本發(fā)明涉及一種制備(±)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的方法。

背景技術(shù)：

(±)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮是合成抗艾滋病藥物-阿巴卡韋(abacavir)最重要的原料或中間體之一。近些年來國內(nèi)關(guān)于制備這種原料或中間體的文獻(xiàn)和專利很多。例如專利CN101121690A描述了一種以2-磺基苯甲酸酐在堿性溶劑中與還原劑反應(yīng)生成2-亞磺酸基苯甲酸二鈉鹽，然后直接加入環(huán)戊二烯，通入氯氰氣體，反應(yīng)得到(±)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮；也有文獻(xiàn)例如《精細(xì)化工中間體》2006，36(5)，36～38描述了直接用對甲基苯亞磺酸鈉作為催化劑，在水和二氯甲烷混合溶液中加入環(huán)戊二烯，通入氯氰氣體，反應(yīng)得到(±)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮；上述兩個(gè)制備(±)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的方法，存在著生產(chǎn)工藝復(fù)雜、原料價(jià)格昂貴等諸多問題，因此到目前為止均沒有進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。還有專利CN 101417951A描述的制備(±)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的方法與本專利申請中的方法類似，但兩者在很多方面也有相當(dāng)多不同之處，無論是在使用的堿還是加料順序以及反應(yīng)中PH值的控制范圍或反應(yīng)結(jié)束后的后處理方面都不同，同樣存在工藝復(fù)雜和得率低的問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對上述情況，本發(fā)明的目的在于提供一種制備(±)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的方法。解決現(xiàn)有制備方法存在的問題。

本發(fā)明為解決上述問題所采取的技術(shù)方案包括下列步驟；

1)甲基亞磺酸鈉水溶液的制備

在乙酸鈉的水溶液中，加入亞硫酸鈉和甲基磺酰氯，在0～30℃條件下反應(yīng)1～3小時(shí)得到甲基亞磺酸鈉水溶液。

所述的乙酸鈉水溶液的乙酸鈉和水的摩爾比為0.18～0.35。

所述的乙酸鈉、亞硫酸鈉和甲基磺酰氯的摩爾比為0.1～4；0.05～2；0.05～2。所述的乙酸鈉是無水乙酸鈉、三水合乙酸鈉。

2)(±)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的制備

在0～30℃下向1)中得到的甲基亞磺酸鈉水溶液內(nèi)加入鹵代烴溶劑和環(huán)戊二烯單體組成的溶液，攪拌0.5-1小時(shí)后再滴加由氯化氰單體和鹵代烴組成的溶液，同時(shí)用30％的乙酸鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)物料的PH值在2.0～5.0的范圍內(nèi)，反應(yīng)5～8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過萃取、調(diào)PH值和濃縮工序得到(±)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮。所述的環(huán)戊二烯單體、氯化氰單體和甲基亞磺酸鈉的摩爾比為0.1～4；0.1～5.5；0.01～0.6；所述的鹵代烴溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷。所述的鹵代烴溶劑和環(huán)戊二烯的體積比為1∶1～2∶1；所述的化氰單體和鹵代烴溶劑的體積比為；1∶1～2∶1；

(±)-2-氮雜雙環(huán)[2，2.1]庚-5-烯-3-酮分子結(jié)構(gòu)式如下：

HPLC法測定產(chǎn)品純度采用的色譜柱為ODS-BP4.6*200mm5um；流動(dòng)相：乙腈∶(PH＝4.0)水＝5∶95；流速：0.8mL/min；檢測波長：243nm。

本發(fā)明方法簡單，工藝先進(jìn)，原料廉價(jià)易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)，得到的產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高，工業(yè)化生產(chǎn)中將具有更好的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢和極強(qiáng)的竟?fàn)幜?，解決了現(xiàn)有制備方法存在的諸多問題。

本發(fā)明無附圖

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

1)甲基亞磺酸鈉水溶液的制備：

在室溫下，向500ml玻璃四口瓶(以下簡稱反應(yīng)釜)中加入85.8g水，23.2g三水合乙酸鈉組成的水溶液，再將11.3g亞硫酸鈉加入到乙酸鈉水溶液中；開啟攪拌，至固體全溶；用低溫浴槽冷卻反應(yīng)釜內(nèi)物料，控制物料溫度在5～10℃，向反應(yīng)釜內(nèi)滴加9.7g甲基磺酰氯；滴加完畢，釜溫在10±2℃下繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，得到甲基亞磺酸鈉水溶液，備用。

