數(shù)中，即C2烷?；鶠镃H3(C＝O)-基團(tuán)。
“烷基酯”為通過酯鍵共價(jià)鍵合到其取代的基團(tuán)的如本文所述烷基基團(tuán)。酯鍵可在任一方向上，例如式-O(C＝O)烷基的基團(tuán)或式-(C＝O)O烷基的基團(tuán)。
“碳環(huán)基團(tuán)”為含所有碳環(huán)原子的飽和、不飽和或部分不飽和(例如，芳族)基團(tuán)。碳環(huán)基團(tuán)通常包含3至7個(gè)碳原子的1個(gè)環(huán)或各含3至7個(gè)碳原子的2個(gè)稠環(huán)?！疤辑h(huán)”為包含所有碳環(huán)原子的飽和、不飽和或部分不飽和(例如，芳族)環(huán)。碳環(huán)通常含3至7個(gè)碳原子的1個(gè)環(huán)或者“碳環(huán)基團(tuán)”可含1個(gè)碳環(huán)或2個(gè)各含3至7個(gè)碳原子的稠合碳環(huán)。碳環(huán)的實(shí)例包括苯基、環(huán)己烯基、環(huán)己基和環(huán)丙基環(huán)。
“碳環(huán)-氧基基團(tuán)”為經(jīng)由氧-O-連接基團(tuán)連接到其取代的基團(tuán)的如上所述單環(huán)碳環(huán)或者單-或二-環(huán)碳環(huán)基團(tuán)。
“環(huán)烷基”為具有指定數(shù)量的碳原子的飽和烴環(huán)基團(tuán)。單環(huán)環(huán)烷基基團(tuán)通常具有3至約8個(gè)碳環(huán)原子或3至7(3、4、5、6或7)個(gè)碳環(huán)原子。環(huán)烷基取代基可以是從取代的氮或碳原子的側(cè)基，或者可具有兩個(gè)取代基的取代碳原子可具有環(huán)烷基基團(tuán)，其作為螺環(huán)基團(tuán)連接。環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
“鹵代烷基”指被1個(gè)或多個(gè)鹵素原子、至多最大許可數(shù)量的鹵素原子所取代、具有指定數(shù)量的碳原子的支鏈和直鏈烷基基團(tuán)。鹵代烷基的實(shí)例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“鹵代烷氧基”指通過氧橋(醇原子團(tuán)的氧)連接的如本文所述鹵代烷基基團(tuán)。
“羥烷基”為被至少一個(gè)羥基取代基所取代的如前所述烷基基團(tuán)。
“氨基烷基”為被至少一個(gè)氨基取代基所取代的如前所述烷基基團(tuán)?！胞u素”指氟、氯、溴和碘中的任何一者。
“芳基”指在芳族環(huán)或環(huán)中僅含碳的芳族基團(tuán)。典型的芳基基團(tuán)含1至3個(gè)單獨(dú)的、稠合的或側(cè)環(huán)和6至約18個(gè)環(huán)原子而無(wú)雜原子作為環(huán)成員。在指出時(shí)，這樣的芳基基團(tuán)可還被碳或非碳原子或基團(tuán)所取代。此類取代可包括稠合到5至7-元飽和環(huán)基團(tuán)，所述飽和環(huán)基團(tuán)任選地含1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，以形成例如3,4-亞甲基二氧苯基基團(tuán)。芳基基團(tuán)包括例如苯基、萘基，包括1-萘基和2-萘基及聯(lián)苯基。
“雜環(huán)”指含1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S，或N、O、S和B(如果指出的話)的環(huán)雜原子、其余環(huán)原子為碳的飽和、不飽和或部分不飽和(例如，芳族)環(huán)?！半s環(huán)基團(tuán)”可包含1個(gè)具有3至7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)或2個(gè)各含3至7個(gè)環(huán)原子的稠環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)為雜環(huán)。
“雜環(huán)氧基基團(tuán)”為經(jīng)由氧-O-連接基連接到其取代的基團(tuán)的如前所述單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。
“雜芳基”指含1至3個(gè)或在一些實(shí)施方案中1至2個(gè)選自N、O和S的雜原子、其余環(huán)原子為碳、具有指定數(shù)量的環(huán)原子的穩(wěn)定單環(huán)芳族環(huán)或者含至少一個(gè)含1至3個(gè)或在一些實(shí)施方案中1至2個(gè)選自N、O和S的雜原子、其余環(huán)原子為碳的5-至7-元芳族環(huán)的穩(wěn)定雙環(huán)或三環(huán)系。單環(huán)雜芳基基團(tuán)通常具有5至7個(gè)環(huán)原子。在一些實(shí)施方案中，雙環(huán)雜芳基基團(tuán)為9-至10-元雜芳基基團(tuán)，即，含9或10個(gè)環(huán)原子的基團(tuán)，其中一個(gè)5-至7-元芳族環(huán)稠合到第二個(gè)芳族或非芳族環(huán)。當(dāng)雜芳基基團(tuán)中S和O原子的總數(shù)超過1時(shí)，這些雜原子不彼此相鄰。優(yōu)選雜芳基基團(tuán)中S和O原子的總數(shù)不超過2。特別優(yōu)選芳族雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)不超過1。雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、吡地嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基吡唑基、噻吩基、三唑基、苯并[d]噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、苯并噁二唑基、二氫苯并二噁烷基、呋喃基、咪唑基、吲哚基和異噁唑基?！半s芳氧基”為經(jīng)由氧橋鍵合到其取代的基團(tuán)的所述雜芳基基團(tuán)。
