一種嘧菌酯及其中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化工產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種殺菌劑的合成方法，具體涉及一種 嘧菌酯及其中間體的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 嘧菌酯是一種甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，化學(xué)名稱為（E)-2-[2-[6_(2-氰基苯氧 基）嘧啶-4-基氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。該殺菌劑廣譜、高效，幾乎對(duì)所有真 菌綱病害如白粉病、銹病、穎枯病、網(wǎng)斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好活性。其結(jié)構(gòu)式如（1) 所示：
[0003]
[0004] 結(jié)構(gòu)式分別如（4)和（5)所示的化合物是工業(yè)上制備嘧菌酯的關(guān)鍵中間體，專利 文獻(xiàn)W092/08703公開了二者典型的合成方法，所述合成方法如下：
[0005] 式⑵所示化合物3-(a-甲氧基）亞甲基苯丙呋喃-2-(3H)_酮先與甲醇鈉和 甲醇反應(yīng)，再與4, 6-二氯嘧啶反應(yīng)得到式（4)和式（5)所示中間體的混合物，該反應(yīng)過 程耗時(shí)20-43小時(shí)，反應(yīng)選擇性差，產(chǎn)物很難分離，經(jīng)后續(xù)反應(yīng)最終得到嘧菌酯的收率約為 40%，且產(chǎn)品質(zhì)量差，成黑棕色。
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[0007] 專利CN102311392A報(bào)道了一種改進(jìn)的方法，在式（2)所示化合物與甲醇鈉和甲醇 反應(yīng)得到式（3)所示化合物后，引入催化劑1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷（DABCO)。在催 化劑作用下，式（3)所示化合物和4, 6-二氯嘧啶反應(yīng)得到式（41)所示中間體，在KHS04作 用下轉(zhuǎn)化成式（5)所示中間體。其報(bào)道的化學(xué)反應(yīng)過程如下：
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[0009] 該方法因引入了催化劑DABCO,提高了式⑶所示化合物和4,6-二氯嘧啶的反應(yīng) 速率，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，該過程可以在1.5小時(shí)完成。但是，上述技術(shù)存在以下缺點(diǎn)：式 (3)所示化合物與4, 6-二氯嘧啶的反應(yīng)也是一個(gè)放熱過程，該反應(yīng)過程對(duì)反應(yīng)溫度非常敏 感，當(dāng)溫度低時(shí)，反應(yīng)速率顯著下降，當(dāng)溫度偏高時(shí)，會(huì)產(chǎn)生如式（6)、（7)和（8)所示的二取 代產(chǎn)物。同時(shí)，4, 6-二氯嘧啶為固體，在工業(yè)生產(chǎn)中，通常只能采用一次性加入或分批加入 4, 6-二氯嘧啶，因此式（3)所示化合物相對(duì)于4, 6-二氯嘧啶都是過量的，更易生成二取代 產(chǎn)物；在催化劑DABCO存在下，反應(yīng)速率大大提高，這種加料方式將導(dǎo)致反應(yīng)放熱不均勻， 反應(yīng)溫度不易控制，導(dǎo)致二取代產(chǎn)物顯著增加，反應(yīng)收率下降。
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[0011] 式（4)和式5)所示中間體均為粘稠液體，W092/08703和CN102311392A描述的將 式（4)所示化合物轉(zhuǎn)化成式（5)所示化合物采用的催化劑硫酸氫鉀為固體，在工業(yè)化大生 產(chǎn)中，固液混合以及攪拌問題不容易解決，而且反應(yīng)所需的高真空條件也比較難滿足。
[0012] 專利CN103467387A報(bào)道了一種制備式（4)和式（5)所示嘧菌酯中間體的方法：在 催化劑存在下，將式（2)所示化合物與甲醇鈉及4, 6-二氯嘧啶接觸，得到式（4)和式（5) 所示中間體的混合物；式（4)所示化合物在催化量的硫酸二甲酯存在下在95-105°C條件下 反應(yīng)1-3小時(shí)轉(zhuǎn)化為式（5)所示化合物，所述催化劑為式（9)、（10)和（11)所示氮雜二環(huán) 化合物或其鹽。
[0013]
[0014] 該方法通過將甲醇鈉向化合物（2)和4, 6-二氯嘧啶的混合溶液中滴加，生成的化 合物（3)及時(shí)與4, 6-二氯嘧啶，避免了化合物（3)長期放置產(chǎn)生雜質(zhì)的問題。但是，甲醇同 時(shí)也可與4, 6-二氯嘧啶反應(yīng)生成4-氯-6-甲氧基嘧啶（12)和4, 6-二甲氧基嘧啶（13)， 為保證化合物（2)反應(yīng)完全，必然會(huì)增加甲醇鈉和4, 6-二氯嘧啶的消耗，推高了嘧菌酯的 生產(chǎn)成本，反應(yīng)式如下：
