丙醇鈦（0. 07mL，0. 24mmol)，攪拌，一 小時后在-78°C逐滴滴加溶解在四氫呋喃中的十四醛（0. 64g，3. 03mmol)，攪拌30分鐘， 再逐滴滴加溶解在四氫呋喃中的烯醇硅醚（2. 37g，9. 09_〇1)，反應(yīng)2小時后移至室溫，繼 續(xù)攪拌十六個小時，-78°C加入三氟乙酸（1.21mL)淬滅，升至室溫，用乙酸乙酯萃取，合并 的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，在低壓下濃縮后經(jīng)柱層析分離得到化合物 10(2. 58g, 90% )； (4) 氮氣保護(hù)下，將式10(1. 22g, 3. 88mmol)化合物溶解到無水甲醇-無水四氫呋喃 (1:lv/v，24mL)中，冷卻到-78°C，緩慢滴加四異丙醇鈦（L72mL, 5. 82mmol)，反應(yīng)30分鐘 后，加入硼氫化鈉（0. 293g, 7. 76mmol)，再攪拌六個小時后，用飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯分 液萃取，合并有機相，并經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后經(jīng) 柱色譜分離得到式9a化合物（0. 88g，71 % ); (5) 室溫下，四甲基三醋酸氧基硼氫化銨（210mg,(λ8mmol, 5.Oequiv)加入到乙腈-乙 酸（l:lv/v，1.4mL)中，10 分鐘后冷卻到-25°C，化合物 10(50mg,0· 16mmol)的乙腈（0.4mL) 溶液緩慢滴加到反應(yīng)瓶中，攪拌2小時候，升溫至0°C繼續(xù)攪拌3小時，加入酒石酸鉀鈉的水 溶液淬滅，然后倒入乙酸乙酯中，分別用飽和碳酸鈉，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后， 過濾濃縮，經(jīng)柱層析分離得到式9b化合物（40. 5mg, 80% ); (6) 氮氣保護(hù)下，在0°C化合物9a(0. 75g，2. 377mmol)被溶解到2, 2-二甲氧基丙烷-二 氯甲燒的混合溶劑（l:lv/v，l〇mL)中，然后加入樟腦磺酸（ca. 55mg)，3小時后，用飽和碳 酸氫鈉（20ml)淬滅，乙酸乙酯分液萃取，合并有機相，并經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干 燥，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后經(jīng)柱色譜分離得到丙叉保護(hù)的前體化合物（0.80g，94%); 氮氣保護(hù)下，在-20°C，丙叉保護(hù)的前體化合物（0.3g，0.84mmol)和N，0-二甲 基羥銨鹽酸鹽（0. 115g，1. 18mmol)被溶解在四氫呋喃（8. 5mL)中，然后緩緩加入 iso-propylmagnesiumchloride(1.17mL，2.36mmol，2MinTHF)，在-2CTC反應(yīng)2小時后，升 溫至〇°C，用飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯分液萃取，合并有機相，并經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水 硫酸鈉干燥，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后經(jīng)柱色譜分離得到化合物8a(0. 236g，72. 7% ); (7) 氮氣保護(hù)下，在0°C，60%的氫化鈉（0. 98g，24. 5mmol)被加入到對羥基苯甲 醛（2g, 16. 36mmol)的四氫咲喃（60mL)溶液中，30分鐘后，加入叔丁基二甲基氯硅烷 (7. 62g, 49. 08mmol)，再攪拌三十分鐘，用氯化銨淬滅，乙酸乙酯分液萃取，合并有機相，并 經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后經(jīng)柱色譜分離得到化合物 4-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzaldehyde(3. 78g,98% )； 氮氣保護(hù)下，在〇°C，三苯基膦（11.33g，43. 2mmol)的二氯甲烷（55mL)溶液慢慢滴 加到四溴化碳（7. 16g，21.6mm〇l)的二氯甲烷（10mL)溶液中，反應(yīng)30分鐘后，慢慢滴加 化合物 4-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzaldehyde(2.55g, 10.8mmol)的二氯甲 烷（15mL)溶液，繼續(xù)反應(yīng)2個小時后，在0°C加入甲醇（6. 5mL)，再在室溫反應(yīng)30分鐘 后，濃縮，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后得到化合物tert-butyl(4-(2, 2-dibromovinyl)phenoxy) dimethylsilane(3. 33g, 79% )； 氮氣保護(hù)下，化合物tert-butyl(4-(2,2~xlibraiDvinyl)phenoxy)dimethylsilane(3. 33g, 8. 54uid1) 被溶解到干燥的四氫呋喃（43hL)中，7令卻至_78°C，然后緩慢的滴加丁基鋰（2.5Minhexanes， 10. 25mL，25. 6mmol)，滴加完反應(yīng)1小時后，用氯化銨淬滅，乙酸乙酯分液萃取，合并有機 相，并經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后經(jīng)柱色譜分離得到 化合物 13(1. 