[0036] 實(shí)施例3 : (4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋（化合物6)的合成
[0037] 將N，N-二異丙基乙胺（33ml，200mmol)和4-氯-3-S氣甲基苯胺（化合物2) (19. 6g，IOOmmol)加入到500血乙酸乙醋中，控制滴加過程溫度在5°CW下，并在0°C~5°C 攬拌至澄清；滴加氯甲酸丙締醋（化合物5) (16ml，150mmol)，控制滴加過程溫度在5°CW 下；反應(yīng)混合物在室溫下攬拌2小時(shí)，反應(yīng)液用鹽水洗涂（4X300mL)，無水化2SO4干燥，過 濾，濾液濃縮至粗品，W乙酸乙醋：正庚燒（1:2)溶液結(jié)晶，抽濾，干燥得（4-氯-3-S氣甲 基苯胺）-甲酸丙締醋（化合物6)25. 5g，收率91. 3%，純度99. 2%(HPLC法）。
[003引實(shí)施例4 : (4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋（化合物6)的合成 [0039] 將N，N-二異丙基乙胺（16. 5ml，IOOmmol)和4-氯-3-S氣甲基苯胺（化合物2) (19. 6g，IOOmmol)加入到600血乙酸乙醋中，控制滴加過程溫度在5°CW下，并在0°C~5°C 攬拌至澄清；滴加氯甲酸丙締醋（化合物5) (10.6ml，lOOmmol)，控制滴加過程溫度在5°CW 下；反應(yīng)混合物在室溫下攬拌3小時(shí)，反應(yīng)液用鹽水洗涂（3X300mL)，無水化2SO4干燥，過 濾，濾液濃縮至粗品，W乙酸乙醋：正庚燒（1:2)溶液結(jié)晶，抽濾，干燥得（4-氯-3-S氣甲 基苯胺-甲酸丙締醋（化合物6) 26.Og,收率92. 5 %，純度99. 4 % (HPLC法）。 W40] 實(shí)施例5 :索拉非尼（化合物4)的合成
[0041] 將實(shí)施例1制得的（4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋22. 4g(化合物6， SOmmol)和4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-[I比晚甲酯胺19. 5g(化合物3) (SOmmol)加入 SOOmL的THF溶液中，再加入N-甲基四氨化咯（0. 9mL，IOmmol)，在55°C溫度下攬拌反應(yīng)20 小時(shí)后，冷卻，有機(jī)相減壓濃縮，殘余物WDCM提取（3X1000 mL)，合并有機(jī)相分別用0. 5N HCl和鹽水洗涂，無水Na2S04干燥，過濾，濾液濃縮，殘余物用甲醇重結(jié)晶，真空干燥，得到索 拉非尼（化合物4,分子量：464. 825,）35. 9g，W化合物6計(jì)收率96. 5%，HPLC:99. 97%。 陽0創(chuàng)實(shí)施例6 :索拉非尼（化合物4)的合成
[0043] 將實(shí)施例2制得的（4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋（化合物6,90mmol)和 4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-化晚甲酯胺（化合物3) (24. 3g，IOOmmol)加入500血的二 氯甲燒溶液中，再加入N-甲基四氨化咯（1. 1血，12mmol)，在30°C溫度下攬拌反應(yīng)24小時(shí) 后，有機(jī)相減壓濃縮，殘余物WDCM提?。?X300mL)，合并有機(jī)相分別用0. 5NHCl和鹽水洗 涂，無水Na2S〇4干燥，過濾，濾液濃縮，殘余物用甲醇重結(jié)晶，真空干燥，得到索拉非尼（化合 物 4,分子量：464. 825) 40. 8g，W化合物 6 計(jì)收率 97. 6 %，HPLC:99. 78 %。 W44] 實(shí)施例7 :索拉非尼（化合物4)的合成 W45] 將實(shí)施例3制得的（4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋（化合物6,25.2邑， 90mmol)和4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-化晚甲酯胺（化合物3) (19. 5g，SOmmol)加入 SOOmL的THF溶液中，再加入N-甲基四氨化咯（0. 6mL，6. 5mmol)，在80°C溫度下攬拌反應(yīng)2 小時(shí)后，減壓濃縮，殘余物WDCM提取（3X300mL)，合并有機(jī)相分別用0. 5N肥1和鹽水洗 涂，無水Na2S〇4干燥，過濾，濾液濃縮，殘余物用甲醇重結(jié)晶，真空干燥，得到索拉非尼（化合 物 4) 35. 5g，W化合物 3 計(jì)收率 95. 6%，HPLC:99. 86 %。
[0046] 實(shí)施例8 :索拉非尼（化合物4)的合成
[0047] 將實(shí)施例4制得的（4-氯-3-S氣甲基苯胺）-甲酸丙締醋（化合物6,25.3邑， 90mmol)和4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-化晚甲酯胺（化合物3)a8.6g，76.7mmol)加 入500血的THF溶液中，再加入N-甲基四氨化咯化96血，10. 8mmol)，在60°C溫度下攬拌 反應(yīng)10小時(shí)后，減壓濃縮，殘余物WDCM提取（3X400mL)，合并有機(jī)相分別用0. 5NHCl和 鹽水洗涂，無水Na2S〇4干燥，過濾，濾液濃縮，殘余物用甲醇重結(jié)晶，真空干燥，得到索拉非 尼（化合物4) 34. 3g，W化合物3計(jì)收率96. 3%，HPLC:99. 87 %。 W48] 實(shí)施例9對(duì)甲苯橫酸索拉非尼（化合物1)的合成
[0049] 將實(shí)施例6制得的索拉非尼23. 2g(化合物4, 50mmol)放入500ml圓底燒瓶中，加 入異丙醇（150ml)和一水合對(duì)甲苯橫酸（11. 4g，60mmol)，升溫60-70°C溶清后反應(yīng)30min，2 小時(shí)內(nèi)緩慢冷卻至室溫，繼續(xù)攬拌2小時(shí)，過濾，烘干，得類白色固體，即對(duì)甲苯橫酸索拉非 尼（化合物 1)30. 3g，收率 95. 2%,HPLC:99. 98%，最大單雜< 0.05%。
