Cl3)： 5 (major)2. 30-2. 31(m，lH)，2. 36(s，3H)，2. 91(dd，J= 9. 3Hz，18. 3Hz，lH)，3. 24(s，3H)， 4. 23 (dd，J= 5.IHz，9. 3Hz，IH)，6. 23-6. 25 (m，2H)，6. 96-6. 99 (m，3H)，7. 06 (d，J= 8. 4Hz， 2H)，7. 19-7. 25 (m，3H) ,7.41-7. 49 (m，2H) ;13CNMR(75MHz，CDC13) :5 (major) 21. 1,26.6， 30. 8,45. 1，65. 5,109. 4,109. 5,119. 2,123. 6,125. 5,126. 0,129. 7,131. 3,138. 8,144. 2， 172. 2,173. 5,173. 6.HRMS巧SI-T(F)Calcd.forC24肥 1N3化03 [M+Na]+422. 1475;found: 422. 1475.
[00測實施例4
[0039]
[0040] 化合物4a的不對稱合成：在硬質(zhì)反應(yīng)管中，將I-甲基化咯-I-基）二 氨嗎I噪-2-酬（21.2mg，0.Immol)、奎寧化 5mg，0. 02mmol)W及苯基丙締基酬（19. 8mg， 0. 15mmol)溶解于2血新蒸的二氯甲燒中，混合物在室溫下攬拌反應(yīng)6天。TLC監(jiān)測反應(yīng)完 畢后，混合物直接經(jīng)柱層析分離純化（石油酸：乙酸乙醋=10 :I~4 :I)得到化合物 4日。白色固體，收率91%，ee值42%〇[a]D20 = -23.6(c0.88，CHC13);mp131.5-132.9°C; theeewasdeterminedbyHPLC(ChiralpakOD-H,i-PrOH/hexane= 20/80,flow rateI.OmL/min,入=254nm，tminor= 8. 7min，tmajor= 11. 4min) ；1HNMR(300MHz, CDC13) : 5 2. 74-2. 84(m，4H)，3. 26(s，3H)，6. 19-6. 21(m，2H)，6. 85-6. 87(m，2H)， 6. 93-6. 95(m，IH)，7. 13-7. 18(m，IH)，7. 39-7. 44(m，4H)，7. 51-7. 56(m，IH)，7. 80-7. 82(m， 2H) ;13CNMR(75MHz，CDC13) : 5 26. 5,31.3,32. 4,65.6,108. 9,109. 0,118. 9,123. 2,124. 9， 127. 7,127. 9,128. 5,130. 2,133. 2,136. 3,143. 4,174. 2,198.I.HRMS(ESI-T(F)calcd.for C22肥0N2化02[M+Na]+367. 1417;found:367.1405.
[00川 實施例5
[0042]
[004引化合物5a的不對稱合成：在硬質(zhì)反應(yīng)管中，將I-甲基-3-(IH-化咯-I-基）二氨 口引噪-2-酬（21. 2mg，0.Immol)、催化劑C(4. 8mg，0.Olmmol)W及te;rt-but5d(phenyl(地e 11713111化]171)11161:115^1)。日1'6日1]1日16巧2.1111邑，0.151111]1〇1)溶解于2血新蒸的二氯甲燒中，加入 1. 2血0.Imol/L的碳酸鋼水溶液，混合物在0°C下攬拌12h，移至室溫并繼續(xù)攬拌8地。TLC 監(jiān)測反應(yīng)完畢后，二氯甲燒萃取巧mLX3)，無水硫酸鋼干燥，旋干溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分 離純化（石油酸：乙酸乙醋=10 : 1~2 : 1)得到化合物5曰。白色固體，收率87%，化 值 96:4，ee值 17%。[a]D20 = +12.5(c1.35，CHC13);mp165.8-167.2°C;theeewas determinedbyHPLC(ChiralpakAD-H,i-PrOH/hexane= 30/70,flowrateI.OmL/min，入 =254nm，majordiastereomer:tminor= 12. 2min，tmajor= 7. 7min) ;1HNMR(300MHz, CDC13) :5 (major) 1.37 (s，9H) ,2.98 (s，3H) ,5.78 (d，J= 9. 3Hz，lH) ,6.20-6. 22 (m，2H)， 6. 37(d，J= 9. 3Hz，lH)，6. 53(d，J= 7. 8Hz，lH)，6. 89(d，J= 6. 9Hz，2H)，7. 00-7. 12(m， 6H)，7. 17-7. 22(m，lH)，7. 26(d，J= 7. 2Hz，lH) ;13CNMR(75MHz，CDC13) :5 (major)26. 1， 28. 2,58. 7,68. 8,79. 9, 108. 5,109. 2,119. 4,123. 2,124. 4, 127. 4,127. 7,127. 8,129. 9， 135. 8,142. 4,155.I，173. 2.HRMS(ESI-T(F)calcd.forC25H27N3Na03 [M+化]+440. 1945 ; found:440. 1958.