“雜環(huán)烷基”為具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子、其余環(huán)原子為碳的飽和環(huán)基團(tuán)。單環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán)通常具有3至約8個(gè)環(huán)原子或4至6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括嗎啉代、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基。
術(shù)語(yǔ)“單-和/或二-烷基氨基”指仲或叔烷基氨基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)獨(dú)立地選自具有指定數(shù)量的碳原子的如本文所述烷基基團(tuán)。烷基氨基基團(tuán)的連接點(diǎn)在氮上。單-和二-烷基氨基基團(tuán)的實(shí)例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“取代的”指所指定的原子或基團(tuán)上的任何一個(gè)或多個(gè)氫被選自所指示的基團(tuán)所代替，前提條件是不超過所指定的原子的正常價(jià)。當(dāng)取代基為氧代(即＝O)時(shí)，則原子上的2個(gè)氫被代替。當(dāng)氧代基團(tuán)取代芳族部分時(shí)，相應(yīng)的部分不飽和環(huán)將代替芳環(huán)。例如，被氧代基團(tuán)取代的吡啶基團(tuán)為吡啶酮。僅如果取代基和/或變量的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物或有用的合成中間體，此類組合才是許可的。穩(wěn)定的化合物或穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)意在指足夠穩(wěn)健地從反應(yīng)混合物分離并隨后配制成有效的治療劑的化合物。除非另有說明，否則取代基被命名到核結(jié)構(gòu)中。例如，應(yīng)理解，當(dāng)氨基烷基列舉為可能的取代基時(shí)，該取代基與核結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)在烷基部分中。
可存在于“取代的”或“任選地取代的”位置上的合適基團(tuán)包括但不限于例如鹵素；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷?；?如C2-C6烷?；鶊F(tuán))；甲酰胺；具有1至約8個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)(包括環(huán)烷基基團(tuán))；烯基和炔基基團(tuán)，包括具有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵和2至約8或2至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)；具有一個(gè)或多個(gè)氧鍵和1至約8或1至約6個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)；芳氧基如苯氧基；烷硫基，包括具有一個(gè)或多個(gè)硫醚鍵和1至約8個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的那些；烷基亞硫?；鶊F(tuán)，包括具有一個(gè)或多個(gè)亞硫?；I和1至約8個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的那些；烷基磺?；鶊F(tuán)，包括具有一個(gè)或多個(gè)磺酰鍵和1至約8個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的那些；氨基烷基基團(tuán)，包括具有一個(gè)或多個(gè)N原子和1至約8個(gè)或1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)；具有6個(gè)或更多個(gè)碳和一個(gè)或多個(gè)環(huán)的芳基(例如，苯基、聯(lián)苯基、萘基等，各個(gè)環(huán)或被取代或?yàn)槲幢蝗〈姆甲瀛h(huán))；具有1至3個(gè)單獨(dú)的或稠合的環(huán)和6至約18個(gè)環(huán)碳原子的芳基烷基，芐基為示例性的芳基烷基基團(tuán)；具有1至3個(gè)單獨(dú)的或稠合的環(huán)和6至約18個(gè)環(huán)碳原子的芳基烷氧基，芐氧基為示例性的芳基烷氧基基團(tuán)；或者具有1至3個(gè)單獨(dú)的或稠合的環(huán)、具有3至約8個(gè)成員/環(huán)和一個(gè)或多個(gè)N、O或S原子的飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基團(tuán)，例如香豆素基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉代、哌嗪基和吡咯烷基。