檢測，原料反應(yīng)完后加 入硫代硫酸鋼澤滅，乙酸乙醋稀釋，然后用飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 儀濃縮后柱層析分離得到6-巧i-AculeatinD(極性較小，79mg，）和A州IeatinD(極性較 大，61mg)，均為無色油狀物。
[0061] W上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用W限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和 原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種不對(duì)稱合成天然產(chǎn)物AculeatinsA，B，D以及6-epi-AculeatinD的方法，其特 征在于：所述方法的合成路線如下：以乙酰乙酸甲酯和十四醇為原料，分別得到烯醇硅醚和十四醛后，經(jīng)過Mukaiyama Aldol得到前體化合物10,然后進(jìn)行羰基還原，經(jīng)過丙叉保護(hù)，分別得到化合物9a和9b，再 分別經(jīng)過構(gòu)建weinreb anide，親核加成，脫TBS, PIFA氧化后，由前體化合物9a反應(yīng)可以 得到終產(chǎn)物Aculeatins A, B，由前體化合物9b反應(yīng)可以得到終產(chǎn)物AculeatinsD，以及 6-epi-AculeatinD〇2. 如權(quán)利要求1所述的不對(duì)稱合成天然產(chǎn)物AculeatinsA,B,D以及6-epi-Aculeatin D的方法，其特征在于：所述方法的具體步驟如下： (1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，乙酰乙酸甲酯溶解在正己烷中，在三乙胺堿性條件下加入三甲基氯硅 烷，〇°C攪拌過夜，反應(yīng)完全后，經(jīng)砂芯漏斗過濾得到的產(chǎn)物再溶解在四氫呋喃中，加入二異 丙基氨基鋰攪拌，然后加入三甲基氯硅烷，反應(yīng)45Min后，用脫脂棉過濾得到淡黃色液體烯 醇硅醚； (2) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將草酰氯溶于二氯甲烷中，冷卻至_78°C，滴加溶解在二氯甲烷中的 二甲基亞砜，攪拌；然后逐滴加入溶于二氯甲烷中的十四醇，攪拌，反應(yīng)完全后，加入三乙 胺，攪拌完全后加入飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌， 無水硫酸鈉干燥，在低壓下濃縮后經(jīng)柱層析分離得到淡黃的固體十四醛； (3) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將S-1，Γ-聯(lián)-2-萘酚溶解在四氫呋喃中，加入4A分子篩，攪拌均勻 后，在室溫下滴加四異丙醇鈦，攪拌，一小時(shí)后在_78°C逐滴滴加溶解在四氫呋喃中的十四 醛，攪拌30分鐘，再逐滴滴加溶解在四氫呋喃中的烯醇硅醚，反應(yīng)2小時(shí)后移至室溫，繼續(xù) 攪拌十六個(gè)小時(shí)，-78°C加入三氟乙酸淬滅，升至室溫，用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用飽 和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，在低壓下濃縮后經(jīng)柱層析分離得到化合物10 ; (4) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式10化合物溶解到無水甲醇-無水四氫呋喃中，冷卻到-78°C， 緩慢滴加四異丙醇鈦，反應(yīng)30分鐘后，加入硼氫化鈉，再攪拌六個(gè)小時(shí)后，用飽和氯化銨淬 滅，乙酸乙酯分液萃取，合并有機(jī)相，并經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，用旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)儀濃縮后經(jīng)柱色譜分離得到式9a化合物； (5) 室溫下，四甲基三醋酸氧基硼氫化銨加入到乙腈-乙酸中，10分鐘后冷卻到-25°C， 化合物10的乙腈溶液緩慢滴加到反應(yīng)瓶中，攪拌2小時(shí)候，升溫至0°C繼續(xù)攪拌3小時(shí)，加 入酒石酸鉀鈉的水溶液淬滅，然后倒入乙酸乙酯中，分別用飽和碳酸鈉，飽和食鹽水洗滌， 無水硫酸鈉干燥后，過濾濃縮，經(jīng)柱層析分離得到式9b化合物； (6) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在0°C化合物9a被溶解到2, 2-二甲氧基丙烷-二氯甲烷的混合溶劑 中，然后加入樟腦磺酸，3小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉淬滅，乙酸乙酯分液萃取，合并有機(jī)相，并 經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后經(jīng)柱色譜分離得到丙叉保 護(hù)的前體化合物； 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在-20°C，丙叉保護(hù)的前體化合物和N，0-二甲基羥銨鹽酸鹽被溶解在四 氫咲喃中，然后緩緩加入iso-propylmagnesiumchloride，在_20°C反應(yīng)2小時(shí)后，升溫至 〇°C，用飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯分液萃取，合并有機(jī)相，并經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后經(jīng)柱色譜分離得到化合物8a; (7) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在0°C，60 %的氫化鈉被加入到對(duì)羥基苯甲醛的四氫呋喃溶液中，30 分鐘后，加入叔丁基二甲基氯硅烷，再攪拌三十分鐘，用氯化銨淬滅，乙酸乙酯分液萃取，合 并有機(jī)相，并經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后經(jīng)柱色譜分 離得到化合物 4-(tert_butyldimethylsilyloxy)benzaldehyde; 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在〇°C，三苯基膦的二氯甲烷溶液慢慢滴加到四溴化碳的二氯甲烷溶液 中，反應(yīng) 30 分鐘后，慢慢滴加化合物 4_ (tert-butyldimethylsilyloxy)benzaldehyde的二 