[0044] 實施例6 :
[0045]
[0046] 化合物6a的不對稱合成：在硬質(zhì)反應(yīng)管中，將I-甲基化咯-I-基）二 氨嗎I噪-2-酬（21.2mg，0.Immol)、催化劑A(3. 2mg，0.OOSmmol)W及多聚甲醒化Omg, 0.3mmol)溶解于2血新蒸的二氯甲燒中，混合物在(TC下攬拌反應(yīng)4她。TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢 后，混合物直接經(jīng)柱層析分離純化（石油酸：乙酸乙醋=4 : 1~1 : 1)得到化合物6曰。 白色固體，收率97%，ee值89%。[a]D20 =巧0. 7(cl.20，CHC13);mp181.9-183. 2°C;the eewasdeterminedbyHPLC(QiiralpakAD-H，E；tOH/hexane= 30/70，flowratel.O血/ min,A= 254nm，tminor= 6. 6min，tmajor= 8. 2min) ;1HNMR(300MHz，DMS〇-d6): 5 3. 15(s，3H)，4. 06(dd，J= 5. 7Hz，10. 2Hz，IH)，4. 20(dd，J= 5.IHz，10. 2Hz，IH)， 5. 39-5. 42 (m，IH)，6. 02-6. 03 (m，2H)，6. 77-6. 78 (m，2H)，7. 10-7. 15 (m，2H)，7. 39-7. 46 (m， 2H) ;13C醒R(75MHz，DMS0-d6) : 5 26. 3,64.3,67. 1,108. 2,109. 1,119. 0,122. 6,125. 2， 127. 5,129. 9,144. 1，173. 4.HRMS(ESI-T(F)calcd.forC14H14N2Na02[M+化]+265. 0947 ; found:265. 0958。
【主權(quán)項】
1. 3,31-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物合成方法，其特征在于所述的3,31-二取 代的3-吡咯氧化吲哚化合物具有如下結(jié)構(gòu)：R1基表不氣，烷基或苯基；R2基表不氣，甲基或鹵素；R3基表不氣或鹵素； R4基表不烷基；R5基表不不同取代的芳基或烷基；Ar基表不不同取代的芳基或烷基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3, 3'-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物合成方法，其特征 在于，采用以下方法合成： (1) 不對稱合成結(jié)構(gòu)通式為1的3, 3'-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物的方法，將 3_吡咯氧化吲哚、硝基烯烴和手性催化劑A溶解于反應(yīng)溶劑中，0°C下攪拌相應(yīng)的時間，待 反應(yīng)完畢后，柱層析分離純化得到產(chǎn)物1，所述的反應(yīng)溶劑為甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯甲 烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯中的一種，(2) 不對稱合成結(jié)構(gòu)通式為2的3,3'-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物的方法，將 3_吡咯氧化吲哚、偶氮二甲酸二酯和手性催化劑（DHQ) 2PHAL溶解于反應(yīng)溶劑中，室溫下攪 拌相應(yīng)的時間，待反應(yīng)完畢后，柱層析分離純化得到產(chǎn)物2,所述的反應(yīng)溶劑為甲苯、均三甲 苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔 丁基醚中的一種，(3) 不對稱合成結(jié)構(gòu)通式為3的3, 3'-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物的方法，將 3_吡咯氧化吲哚、N-取代馬來酰亞胺和手性催化劑B溶解于反應(yīng)溶劑中，室溫下攪拌相 應(yīng)的時間，待反應(yīng)完畢后，柱層析分離純化得到產(chǎn)物3,所述的反應(yīng)溶劑為甲苯、均三甲苯、 氯苯、二氯甲烷、氯仿、1，1，1_三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基 醚，乙酸乙酯中的一種，(4) 不對稱合成結(jié)構(gòu)通式為4的3,3'-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物的方法，將 3-吡咯氧化吲哚、苯基丙烯基酮和手性催化劑奎寧溶解于反應(yīng)溶劑中，室溫下攪拌相應(yīng)的 時間，待反應(yīng)完畢后，柱層析分離純化得到產(chǎn)物4,所述的反應(yīng)溶劑為甲苯、均三甲苯、氯苯、 二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃中的一種，(5) 不對稱合成結(jié)構(gòu)通式為5的3, 3'-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物的方法，將 3_吡咯氧化吲哚、N-叔丁基醛亞胺前體、手性催化劑C溶解于有機溶劑中，加入飽和的碳 酸鈉水溶液，在〇°C到室溫的條件下攪拌相應(yīng)的時間，待反應(yīng)完畢后，二氯甲烷萃取，旋干溶 劑，柱層析分離純化得到化合物5,所述的反應(yīng)溶劑為甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯甲烷、1， 2-二氯乙烷、四氫呋喃中的一種，(6) 不對稱合成結(jié)構(gòu)通式為6的3, 3'-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物的方法：將 3_吡咯氧化吲噪、多聚甲醛和手性催化劑A溶解于反應(yīng)溶劑中，0°C下攪拌相應(yīng)的時間，待 反應(yīng)完畢后，柱層析分離純化得到產(chǎn)物6,所述的反應(yīng)溶劑為甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、1， 2-二氯乙燒、四氫呋喃，乙腈，乙醚中的一種，
【專利摘要】本發(fā)明為3，3′-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物及其不對稱合成方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。這種不對稱合成3，3′-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物的方法是用3-吡咯氧化吲哚作為親核試劑，手性的有機小分子作為催化劑，通過3-吡咯氧化吲哚對醛、原位生成的醛亞胺、偶氮化合物以及α，β-不飽和酮或酰亞胺的不對稱加成反應(yīng)，合成一系列手性的3，3′-二取代的3-吡咯氧化吲哚化合物。該方法具有反應(yīng)條件溫和，原料與催化劑易得，操作簡單，收率高且立體選擇性也高的優(yōu)點。
【IPC分類】C07D403/14, C07D403/04
【公開號】CN105294659
【申請?zhí)枴緾N201510397383
【發(fā)明人】袁偉成, 崔寶東
【申請人】中國科學院成都有機化學有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年7月1日