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[0016]Liu,Hui-Jun等（JournaloftheChineseChemicalSociety，2013,60(1)， 27-34)報(bào)道一種合成中間體（4)的方法，化合物（2)與甲醇鈉和甲醇反應(yīng)得到化合物（3)， 然后用酸中和得化合物（14)，收率86%，再與4, 6-二氯嘧啶和碳酸鉀在DMF中反應(yīng)得到化 合物（4)，收率76%。反應(yīng)式如下：
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[0018] 該法操作繁瑣，收率低，產(chǎn)生大量的無機(jī)鹽，且反應(yīng)過程中生成水，回收的溶劑DMF 必須除水才能再次使用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 本發(fā)明提供一種嘧菌酯及其中間體的合成方法，反應(yīng)過程易于控制、操作簡便、收 率高。
[0020] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：一種嘧菌酯的合成方法，包括含有（E)-2-[2_(6-氯嘧 啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯和2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3， 3-二甲氧基丙酸甲酯的混合體系在催化劑的存在下與水楊腈反應(yīng)，然后加入金屬氯化物， 加熱反應(yīng)，后處理得到嘧菌酯；所述金屬氯化物選自氯化鋅、氯化鋁、氯化鐵、氯化錫或四氯 化鈦中的一種或多種。本發(fā)明中的后處理是指通過包括不限于過濾，離心，萃取，蒸餾，結(jié) 晶，吸附，干燥，色譜等常規(guī)手段達(dá)到分離和/或提純目標(biāo)產(chǎn)品的過程。
[0021] 本發(fā)明還提供嘧菌酯中間體（E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基 丙烯酸甲酯的合成方法，包括向含有（E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基 丙烯酸甲酯和2- [2- (6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3，3-二甲氧基丙酸甲酯的混合體系中 加入金屬氯化物，加熱反應(yīng)，后處理得到（E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧 基丙烯酸甲酯。
[0022] 上述技術(shù)方案中，含有（E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙 烯酸甲酯和2-[2-(6_氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3, 3-二甲氧基丙酸甲酯的混合體系可 以用現(xiàn)有技術(shù)中的各種方法得到，本發(fā)明優(yōu)選的合成方法包括步驟b:含有2-(2-羥基苯 基）-3, 3-二甲氧基丙酸甲酯鈉鹽的反應(yīng)液與4, 6-二氯嘧啶在催化劑存在下，于堿性條件 下反應(yīng)。尤其，對(duì)于嘧菌酯的合成方法，步驟b使用的催化劑可以帶入接下來與水楊腈的反 應(yīng)中繼續(xù)作為催化劑使用。
[0023] 具體優(yōu)選的，本發(fā)明所述嘧菌酯中間體的合成方法，合成步驟包括：
[0024] (I) 3- (a-甲氧基）-亞甲基苯并呋喃-2 (3H)-酮懸浮或者溶于合適的溶劑中，加 入過量的甲醇鈉，使其完全反應(yīng)，得到2- (2-羥基苯基）-3, 3-二甲氧基丙酸甲酯鈉鹽及甲 醇鈉的混合物，然后加入有機(jī)酸或者酸酐中和過量的甲醇鈉。
[0025] (2)將4,6_二氯嘧啶、堿和催化劑溶于合適的溶劑中，降溫，攪拌下滴加步 驟（1)所得溶液，反應(yīng)結(jié)束后，除鹽，減壓蒸餾回收溶劑和過量的4, 6-二氯嘧啶，得到 (E) -2- [2- (6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯和2- [2- (6-氯嘧啶-4-基 氧基）苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的混合物。
[0026] (3)向步驟⑵所得濾液中加入金屬氯化物、溶劑，加熱，反應(yīng)，冷卻，回收溶劑，結(jié) 晶得到（E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。所涉及的化學(xué)反 應(yīng)方程式如下：
[0027]
[0028] 本發(fā)明技術(shù)方案中，步驟（1)反應(yīng)溶劑選自甲醇、甲苯、二甲苯和三甲苯或者其混 合物。
[0029] 本發(fā)明技術(shù)方案中，步驟⑴中3-(a-甲氧基）-亞甲基苯并呋喃-2(3H)_酮與 甲醇鈉的比例為I:1. 05-1. 5。
[0030] 本發(fā)明技術(shù)方案中，步驟（1)反應(yīng)的溫度為-20-20°C，中和過量甲醇鈉所用的酸 為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等有機(jī)酸或者乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等有機(jī)酸酐。其用量與過量 甲醇鈉的比例為1:1。
[0031] 本發(fā)明技術(shù)方案中，步驟（2)所述催化劑結(jié)構(gòu)如下：
[0032]
[0033] 其中R1,R2,R3,R5各自獨(dú)立地選自氫、C「C6的烷基、(^-(：6的烷氧基、二甲氨基、二 乙氨基、二異丙氨基或者鹵素；R4選自-COOR6, -CONR7R85R6、R