氯甲烷溶液，繼續(xù)反應(yīng)2個(gè)小時(shí)后，在0°C加入甲醇，再在室溫反應(yīng)30分鐘后，濃縮，用旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)儀濃縮后得到化合物tert_butyl(4-(2, 2_dibromovinyl)phenoxy)dimethylsilane; 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物tert-butyl(4-(2, 2-dibromovinyl)phenoxy)dimethylsilane被 溶解到干燥的四氫呋中，冷卻至_78°C，然后緩慢的滴加丁基鋰，滴加完反應(yīng)1小時(shí)后，用氯 化銨淬滅，乙酸乙酯分液萃取，合并有機(jī)相，并經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾， 用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后經(jīng)柱色譜分離得到化合物13 ; (8) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在-78°C，丁基鋰滴加到化合物13的四氫呋喃溶液中，攪拌5分鐘 后，升溫至〇°C，攪拌30min后，重新降溫至-78°C，緩慢滴加化合物8a的四氫呋喃溶液，滴 加完后，重新升溫至〇°C，繼續(xù)攪拌1小時(shí)后，加入水淬滅，乙酸乙酯分液萃取，合并有機(jī)相， 并經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后經(jīng)柱色譜分離得化合物 7a； (9) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，Pd/C被加入到化合物7a的乙酸乙酯溶液中，之后反應(yīng)瓶用循環(huán)水栗 抽氣，再灌入氫氣，連續(xù)操作三次后，用氫氣保護(hù)，攪拌16個(gè)小時(shí)，反應(yīng)完全之后，過濾，用 乙酸乙酯洗滌，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后，柱層析分離得到化合物14a; (10) 在0°C，四丁基氟化銨被加入到化合物14a的四氫呋喃溶液中，攪拌15分鐘后，加 水淬滅，乙酸乙酯分液萃取，合并有機(jī)相，并經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，用 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后經(jīng)柱層析分離得到化合物卜(2, 2-dimethyl-6-tridecyl-l, 3-dioxan-4 -yl)-4-(4-hydroxyphenyl)butan-2-〇ne;化合物 1-(2, 2-dimethyl-6-tridecyl-l，3_dio xan-4-yl)-4-(4-hydroxyphenyl)butan_2-〇ne溶解在丙酮-水中，然后每隔一個(gè)小時(shí)加一 次[雙（三氟乙酰氧基）碘]苯，共加四次，之后在室溫下避光，反應(yīng)過夜，飽和碳酸氫鈉淬 滅，乙酸乙酯分液萃取，合并有機(jī)相，并經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，用旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)儀濃縮后經(jīng)柱層析分離得到化合物AculeatinA和AculeatinB; (11) 與合成化合物AculeatinA和AculeatinB的步驟相同，化合物9b經(jīng)相同的合成 路線可以得到化合物14b，在0°C，四丁基氟化銨被加入到化合物14b的四氫呋喃溶液中，攪 拌15分鐘后，加水淬滅，乙酸乙酯分液萃取，合并有機(jī)相，并經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑后經(jīng)柱層析分離得到化合物1-((4R, 6S)-2, 2-dimethyl-6-tri decyl-1, 3-dioxan-4-yl)-4-(4-hydroxyphenyl)butan-2-〇ne;將化合物 1_((4R, 6S)_2, 2 -dimethyl-6-tridecyl-l, 3-dioxan_4-yl) -4_ (4-hydroxyphenyl)butan_2-〇ne溶角軍在丙 酮-水中，攪拌均勻，降溫至〇°C，然后加入PIFA，繼續(xù)攪拌15分鐘，薄層色譜檢測，原料反 應(yīng)完后加入硫代硫酸鈉淬滅，乙酸乙酯稀釋，然后用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，用 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后柱層析分離得到6-epi-AculeatinD和AculeatinD，均為無色油狀物。3.如權(quán)利要求1所述的不對(duì)稱合成天然產(chǎn)物AculeatinsA,B,D以及6-epi-Aculeatin D的方法，其特征在于：所述方法的具體步驟如下： ⑴氮?dú)獗Ｗo(hù)下，乙酰乙酸甲酯（〇. 92mL，8. 5mmol)溶解在正己烷（40mL)中，在三乙胺 (3. 5mL，25. 5mmol)堿性條件下加入三甲基氯硅烷（2. 2mL，25. 5mmol)，0°C攪拌過夜，反應(yīng) 完全后，經(jīng)砂芯漏斗過濾得到的產(chǎn)物（4g，21.2mm〇l)再溶解在四氫呋喃（70mL)中，加入二 異丙基氨基鋰（31.8mmol)攪拌，然后加入三甲基氯硅烷（5. 51mL，63. 7mmol)，反應(yīng)45Min 后，用脫脂棉過濾得到淡黃色液體烯醇硅醚； ⑵氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將草酰氯（1. 33mL，13. 98mmol)溶于二氯甲烷（5mL)中，冷卻 至-78°C，滴加溶解在二氯甲烷（5mL)中的二甲基亞砜（1. 99mL，27. 96mmol)，攪拌；然后逐 滴加入溶于二氯甲燒（15mL)中的十四醇（lg，4. 66mmol)，攪拌，反應(yīng)完全后，加入三乙胺 (4. 53mL，32. 62mmol)，攪拌完全后加入飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相用 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，在低壓下濃縮后經(jīng)柱層析分離得到淡黃的固體十四醛 (0. 79g, 80%)； (3)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將S-1，Γ-聯(lián)-2-萘酚（0. 14g，0.48mmol)溶解在四氫呋喃中，加入 4入（丨.06g)分子篩，攪拌均勻后，在室溫下滴加四異