在將氯仿層減壓干燥后，利用硅膠柱色譜（乙酸乙 酯：己烷=1:30)進(jìn)行分離和純化以生成乙酸2-乙酰基-苯基酯。對(duì)所獲產(chǎn)物通過快速 原子轟擊質(zhì)譜（下文稱作"FAB-MS"）進(jìn)行鑒定。
[0186] FAB 質(zhì)量：179[M+H] +
[0187] 實(shí)施例24. 2-乙基己酸2-乙?；?苯基酯的制備
[0188] 根據(jù)如實(shí)施例23中所述的相同程序來合成并獲得具有以下物理性質(zhì)的2-乙基己 酸2-乙?；?苯基酯，不同在于用2-乙基己酰氯代替乙酰氯。
[0189] FAB 質(zhì)量：263[M+H] +
[0190] 實(shí)施例25. 1-戊氧基2-丙基-苯的制備
[0191] 根據(jù)如實(shí)施例4中所述的相同程序來合成并獲得具有以下物理性質(zhì)的1-戊氧基 2-丙基-苯，不同在于用2-乙基-苯酚代替2-羥基苯甲酸。
[0192] FAB 質(zhì)量：207[M+H] +
[0193] 實(shí)施例26. 2-乙基己酸2-丙基-苯基酯的制備
[0194] 根據(jù)如實(shí)施例24中所述的相同程序來合成并獲得具有以下物理性質(zhì)的2-乙基己 酸2-丙基-苯基酯，不同在于用2-丙基-苯代替1-(2-羥基苯基）乙酮。
[0195] FAB 質(zhì)量：263[M+H] +
[0196] 實(shí)施例27. 2-乙基己酸3-丙基-苯基酯的制備
[0197] 根據(jù)如實(shí)施例24中所述的相同程序來合成并獲得具有以下物理性質(zhì)的2-乙基己 酸3-丙基-苯基醋，不同在于用3-丙基-苯代替1- (2-羥基-苯基）-乙酮。
[0198] FAB 質(zhì)量：263[M+H] +
[0199] 實(shí)施例28. 2-羥基苯甲酸2-乙基己酯的制備
[0200] 在具有兩個(gè)開口的圓底燒瓶中于室溫加入IOmmol 2-羥基苯甲酸。然后，向燒瓶 中加入50ml甲苯，并向其中加入作為催化劑的0.1 mmol硫酸。然后，向其中逐滴緩慢加入 12mmol 2-乙基己醇。在滴加結(jié)束后，使混合物在Dean-Stark裝置中回流12小時(shí)。向反應(yīng) 物中加入500ml純凈水，并用100mL正己烷進(jìn)行萃取。在將己烷層減壓干燥后，利用硅膠柱 色譜（乙酸乙酯：己烷=1:10)進(jìn)行分離和純化以生成2-羥基苯甲酸2-乙基己酯。對(duì)所 獲產(chǎn)物通過快速原子轟擊質(zhì)譜（下文稱作"FAB-MS"）進(jìn)行鑒定。
[0201] FAB 質(zhì)量：251[M+H] +
[0202] 實(shí)施例29. 3-羥基苯甲酸2-乙基己酯的制備
[0203] 根據(jù)如實(shí)施例28中所述的相同程序來合成并獲得具有以下物理性質(zhì)的3-羥基苯 甲酸2-乙基己醋，不同在于用3-羥基苯甲酸代替2-羥基苯甲酸。
[0204] FAB 質(zhì)量：251[M+H] +
[0205] 實(shí)驗(yàn)例1.黑色素生成抑制效果的測(cè)定
[0206] 將根據(jù)實(shí)施例1至29所述的程序所制備的每種化合物和氫醌添加至含有B-16小 鼠黑素瘤細(xì)胞的培養(yǎng)溶液中，隨后通過實(shí)驗(yàn)確定就細(xì)胞而言的增白效果（Lotan R.，Lotan D. Cancer Res.，迎，3345-3350頁(yè)，1980)。在將化合物處理至最終濃度分別為5 μ Ι/ml和 10 μ 1/ml后，將這些化合物的每一種添加至含有B-16黑素瘤細(xì)胞的培養(yǎng)基中并培養(yǎng)3天。 然后，將這些細(xì)胞用胰蛋白酶處理，從培養(yǎng)容器分離出并離心，然后從所述細(xì)胞提取黑色 素。通過向提取物添加 Iml的IN氫氧化鈉溶液來使黑色素溶解，并對(duì)其進(jìn)行475nm處吸光 度的測(cè)定，且生成的黑色素的量通過吸光度/單位細(xì)胞數(shù)（IO6細(xì)胞）來表達(dá)（該程序重復(fù) 3次）。將生成的黑色素相對(duì)于對(duì)照的量計(jì)算為抑制率（％)，且結(jié)果如下表1所示。