78g，90% ); (8) 氮氣保護(hù)下，在-78°C，丁基裡（2.35mL，2.5Msolutioninhexane，5.87mmol) 滴加到化合物13(1.048g，4. 515mmol)的四氫呋喃（26mL)溶液中，攪拌5分鐘后，升溫至 〇°C，攪拌30min后，重新降溫至-78°C，緩慢滴加化合物8a(0. 87g，2. 26mmol)的四氫呋喃 (10mL)溶液，滴加完后，重新升溫至0°C，繼續(xù)攪拌1小時后，加入水淬滅，乙酸乙酯分液萃 取，合并有機相，并經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后經(jīng)柱色 譜分離得化合物7a(0. 97g，77% ); (9) 氮氣保護(hù)下，Pd/C(ca. 24mg)被加入到化合物7a(0. 3g, 0. 54mmol)的乙酸乙酯 (12ml)溶液中，之后反應(yīng)瓶用循環(huán)水栗抽氣，再灌入氫氣，連續(xù)操作三次后，用氫氣保護(hù)，攪 拌16個小時，反應(yīng)完全之后，過濾，用乙酸乙酯洗滌，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后，柱層析分 離得到化合物14a(0. 283g，94% ); (10) 在 0 °C，四丁基氣化銨（0· 679mlofa1Msolutionin THF, 0· 679mmol, 3.Oequiv)被加入到化合物 14a(0. 13g, 0· 226mmol)的四氫呋喃（8. 6ml) 溶液中，攪拌15分鐘后，加水（2ml)淬滅，乙酸乙酯分液萃取，合并有機相，并經(jīng)飽和食鹽 水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后經(jīng)柱層析分離得到化合物1-(2, 2-dim ethyl-6-tridecyl-l, 3-dioxan_4-yl)_4_(4-hydroxyphenyl)butan-2-one(0·lg, 92%)； 化合物l_(2,2-dimethyl-6-tridecyl-l，3-dioxan-4-yl)-4-(4-hyd;roxyphenyl) butan-2-〇ne(0· 35g, 0· 75mmol)溶解在丙酮-水（9:lv/v，25mL)中，然后每隔一個小時加 一次[雙（三氟乙酰氧基）碘]苯（〇.325g，0.615mmol)，共加四次，之后在室溫下避光，反 應(yīng)過夜，飽和碳酸氫鈉淬滅，乙酸乙酯分液萃取，合并有機相，并經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫 酸鈉干燥，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后經(jīng)柱層析分離得到化合物AculeatinA(0. 196g)和 AculeatinB(0. 039g)； (11) 與合成化合物AculeatinA和AculeatinB的步驟相同，化合物9b經(jīng)相同的 合成路線可以得到化合物14b，在0°C，四丁基氟化銨（0.679mlofa1Msolutionin THF, 0· 679mmol，3.Oequiv)被加入到化合物14b(0. 13g，0· 226mmol)的四氫呋喃溶液中， 攪拌15分鐘后，加水淬滅，乙酸乙酯分液萃取，合并有機相，并經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫 酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑后經(jīng)柱層析分離得到化合物1-((41?，65)-2,2-(1;[11161:1171-6_tridecyl-l，3-dioxan-4-yl)_4_(4-hydroxyphenyl)butan_2-〇ne(0.1g，92 % );將化 合物 1_((4R，6S)_2, 2-dimethyl-6-tridecyl-l，3-dioxan_4-yl)-4_ (4-hydroxyphenyl) butan-2-〇ne(300mg，0.585mmol)溶解在丙酮-水（10:lv/v，10mL)中，攬摔均勾，降溫至 〇°C，然后加入PIFA(750mg，1. 47mmol)，繼續(xù)攪拌15分鐘，薄層色譜檢測，原料反應(yīng)完后加 入硫代硫酸鈉淬滅，乙酸乙酯稀釋，然后用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 儀濃縮后柱層析分離得到6-epi-AculeatinD(極性較小，79mg，）和AculeatinD(極性較 大，61mg)，均為無色油狀物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種不對稱合成天然產(chǎn)物Aculeatins？A,B,D以及6-epi-Aculeatin？D的方法。本發(fā)明涉及一種由乙酰乙酸甲酯和十四醇為起始原料，經(jīng)過Mukaiyama？Aldol，羰基還原，丙叉保護(hù)，構(gòu)建weinreb？amide，親核加成，脫TBS,PIFA氧化完成了天然產(chǎn)物Aculeatins？A,B,D,以及6-epi-Aculeatin？D的合成。該合成路線設(shè)計新穎合理，原料價廉易得，操作工藝簡便，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物構(gòu)型單一，高效地完成了天然產(chǎn)物Aculeatins？A,B,D,以及6-epi-Aculeatin？D的全合成。
【IPC分類】C07D493/10, C07B53/00
【公開號】CN105294725
【申請?zhí)枴緾N201510753060
【發(fā)明人】王曉季, 黃雙平, 陳世鵬, 王高鵬, 黃飛飛, 馮俊敏, 劉帥
【申請人】江西科技師范大學(xué)
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年11月3日