此類雜環(huán)基團(tuán)可被進(jìn)一步取代，例如被羥基、烷基、烷氧基、鹵素和氨基所取代。在某些實(shí)施方案中，“任選地被取代的”包括一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、-CHO、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基酯、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C2烷基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
“劑型”指活性劑的施用單元。劑型的實(shí)例包括片劑、膠囊劑、注射劑、混懸劑、液體、乳劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑、可吸入形式、透皮形式等。
“藥物組合物”為包含至少一種活性劑如式I的化合物或鹽和至少一種其它物質(zhì)如載體的組合物。藥物組合物任選地包含一種或多種另外的活性劑。當(dāng)指出時(shí)，藥物組合物滿足美國(guó)FDA針對(duì)人和非人藥物的GMP(良好生產(chǎn)規(guī)范)標(biāo)準(zhǔn)?！八幬锝M合”為至少兩種活性劑的組合，所述至少兩種活性劑可組合成單一劑型、或以單獨(dú)的劑型提供在一起，并說明活性劑一起使用來治療疾病如丙型肝炎。
“藥學(xué)可接受的鹽”包括所公開化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備其無(wú)機(jī)和有機(jī)、無(wú)毒、酸或堿加成鹽來改性。本化合物的鹽可自含酸性或堿性部分的母體化合物通過常規(guī)化學(xué)方法合成。通常，此類鹽可通過使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜的堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)或通過使這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜的酸反應(yīng)來制備。這樣的反應(yīng)通常在水中或在有機(jī)溶劑中或在這兩者的混合物中進(jìn)行。通常，在可行的情況下，非水介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優(yōu)選的。本化合物的鹽還包括化合物和化合物鹽的溶劑化物。
藥學(xué)可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于堿性殘基如胺的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿金屬或有機(jī)鹽；等。藥學(xué)可接受的鹽包括自例如無(wú)毒無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)無(wú)毒鹽和季銨鹽。例如，常規(guī)無(wú)毒酸鹽包括衍生自無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和自有機(jī)酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥基乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0-4)等制得的鹽。其它合適的鹽的列表可見于例如Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,p.1418(1985)中。
應(yīng)用于本發(fā)明的藥物組合物/組合的術(shù)語(yǔ)“載體”指與活性化合物一起提供的稀釋劑、賦形劑或媒介物。
“藥學(xué)可接受的賦形劑”指可用于制備藥物組合物/組合的賦形劑，其通常安全、無(wú)毒并且既不在生物學(xué)上也不在其它方面不合需要，并且包括對(duì)于獸醫(yī)用途以及人藥用途而言可接受的賦形劑。如本申請(qǐng)中所用，“藥學(xué)可接受的賦形劑”包括一種和超過一種此類賦形劑。
“病人”為需要醫(yī)學(xué)治療的人或非人類動(dòng)物。醫(yī)學(xué)治療可包括現(xiàn)有病癥如疾病或障礙的治療、預(yù)防性或防止性治療、或者診斷性治療。在一些實(shí)施方案中，病人為人類病人。
“提供”指供給予、施用、出售、分布、運(yùn)輸(出于或不出于利潤(rùn))、制造、混配或分配。
