16β-甲基甾族化合物的制備方法技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及倍他米松系列中一類(lèi)甾體激素藥物重要中間體的化學(xué)合成方法，具體涉及一種16位β甲基甾族化合物的制備方法。

背景技術(shù)：
倍他米松系列產(chǎn)品包括倍他米松、倍他米松磷酸鈉、倍他米松醋酸酯、丙酸氯倍他索、丙酸倍氯米松、倍他米松戊酸酯等，是常用的一類(lèi)糖皮質(zhì)激素藥物，其合成過(guò)程中，16β甲基的構(gòu)造非常關(guān)鍵。傳統(tǒng)的合成路線中，β甲基的構(gòu)造都在17位側(cè)鏈構(gòu)造完畢后，再通過(guò)各種較為復(fù)雜的手段引入16位甲基，此類(lèi)方法存在步驟較多、選擇性較差、收率偏低及生產(chǎn)安全隱患等問(wèn)題。如專(zhuān)利CN1118351A和CN101851263A報(bào)道(如反應(yīng)路線1所示)：通過(guò)16、17環(huán)氧、21位羰基保護(hù)，格式加成獲得16位β甲基。反應(yīng)路線1也有少量文獻(xiàn)報(bào)道在側(cè)鏈引入之前通過(guò)草酰二乙酯和甲基化試劑構(gòu)造16位β甲基，此方法步驟復(fù)雜，副反應(yīng)多，收率低，較困難獲得高純度的中間體，例如專(zhuān)利CN103641878的報(bào)道過(guò)程(如反應(yīng)路線2所示)。反應(yīng)路線2

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種步驟簡(jiǎn)單、收率高且反應(yīng)穩(wěn)定的16β-甲基甾族化合物的制備方法。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：一種16β-甲基甾族化合物的制備方法，所述制備方法是以16α-甲基甾族化合物Ⅰ為起始原料，以酸或堿為催化劑，進(jìn)行烯醇化反應(yīng)，使16位α甲基轉(zhuǎn)化為16位β甲基，得到16β-甲基甾族化合物Ⅱ。上述的16β-甲基甾族化合物的制備方法中，優(yōu)選的，所述16α-甲基甾族化合物Ⅰ包括化合物Ⅰa或化合物Ⅰb；所述化合物Ⅰa的結(jié)構(gòu)通式為：其中，R1為O或OH，R2為H、F或CH3，R3為H、F、Br、Cl、OH或無(wú)基團(tuán)，R4為H、O或OH，虛線表示單鍵或者雙鍵；所述化合物Ⅰb的結(jié)構(gòu)通式為：其中，R1-1為OCH3、OCH2CH3，R2為H、F或CH3，R3為H、F、Br、Cl、OH或無(wú)基團(tuán)，R4為H、O或OH，虛線表示單鍵或者雙鍵。上述的16β-甲基甾族化合物的制備方法中，優(yōu)選的，所述催化劑為堿時(shí)，所述制備方法的具體步驟為：將16α-甲基甾族化合物Ⅰ加入溶劑中，所得溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下與堿進(jìn)行混合，經(jīng)攪拌反應(yīng)后，降溫至0～-80℃，保持低溫轉(zhuǎn)化為16β-甲基甾族化合物Ⅱ。上述的16β-甲基甾族化合物的制備方法中，優(yōu)選的，所述催化劑為堿時(shí)，所述溶劑與所述16α-甲基甾族化合物Ⅰ的體積質(zhì)量之比為2ml～10ml∶1g；所述堿與所述16α-甲基甾族化合物Ⅰ的質(zhì)量之比為0.1～1.2∶1。上述的16β-甲基甾族化合物的制備方法中，優(yōu)選的，所述催化劑為堿時(shí)，所述堿包括甲醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和二異丙胺基鋰中的一種或多種，優(yōu)選叔丁醇鉀；所述溶劑包括四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、二氧六環(huán)和N,N-二甲基甲酰胺中的一種或多種，優(yōu)選四氫呋喃。上述的16β-甲基甾族化合物的制備方法中，優(yōu)選的，所述催化劑為堿時(shí)，所述攪拌反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，所述反應(yīng)的時(shí)間為1h～2h。上述的16β-甲基甾族化合物的制備方法中，優(yōu)選的，所述催化劑為酸時(shí)，所述制備方法的具體步驟為：將16α-甲基甾族化合物Ⅰ加入溶劑中，所得溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下與酸進(jìn)行混合，然后升溫至30℃～80℃進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后降溫至0℃～10℃，在降溫過(guò)程中不斷析出16β-甲基甾族化合物Ⅱ。上述的16β-甲基甾族化合物的制備方法中，優(yōu)選的，所述催化劑為酸時(shí)，所述反應(yīng)的時(shí)間為1h～2h；所述降溫的過(guò)程為梯度降溫，總降溫時(shí)間為6h～24h。上述的16β-甲基甾族化合物的制備方法中，優(yōu)選的所述催化劑為酸時(shí)，所述溶劑與所述16α-甲基甾族化合物Ⅰ的體積質(zhì)量之比為2ml～10ml∶1g；所述酸(該酸為酸溶液時(shí)，酸的質(zhì)量包含溶質(zhì)和溶劑)與所述16α-甲基甾族化合物Ⅰ的質(zhì)量之比為0.1～1.0∶1。上述的16β-甲基甾族化合物的制備方法中，優(yōu)選的，所述催化劑為酸時(shí)，所述酸包括鹽酸、對(duì)甲基苯磺酸、硫酸、高氯酸、樟腦磺酸和三氟乙酸中的一種或多種，優(yōu)選為鹽酸；所述溶劑包括丙酮、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、二氧六環(huán)和N,N-二甲基甲酰胺中的一種或多種，優(yōu)選為甲醇。本發(fā)明中，所述催化劑為酸時(shí)，降溫過(guò)程均為緩慢降溫，降溫速度可以選在5℃/h～20℃/h，但不限于此。本發(fā)明中，所述催化劑為酸時(shí)，攪拌反應(yīng)后的降溫過(guò)程均可采用持續(xù)緩慢降溫的方式，也可采用降溫、攪拌、再降溫、再攪拌的梯度降溫方式，以保證降溫過(guò)程中16-α甲基向16β-甲基的轉(zhuǎn)化。關(guān)于本發(fā)明制備方法的后處理和精制過(guò)程：本發(fā)明中，所述催化劑為堿時(shí)，低溫轉(zhuǎn)化至反應(yīng)主原料小于3％時(shí)，停止反應(yīng)，然后進(jìn)行后處理和精制過(guò)程。所述后處理過(guò)程優(yōu)選為：將反應(yīng)體系調(diào)至中性，經(jīng)減壓濃縮、水析、攪拌和過(guò)濾后，所得濾餅進(jìn)行干燥，得粗產(chǎn)品；所述精制過(guò)程優(yōu)選為：將粗產(chǎn)品中加入甲醇，...