[0050] 實(shí)施例10對(duì)甲苯橫酸索拉非尼（化合物1)的合成
[0051] 將實(shí)施例7制得的索拉非尼23. 2g(化合物4, 50mmol)放入500ml圓底燒瓶中，加 入乙醇（250ml)和一水合對(duì)甲苯橫酸（13. 3g，70mmol)，升溫60-70°C溶清后反應(yīng)30min，于 2小時(shí)內(nèi)降溫至0-5°C，繼續(xù)攬拌1小時(shí)，過濾，烘干，得類白色固體，即對(duì)甲苯橫酸索拉非尼 (化合物 1) 30.Og,收率 94. 3%，HPLC:99. 98 %，最大單雜< 0. 05 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種對(duì)甲苯磺酸索拉非尼的制備方法，其特征在于其包括如下步驟： (a) 將4-氯-3-三氟甲基苯胺（化合物2)與氯甲酸丙烯酯（化合物5)在堿性條件下 反應(yīng)生成（4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯（化合物6); (b) 將（4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯（化合物6)在有機(jī)溶劑和催化劑條件 下與4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（化合物3)反應(yīng)成脲得到索拉非尼（化 合物4); (c) 索拉非尼（化合物4)與對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)成鹽生成對(duì)甲苯磺酸索拉非尼（化合物 1)〇2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（a)中，所述堿為N，N-二異丙基 乙胺、三乙胺、氫氧化鉀或氫氧化鈉，所述堿與4-氯-3-三氟甲基苯胺（化合物2)的摩爾 比為1. 0~3. 0 :1。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（a)中，所述反應(yīng)溶劑為乙酸甲 酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（a)中，所述4-氯-3-三氟甲基 苯胺（化合物2)與氯甲酸丙烯酯（化合物5)的摩爾比為：1 :1. 0~2. 0。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（b)中，所述催化劑為N-甲基四 氫吡咯。6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（b)中，所述有機(jī)溶劑為四氫呋 喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)或乙酸乙酯。7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（b)中，所述（4-氯-3-三氟甲基 苯胺）_甲酸丙烯酯（6)、4-(4_氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（3)與催化劑的摩爾 比為：0· 6 ~1. 2 :1 :0· 05 ~0· 2。8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（b)中，所述反應(yīng)溫度為30~ 80°C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5~24h。9. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（b)中，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為四氫 呋喃或二氯甲烷。10. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（b)中，所述（4-氯-3-三氟甲 基苯胺）_甲酸丙烯酯（6)、4-(4_氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（3)與催化劑的摩 爾比為 〇· 6 ~1. 2 :1 :0· 05 ~0· 2,更優(yōu)選為 0· 9 ~1. 05 :1 :0· 08 ~0· 12。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種對(duì)甲苯磺酸索拉非尼的制備方法，采用成本低廉的氯甲酸丙烯酯(5)與4-氯-3-三氟甲基苯胺(2)生成活化酯(6)，其在N-甲基四氫吡咯的催化下與4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(3)反應(yīng)可以高收率的得到索拉非尼，反應(yīng)經(jīng)過簡單后處理后就可得到較好的純度，再與對(duì)甲苯磺酸成鹽生成目標(biāo)產(chǎn)物。該方法成本低廉、操作簡單、反應(yīng)步驟少、周期短、能耗低、收率好、純度高、工藝安全，不使用高毒性試劑，所得產(chǎn)品無潛在的安全性問題，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D213/81
【公開號(hào)】CN105272911
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510862797
【發(fā)明人】陳雨, 馬少紅, 王彥鋒
【申請(qǐng)人】山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
【公開日】2016年1月27日
【申請(qǐng)日】2015年11月30日