“與至少一種另外的活性劑一起提供式I的化合物”指以單一劑型同時(shí)提供、以分開的劑型相伴地提供或以分開的劑型隔開一定時(shí)間量地施用來提供式I的化合物和另外的一種或多種活性劑，其中所述時(shí)間量在其中式I的化合物和所述至少一種另外的活性劑均在病人的血流內(nèi)的時(shí)間內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，式I的化合物和所述另外的活性劑不必由同一醫(yī)療保健工作者開處方給病人。在某些實(shí)施方案中，所述一種或多種另外的活性劑不必需要處方。式I的化合物或所述至少一種另外的活性劑的施用可經(jīng)由任何適宜的途徑進(jìn)行，例如口服片劑、口服膠囊劑、口服液體、吸入、注射劑、栓劑或局部接觸。
如本文所用，“治療”包括作為唯一的活性劑或與至少一種另外的活性劑一起提供式I的化合物，其足以：(a)在可能易于患某疾病但尚未診斷為患了該疾病(包括可能與原發(fā)病相關(guān)或由原發(fā)病導(dǎo)致的疾病(如在可導(dǎo)致因子D活化的情況的黃斑變性中))的病人中防止出現(xiàn)該疾病或疾病的癥狀；(b)抑制疾病，即阻止其發(fā)展；和(c)緩解疾病，即使得疾病消退?！爸委煛边€指作為唯一的活性劑或與至少一種另外的活性劑一起向正患或易患由補(bǔ)體因子D介導(dǎo)的病癥的病人提供治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明的藥物組合物/組合的“治療有效量”指當(dāng)施用于病人時(shí)有效地提供治療益處例如癥狀改善的量，例如有效地減少黃斑變性的癥狀的量。治療學(xué)有效量還為足以防止病人的血液、血清或組織中補(bǔ)體因子D的可檢測(cè)水平的顯著增加或顯著降低病人的血液、血清或組織中補(bǔ)體因子D的可檢測(cè)水平的量。
化學(xué)描述
除發(fā)明內(nèi)容部分中示出的式I化合物外，本公開還包括其中變量如A、B、L、R1-R3’和L具有以下定義的化合物。本公開包括這些定義的全部組合，只要產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物即可。
例如，本公開包括式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI和XXII的化合物和鹽，其在式I的范圍內(nèi)。式II-XXIV中示出的變量具有發(fā)明內(nèi)容部分中針對(duì)式I給出的定義或本公開中給出的任何定義。
另外，本公開包括式I的化合物和鹽及其中滿足以下條件中的至少之一的任何其子式(II-XXIV)。
R1、R1’、R2’、R3和R3’，如果存在，均為氫；且R2為氟。
R1、R1’、R2’和R3’，如果存在，均為氫；R2為氟并且R3為-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)或-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)。
R1和R2一起形成3-至6-元環(huán)烷基基團(tuán)，并且R1’、R2’、R3和R3’，當(dāng)存在時(shí)，均為氫。
R1、R1’、R3和R3’，如果存在，均為氫，并且R2和R2’一起形成具有1或2個(gè)氧原子的5-或6-元雜環(huán)烷基基團(tuán)。
-L-B-為
其中
R26和R27獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(單-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-C0-C4烷氧基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和C1-C2鹵代烷硫基。
(f)-L-B-為
其中
R18和R18’獨(dú)立地選自氫、鹵素和甲基；m為0或1；并且
R26、R27和R28獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基和-C0-C4烷氧基(C3-C7環(huán)烷基)；除氫、鹵素、羥基、硝基、氰基外的每一個(gè)所述R26、R27和R28是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；和
R29為氫、C1-C2烷基、C1C2鹵代烷基或-Si(CH3)2C(CH3)3。
(g)R8和R8’獨(dú)立地為氫或甲基。
(h)R8和R8’為氫。
(i)R7為氫或甲基。
(j)R7為氫。
(k)R12和R13中之一選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(單-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-OC0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
(l)R1、R1’、R2和R3’均為氫；
R2為氟并且R3為氫、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、或-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)；
R5為氫、鹵素或C1-C2烷基；
R11、R13、R14和R15，如果存在，在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C2烷基氨基)、三氟甲基和三氟甲氧基；
X12為CR12；和
