（r）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于核巧類抗乙肝病毒（皿V)和抗艾滋病毒（HIV)藥物富馬酸替諾福韋二 化巧醋中間體的制備領(lǐng)域，更具體的說是設(shè)及一種制備化合物（R)-9-[2-(憐酸甲氧基）丙 基]腺嚷嶺的新型方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 富馬酸替諾福韋二化巧醋是用于治療HIV和皿V感染的核巧類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑， (R)-9-[2-(憐酸甲氧基）丙基]腺嚷嶺是合成富馬酸替諾福韋二化巧醋的重要中間體，是 其進(jìn)入體內(nèi)后發(fā)揮藥理作用的有效成分。（R)-9-[2-(憐酸甲氧基）丙基]腺嚷嶺的分子 式為：C化4N5O4P，分子量：287. 21，其 化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
制備方法已有報(bào)道：國外文獻(xiàn)：W0 2008007392A2;US20090286981A1;US20140303 368Al;DrugRit，1998, 23，1279;國內(nèi)文獻(xiàn)：藥學(xué)實(shí)踐雜質(zhì)，2009,27,31;中國藥學(xué)雜 志，2004,13,1054,描述了該化合物的制備方法。其所制備的基本方法如下： 方法一：
方法二：
上述兩種方法均可制得化合物（I)，兩種方法在反應(yīng)中均需使用氮?dú)獗Ｗo(hù)，反應(yīng)條件 要求較高，操作不便，第一種方法反應(yīng)會(huì)生成氨氣，實(shí)際操作較為危險(xiǎn)，而第二種方法使用 叔下醇儀成本較高，第Ξ種方法使用的反應(yīng)試劑氨基鋼較為活潑，反應(yīng)不易控制，運(yùn)些對(duì)于 進(jìn)一步放大規(guī)?；a(chǎn)有所限制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種新的（R)-9-巧-(憐酸甲氧基)丙基]腺嚷嶺的制備方 法，其特點(diǎn)是，使用的起始原料氨基裡，簡單易得，安全穩(wěn)定，成本較低；制備方法操作簡單， 產(chǎn)品收率高，純度大，對(duì)環(huán)境污染較小，適用于工業(yè)化等。
[0004] 本發(fā)明提供的（R) -9-[2-(憐酸甲氧基）丙基]腺嚷嶺的制備方法經(jīng)過的步驟： W化合物（時(shí)-9-(2-徑基丙基）腺嚷嶺（II)和化合物對(duì)甲苯橫酷氧甲基麟酸二乙醋 (III)為起始原料，于DMF溶液中，在氨基裡作用下反應(yīng)生成化合物(IV);由得到的化合物(IV) 經(jīng)氨漠酸水解得到化合物（I):
本發(fā)明提供的（R)-9-[2-(憐酸甲氧基）丙基]腺嚷嶺的制備方法具體經(jīng)過的步驟： 1)化合物（II)的N，N-二甲基甲酯胺（DMF)溶液于5-10°C下加入氨基裡后攬拌0. 5-比， 然后升溫25-30°C，維持溫度攬拌2-化后，加入氯化儀再攬拌1-化，之后升溫至50-55°C攬 拌反應(yīng)4-化，再升溫至75-80°C，然后加入化合物(III)，攬拌反應(yīng)4-化，待反應(yīng)完畢后，降至 室溫，向混合液中加入冰乙酸，于70°CW下，減壓蒸饋除去溶劑。
[0005] 2)向殘余物中加入二氯甲燒和水，攬拌1-化后，過濾，濾餅用少量二氯甲燒淋洗， 合并濾液，攬拌0. 5-lh后靜置分層，取二氯甲燒層，減壓蒸饋除去溶劑，得到殘余物即化合 物(IV)。
[0006] 3)室溫下，向化合物（IV)中加入氨漠酸，然后加熱至90-95°C，攬拌反應(yīng)4-化后， 冷卻至室溫，再攬拌0. 5-比后，過濾并用二氯甲燒淋洗濾餅。
[0007] 4)合并濾液后，分液取水化于20-30°C下，水相用50%氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)抑至 2. 5-3,維持溫度攬拌1-化后，冷卻至0-5°C，然后再攬拌4-化；過濾，濾餅用冷水淋洗。
[0008] 5)將得到的固體溶于水中，然后加熱至回流至完全溶解，稍冷后，加入活性炭，維 持溫度攬拌15-20min，然后趁熱過濾；將濾液冷卻降溫至0-5 °C，維持溫度攬拌4-化，過 濾，濾餅用冷水淋洗，將過濾得到的固體在70-75°C下真空干燥，得到白色固體，即為化合物 (R) -9-[2-(憐酸甲氧基）丙基]腺嚷嶺（I)。