[0207] 對(duì)于培養(yǎng)的小鼠黑素瘤細(xì)胞而言，所有化合物表現(xiàn)出的黑色素生成抑制效果都與 氫醌的效果基本等同。雖然氫醌在低濃度時(shí)具有強(qiáng)的黑色素生成抑制效果，但其在1 μ g/ml 以上時(shí)由于嚴(yán)重的細(xì)胞毒性而無法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。另一方面，上述化合物即使在20 μ g/ml的濃 度也沒有表現(xiàn)出細(xì)胞毒性，因此具有比氫醌更為優(yōu)異的黑色素生成抑制效果。
[0208] [表1]就細(xì)胞而言的黑色素生成抑制效果
[0209]
[0210]
[0211] 制備例L潤(rùn)膚水（emollient toner)的制備
[0212] 制備了具有下表2中所列的以下構(gòu)成型組成的制劑1和比較用制劑1。
[0213] [表 2]
[0214]
[0215] 制備例2.滋潤(rùn)水（nourishing toner)的制備
[0216] 制備了具有下表3中所列的以下構(gòu)成型組成的制劑2和比較用制劑2。
[0217] [表 3]
[0218]
[0219] 制備例3.霜?jiǎng)┑闹苽?br>[0220] 制備了具有下表4中所列的以下構(gòu)成型組成的制劑3和比較用制劑3。
[0221] [表 4]
[0222]
[0223] 制備例4.局部皮膚軟膏劑的制備
[0224] 制備了具有下表5中所列的以下構(gòu)成型組成的制劑4和比較用制劑4。
[0225] [表 5]
[0226]
[0227] 制備例5.精華液的制備
[0228] 制備了具有下表6中所列的以下構(gòu)成型組成的制劑5和比較用制劑5。
[0229] [表 6]
[0230]
[0231] 制備例6.袋劑的制備
[0232] 制備了具有下表7中所列的以下構(gòu)成型組成的制劑6和比較用制劑6。
[0233] [表 7]
[0234]
[0235] 實(shí)驗(yàn)例2.色素沉著抑制效果的確定
[0236] 為了分別驗(yàn)證制備例1至6中制備的制劑1至6以及比較用制劑1至6的色素沉 著抑制效果，根據(jù)以下程序進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。
[0237] 首先，選擇80個(gè)健康的小組成員。在每個(gè)小組成員的兩只前臂上貼附具有兩列小 孔的鋁箔，其中每個(gè)小孔直徑為7mm且每列包括形成于其中的七（7)個(gè)小孔。然后，利用 人工陽(yáng)光輻射設(shè)備（ORIEL陽(yáng)光模擬器1000W)，在距手臂IOcm遠(yuǎn)的距離發(fā)射輻射強(qiáng)度為約 60mJ/cm2的光。在光發(fā)射之前，充分清洗照射部分。在光發(fā)射前3天至光發(fā)射后8周，將制 劑1至6和比較用制劑1至6成對(duì)應(yīng)用于同一列的小孔，每天2次。制劑6和比較用制劑 6的袋劑產(chǎn)品在應(yīng)用后經(jīng)過15分鐘時(shí)除去。
[0238] 將小組成員分為四（4)組，每組20人，并對(duì)其進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。通過目視監(jiān)測(cè)每個(gè)小組 成員的制劑和比較用制劑的色素沉著程度來確定增白效果。與比較用制劑相比，本發(fā)明的 制劑的色素沉著抑制的程度在三個(gè)水平上進(jìn)行評(píng)估，包括顯著有效、有效和無效，且這些評(píng) 估的結(jié)果如下表8所示。
[0239] 如下表8所示，含有本發(fā)明材料的制劑1至6制備的化妝品展示出與傳統(tǒng)化妝品 相比顯著優(yōu)異的皮膚增白效果。
[0240] [表8]色素沉著抑制效果
[0241]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 下式I所表示的環(huán)式化合物的衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其包含：其中，β1源自芳香族環(huán)式化合物，B是氫、氧基（=0)、氨基（-NH2)、亞氨基（=NH)或 者(^至C 1(|的飽和或不飽和的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、單烷基氨基或二烷基氨基， Cn、Cn+1和Cn+2是存在于所述芳香族環(huán)式化合物中的三個(gè)相鄰碳原子，其中η是正整數(shù)， R1為氫、羥基、飽和或不飽和的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基， X和Y各自獨(dú)立地選自氫、羥基、飽和或不飽和的直鏈或支鏈的烷氧基或酰氧基，且X和 γ中的一個(gè)是氫，且 R2、R3、1?4和1?5各自獨(dú)立地為選自由氫、烷基、烷氧基、酰氧基、酰氧基甲基、氧基、羥基、 乙烯基、腈基、甲醛基、甲腈基和醛基組成的組的至少一個(gè)取代基。