R12為-JNR9C(O)OR10、-JNR9C(O)OR23、-JOC(O)NR21R22、-JOC(O)NR24R25、-JNR9C(O)NR10R23或-JNR9C(O)NR24R25。
(m)J為鍵。
(n)R12和R13中之一選自
其中p為0、1、2、3或4。
(o)本公開包括式VII的化合物和鹽
其中：
R1、R2、R2’和R3獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基NR9R10、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；
R8和R8’獨(dú)立地選自氫、鹵素和甲基；
R5為氫、羥基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷?；?C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-C(O)C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；
R6為-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)CF3、-C(O)(環(huán)丙基)或-乙基(氰基亞氨基)；并且
R11和R14獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(單-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-OC0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
(p)B選自
其中，R27為氫、甲基或三氟甲基；R28為氫或鹵素；R29為氫、甲基、三氟甲基或-Si(CH3)2C(CH3)3。
(q)B為苯基、吡啶基或茚滿基，其每一個(gè)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、-C0-C4烷氧基(C3-C7環(huán)烷基)、(苯基)C0-C2烷基、(吡啶基)C0-C2烷基；除氫、鹵素、羥基、硝基、氰基外的每一個(gè)所述取代基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)2C(CH3)3、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
(r)B為被1、2或3個(gè)取代基所取代的苯基或吡啶基，所述取代基選自氯、溴、羥基、-SCF3、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
(s)A為下式的基團(tuán)
(t)-L-B為鍵和下式的茚滿基基團(tuán)
本公開還包括其中m為0或1的實(shí)施方案：
R2為鹵素，R2’為氫或鹵素，R3為氫、鹵素、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)或-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)；
R6為-C(O)C1-C4烷基、-C(O)NH2、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C7環(huán)烷基)或-乙基(氰基亞氨基)；
R12和R13中之一選自氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；R12和R13中的另一者選自(s)，
其中(s)為C2-C6炔基、-C2-C6炔基R23、C2-C6烷?；?JC3-C7環(huán)烷基、-B(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-O(CH2)1-4SO2NR21R22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)NCN、-JC(NH2)NR22、-JC(NH2)NS(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JOC(O)NR24R25、-JNR9C(O)OR10、-JNR9C(O)OR23、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR9R10、-JNR9C(O)NR10R23、-JNR9C(O)NR24R25、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21、-JC(O)OR23、-C2-4烷基R23和-J對(duì)環(huán)芳烷；其中J在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選擇并且為共價(jià)鍵、C1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基或C2-C4亞炔基；
R21和R22在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(4-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環(huán)烷基)C0-C4烷基；
R23在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(4-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環(huán))C0-C4烷基；