2)(±)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的制備：

將1)中得到的甲基亞磺酸鈉水溶液控制溫度在8～12℃，取100g的二氯甲烷和40g環(huán)戊二烯單體，配合成溶液。該環(huán)戊二烯單體的含量通常為95％。在攪拌下加入到甲基亞磺酸鈉水溶中。用低溫浴槽控制物料溫度在10～14℃，再向反應(yīng)釜內(nèi)滴加由49g氯化氰單體和41g二氯甲烷組成的溶液，同時(shí)用30％乙酸鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)物料的PH值在3.1±0.3范圍內(nèi)；當(dāng)?shù)渭油暧陕然鑶误w和二氯甲烷組成的溶液后，繼續(xù)在10～14℃和PH值在3.1±0.3范圍內(nèi)保溫反應(yīng)6小時(shí)；向反應(yīng)釜中加入150g二氯甲烷(室溫)，攪拌半小時(shí)后，轉(zhuǎn)入分層器中靜置，分出下層油層(產(chǎn)品層)；在室溫下，將第一次分層得到的上層水層再用二氯甲烷萃取兩次，每次用150g二氯甲烷；將得到的三次油層150g投入到一個(gè)1000ml的反應(yīng)釜中，開啟攪拌；用20％氫氧化鈉中和油層至PH＝7.5～8.0，轉(zhuǎn)入分層器中靜置，分出下層油層(產(chǎn)品層)；上層水層用130g二氯甲烷萃取一次，合并油層；在40～50℃、減壓下蒸凈油層中的溶劑；得到純度≥98％的(±)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮產(chǎn)品59.1g，收率94.2％。

實(shí)施例2

1)甲基亞磺酸鈉水溶液的制備：

在室溫下，向500ml玻璃四口瓶(以下簡稱反應(yīng)釜)中分別加入85g水，25g無水乙酸鈉配制的水溶液，再將12.4g亞硫酸鈉加入；開啟攪拌，至固體全溶；用低溫浴槽冷卻反應(yīng)釜內(nèi)物料，控制物料溫度在5～10℃，向反應(yīng)釜內(nèi)滴加10.2g甲基磺酰氯；滴加完畢，釜溫在10±2℃下繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，得到甲基亞磺酸鈉水溶液；該甲基亞磺酸鈉水溶液待下步使用。

2)(±)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的制備：

將1)中得到的甲基亞磺酸鈉水溶液控制溫度在8～12℃，攪拌下向該反應(yīng)釜內(nèi)加入由100g三氯甲烷和40g環(huán)戊二烯單體組成的溶液；用低溫浴槽控制物料溫度在10～14℃，向反應(yīng)釜內(nèi)滴加由51.5g氯化氰單體和43g二氯甲烷組成的溶液，同時(shí)用30％乙酸鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)物料的PH值在3.1±0.3范圍內(nèi)；當(dāng)?shù)渭油戤吅?，繼續(xù)在10～14℃和PH值在3.1±0.3范圍內(nèi)保溫反應(yīng)7小時(shí)；向反應(yīng)釜中加入150g二氯甲烷(室溫)，攪拌半小時(shí)后，轉(zhuǎn)入分層器中靜置，分出下層油層(產(chǎn)品層)；在室溫下，將第-次分層得到的上層水層再用二氯甲烷萃取兩次(每次用150g二氯甲烷)；將得到的三次油層150g到一個(gè)1000ml的反應(yīng)釜中，開啟攪拌；用20％氫氧化鈉中和油層至PH＝7.5～8.0，轉(zhuǎn)入分層器中靜置，分出下層油層(產(chǎn)品層)；上層水層用130g二氯甲烷萃取一次，合并油層；在40～50℃、減壓下蒸凈油層中的溶劑；得到純度≥98％的(±)-2-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-3-酮產(chǎn)品59.6g，收率95.0％。