2. 如權(quán)利要求1所述的衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中，所述@源自連接有1至3 個(gè)五元環(huán)或六元環(huán)的環(huán)式化合物。3. 如權(quán)利要求1所述的衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中所述環(huán)式化合物是同素環(huán) 化合物或雜環(huán)化合物。4. 如權(quán)利要求3所述的衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中所述雜環(huán)化合物在其結(jié)構(gòu) 中含有氧、氮或者氧和氮。5. 如權(quán)利要求1所述的衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中，所述自選自由苯、吡 啶、萘、喹啉、黃酮、異黃酮、黃烷、黃烷酮、芪和香豆素組成的組的環(huán)式化合物。6. 如權(quán)利要求1所述的衍生物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中，R i為氫、羥基、C 1至C 12的 飽和或不飽和的直鏈或支鏈的烷基或?；?. -種用于預(yù)防和治療過度色素沉著、雀斑、肝斑和/或老年斑以及用于皮膚增白的 組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽作為有效成分。8. 如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述組合物是選自霜?jiǎng)?、凝膠、貼劑、噴劑、軟膏 劑、硬膏劑、洗劑、搽劑、糊劑或巴布劑的制劑，所述組合物是用于外部涂敷至皮膚的藥物組 合物。9. 一種用于預(yù)防和改善過度色素沉著、雀斑、肝斑和/或老年斑以及用于皮膚增白的 化妝品組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物作為有效成分。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種具有顯著增白效果和通式(I)化學(xué)結(jié)構(gòu)的環(huán)式衍生物化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽。所述式中：A衍生自芳香族環(huán)式化合物，B是氫、氧基(＝O)、氨基(-NH2)、亞氨基(＝NH)或者C1至C10的飽和或不飽和的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、單烷基氨基或二烷基氨基，Cn、Cn+1和Cn+2是存在于所述環(huán)式化合物中的三個(gè)相鄰碳原子，并且n是正整數(shù)。R1為氫、羥基、飽和或不飽和的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，X和Y選自氫、羥基、飽和或不飽和的直鏈或支鏈的烷氧基或酰氧基，且X和Y中的一個(gè)是氫，且R2、R3、R4和R5各自為獨(dú)立地選自由氫、烷基、烷氧基、酰氧基、酰氧基甲基、氧基、羥基、乙烯基、腈基、甲醛基、甲腈基和醛基組成的組的至少一個(gè)取代基。
【IPC分類】A61P17/00, C07C69/76, A61K31/216
【公開號(hào)】CN104981452
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480003039
【發(fā)明人】金清澤
【申請(qǐng)人】Rns株式會(huì)社
【公開日】2015年10月14日
【申請(qǐng)日】2014年9月5日
【公告號(hào)】WO2015037891A1