R24和R25與它們所連接的氮一起形成4-至7-元單環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán)或具有稠環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)的6-至10-元雙環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán)；每一個(gè)所述(s)可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羥烷基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
(r)本公開包括這樣的化合物和鹽，其中R12和R13中之一為氫、羥基、鹵素、甲基或甲氧基；且R12和R13中之另一者獨(dú)立地選自(s)，其中(s)為C2-C6炔基、-C2-C6炔基R23、C2-C6烷?；?JC3-C7環(huán)烷基、-JC(O)NR9R23、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JNR21SO2R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)NCN、-JC(NH2)NR22、-JC(NH2)NS(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JOC(O)NR24R25、-JNR9C(O)OR10、-JNR9C(O)OR23、-JNR21OC(O)R22、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR9R10、-JNR9C(O)NR10R23、-JNR9C(O)NR24R25和-J對(duì)環(huán)芳烷；其中J在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選擇并為共價(jià)鍵、C1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基或C2-C4亞炔基；
R21和R22在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、(吡咯烷基)C0-C4烷基、(嗎啉代)C0-C4烷基、(硫代嗎啉代)C0-C4烷基、(哌啶基)C0-C4烷基、(哌嗪基)C0-C4烷基、(四氫呋喃基)C0-C4烷基、(吡唑基)C0-C4烷基、(噻唑基)C0-C4烷基、(三唑基)C0-C4烷基、(四唑基)C0-C4烷基、(咪唑基)C0-C4烷基、(噁唑基)C0-C4烷基、(呋喃基)C0-C4烷基、(吡啶基)C0-C4烷基、(嘧啶基)C0-C4烷基、(吡嗪基)C0-C4烷基、(吡地嗪基(pyridizinyl))C0-C4烷基和(四氫吡啶基)C0-C4烷基；
R23在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、(吡咯烷基)C0-C4烷基、(嗎啉代)C0-C4烷基、(硫代嗎啉代)C0-C4烷基、(哌啶基)C0-C4烷基、(哌嗪基)C0-C4烷基、(四氫呋喃基)C0-C4烷基、(吡唑基)C0-C4烷基、(噻唑基)C0-C4烷基、(三唑基)C0-C4烷基、(四唑基)C0-C4烷基、(咪唑基)C0-C4烷基、(噁唑基)C0-C4烷基、(呋喃基)C0-C4烷基、(吡啶基)C0-C4烷基、(嘧啶基)C0-C4烷基、(吡嗪基)C0-C4烷基、(吡地嗪基)C0-C4烷基和(四氫吡啶基)C0-C4烷基；
R24和R25與它們所連接至的氮一起形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或嗎啉代基團(tuán)，其每一個(gè)任選地由亞甲基或亞乙基基團(tuán)或螺環(huán)橋接至C3-C5環(huán)烷基基團(tuán)；
每一個(gè)所述(s)可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羥烷基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
本公開包括這樣的化合物和鹽，其中R12和R13中之一為氫、羥基、鹵素、甲基或甲氧基；R12和R13中的另一者選自(s)，其中(s)為-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22或-JP(O)R21R22；
其中J在每一次出現(xiàn)時(shí)被獨(dú)立地選擇并為共價(jià)鍵、C1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基或C2-C4亞炔基；
R21和R22在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基和-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、-C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基；
每一個(gè)所述(s)可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羥烷基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