[000引上述化合物（II)、化合物(III)、氨基裡、氯化儀的質(zhì)量比為1: 2.5: 0.24: 0.49。
[0010] 上述化合物（II)、水、活性炭的質(zhì)量比為1: 9: 0.027。
[00·Μ] 本發(fā)明提供的（R)-9-巧-(憐酸甲氧基）丙基]腺嚷嶺的制備方法。它是W(時(shí)-9- (2-徑基丙基）腺嚷嶺為起始化合物溶于DMF，使用氨基裡參與反應(yīng)，然后緩慢滴加 對(duì)甲苯橫酷氧甲基麟酸二乙醋后，加熱反應(yīng)，經(jīng)處理后使用氨漠酸脫去乙基，得到化合物 (R)-9-[2-(憐酸甲氧基）丙基]腺嚷嶺。本發(fā)明的特點(diǎn)是：使用的起始原料氨基裡，簡單 易得，安全穩(wěn)定，成本較低；制備方法操作簡單，產(chǎn)品收率高，純度大，對(duì)環(huán)境污染較小，為批 量化生產(chǎn)化合物（時(shí)-9-[2-(憐酸甲氧基）丙基]腺嚷嶺提供了一種簡單可行的方法。
【附圖說明】
[001引 圖1為化合物（I)iH-NMR圖譜。
[0013] 圖2為化合物（I)HPLC圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 實(shí)施例1 : 室溫下，在Ξ口燒瓶中將100.Og化合物（II)溶于400血DMF中，然后冷卻至5-10°C， 維持溫度加入23. 5g氨基裡后攬拌0.化，然后加熱至25-30°C，維持溫度攬拌化后，加入 49.2g氯化儀再攬拌比。升溫至50-55°C，維持溫度攬拌反應(yīng)地。再升溫至75-80°C，然 后加入250.0g化合物(III)，維持溫度攬拌反應(yīng)地。待反應(yīng)完畢后，降至室溫，向混合液中 加入60.0g冰乙酸，于70°CW下，減壓蒸饋除去溶劑。向殘余物種加入500mL二氯甲燒 和100mL水，攬拌比后，過濾，濾餅用20mL二氯甲燒淋洗，合并濾液，攬拌0.化后靜置分 層，取二氯甲燒層，減壓蒸饋除去溶劑，得到殘余物即化合物(IV)。室溫下，向化合物(IV)中 加入650血氨漠酸，然后加熱至90-95°C，攬拌反應(yīng)地后，冷卻至室溫，再攬拌0.化后，過 濾并用300mL二氯甲燒淋洗濾餅，合并濾液后，分液取水相。于20-30°C下，水相用50%氨 氧化鋼溶液調(diào)節(jié)抑至2. 5-3,維持溫度攬拌比后，冷卻至0-5°C，然后再攬拌地。過濾，濾 餅用100mL冷水淋洗。將得到的固體溶于900mL水中，然后加熱至完全溶解，稍冷后，加 入2. 7g活性炭，維持溫度攬拌15min，然后趁熱過濾，將濾液冷卻降溫至0-5°C，維持溫度攬 拌地，過濾，濾餅用50mL冷水淋洗，將過濾得到的固體在70-75°C下真空干燥，得到白色固 體90. 3g，即為化合物（R) -9-[2-(憐酸甲氧基）丙基]腺嚷嶺（I)，收率60. 7%。HPLC純 度99. 33〇/〇，m.P. : 280. 8Γ- 282. 9°C，1H-NMR(400MHz，DMS0-4): 5 8. 16(d,方4Hz, 2H), 7. 34(s, 2H), 4. 30-4. 15(m, 2H), 3.91-3.90(m,IH), 3.64-3. 54(m, 2H), 1.03(d, 方4Hz, 2H)。
[001引實(shí)施例2: 室溫下，在Ξ口燒瓶中將100.Og化合物（II)溶于400血DMF中，然后冷卻至5-10°C， 維持溫度加入23. 5g氨基裡后攬拌0.化，然后加熱至25-30°C，維持溫度攬拌化后，加入 49.2g氯化儀再攬拌比。升溫至50-55°C，維持溫度攬拌反應(yīng)地。再升溫至75-80°C，然后 加入250.0g化合物(III)，維持溫度攬拌反應(yīng)地。待反應(yīng)完畢后，降至室溫，向混合液中加 入60.0g冰乙酸，于70°CW下，減壓蒸饋除去溶劑。向殘余物種加入500mL二氯甲燒和 100血水，攬拌比后，過濾，濾餅用20血二氯甲燒淋洗，合并濾液，攬拌0.化后靜置分層， 取二氯甲燒層，減壓蒸饋除去溶劑，得到殘余物即化合物(IV)。室溫下，向化合物（IV)中加 入650血氨漠酸，然后加熱至90-95°C，攬拌反應(yīng)地后，冷卻至室溫，再攬拌0.化后，過濾 并用300mL二氯甲燒淋洗濾餅，合并濾液后，分液取水相。于20-30°C下，水相用50%氨氧 化鋼溶液調(diào)節(jié)抑至2. 5-3,維持溫度攬拌比后，冷卻至0-5°C，然后再攬拌地。過濾，濾餅 用100mL冷水淋洗。將得到的固體溶于900mL水中，然后加熱至完