本公開包括這樣的化合物和鹽，其中R12和R13中之一為氫、羥基、鹵素、甲基或甲氧基；R12和R13中的另一者為-C2-C6炔基R23；其中
R23選自(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、(吡咯烷基)C0-C4烷基、(嗎啉代)C0-C4烷基、(硫代嗎啉代)C0-C4烷基、(哌啶基)C0-C4烷基、(哌嗪基)C0-C4烷基、(四氫呋喃基)C0-C4烷基、(吡唑基)C0-C4烷基、(噻唑基)C0-C4烷基、(三唑基)C0-C4烷基、(四唑基)C0-C4烷基、(咪唑基)C0-C4烷基、(噁唑基)C0-C4烷基、(呋喃基)C0-C4烷基、(吡啶基)C0-C4烷基、(嘧啶基)C0-C4烷基、(吡嗪基)C0-C4烷基、(吡地嗪基)C0-C4烷基和(四氫吡啶基)C0-C4烷基；其可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羥烷基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
本公開包括這樣的化合物和鹽，其中R12和R13中之一為氫、羥基、鹵素、甲基或甲氧基；R12和R13中的另一者選自(s)，其中(s)選自-JNR9C(O)OR10、-JNR9C(O)OR23、-JOC(O)NR21R22、-JOC(O)NR24R25、-JNR9C(O)NR10R23和-JNR9C(O)NR24R25；
R21和R22在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、-C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、(吡咯烷基)C0-C4烷基、(嗎啉代)C0-C4烷基、(硫代嗎啉代)C0-C4烷基、(哌啶基)C0-C4烷基、(哌嗪基)C0-C4烷基、(四氫呋喃基)C0-C4烷基、(吡唑基)C0-C4烷基、(噻唑基)C0-C4烷基、(三唑基)C0-C4烷基、(四唑基)C0-C4烷基、(咪唑基)C0-C4烷基、(噁唑基)C0-C4烷基、(呋喃基)C0-C4烷基、(吡啶基)C0-C4烷基、(嘧啶基)C0-C4烷基、(吡嗪基)C0-C4烷基、(吡地嗪基)C0-C4烷基和(四氫吡啶基)C0-C4烷基；
R23在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、(吡咯烷基)C0-C4烷基、(嗎啉代)C0-C4烷基、(硫代嗎啉代)C0-C4烷基、(哌啶基)C0-C4烷基、(哌嗪基)C0-C4烷基、(四氫呋喃基)C0-C4烷基、(吡唑基)C0-C4烷基、(噻唑基)C0-C4烷基、(三唑基)C0-C4烷基、(四唑基)C0-C4烷基、(咪唑基)C0-C4烷基、(噁唑基)C0-C4烷基、(呋喃基)C0-C4烷基、(吡啶基)C0-C4烷基、(嘧啶基)C0-C4烷基、(吡嗪基)C0-C4烷基、(吡地嗪基)C0-C4烷基和(四氫吡啶基)C0-C4烷基；
R24和R25與它們所連接至的氮一起形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或嗎啉代基團(tuán)，其每一個(gè)任選地由亞甲基或亞乙基基團(tuán)或螺環(huán)橋接至C3-C5環(huán)烷基基團(tuán)；每一個(gè)所述(s)可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羥烷基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
本公開包括式IA的化合物和鹽：
其中
B可具有本文中針對(duì)此變量給出的任何定義。在某些實(shí)施方案中，B為2-氟-3-氯苯基或2-氟-3-三氟甲氧基-苯基。此類化合物的實(shí)例包括表1中示出的化合物。在表1中示出的任何化合物中，2-氟-3-氯-苯基基團(tuán)可被2-氟-3-三氟甲氧基-苯基所代替。
本公開包括式IB、IC和ID的化合物和鹽。
在式IB、IC和ID中，變量可包括本文中給出的產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的任何定義。在某些實(shí)施方案中，以下條件適用于式IB、IC和ID。
R1為氫而R2為氟。
R1和R2接合形成3元環(huán)。
m為0。
B為吡啶基，其任選地被鹵素、C1-C2烷氧基和三氟甲基所取代。
B為苯基，其被1、2或3個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和任選地取代的苯基。
R13為氫而R12為-NHC(O)NR24R25。
R13為氫而R12為-CCR23。
R13為氫而R12為-NHC(O)NHR23。
R13為氫而R12為-C(O)R23。
本說明書結(jié)合本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行了描述。然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解，可作各種修改和變化而不偏離本發(fā)明在下面的權(quán)利要求書中給出的范圍。因此，本說明書被認(rèn)為是說明性的而非限制性的意義，并且所有這樣的修改旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。