比為1 :〇. 1~1 ;所述羧基還原反應(yīng)底物式（VII)與硼氫化鈉/金屬鹽 體系或者硼氫化鉀/金屬鹽體系的投料物質(zhì)的量比為1 :1~5 ;所述的有機(jī)溶劑的體積用 量以底物式（VII)的質(zhì)量計(jì)為8~12mL/g ;(6)氨基保護(hù)：步驟（5-a)所得的式（VIII)所示的（2R)-氨基聯(lián)苯丙醇在堿性條件下， 在有機(jī)溶劑中與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，合成最終產(chǎn)物式（I)所示的（R)-3-(N-叔丁氧羰基 氣基）聯(lián)苯丙醇； 所述堿性條件所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或4-二甲氨基吡 啶；所述的有機(jī)溶劑為水、二氯甲烷或四氫呋喃；所述步驟(6)的反應(yīng)溫度為〇~30°C ;所 述式（VIII)所示的（2R)-氨基聯(lián)苯丙醇作為反應(yīng)底物與堿、二碳酸二叔丁酯的投料物質(zhì)的 量之比為1 :1~5 :1~2 ;所述的有機(jī)溶劑的體積用量以底物式（VIII)的質(zhì)量計(jì)為5~ 10mL/g ；2.-種式（I)所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián)苯丙醇的制備方法，其特征在于，所述制備方法包含權(quán)利要求1中所述步驟（1)、（2)、（3)， 制備方法所述步驟（3)所得的式（VI)所示的（R)-N-?；?lián)苯丙氨酸或酯為式（Via) 所示的（R)-N-乙?；?lián)苯丙氨酸或酯或式（VIb)所示的（R)-N-苯甲?；?lián)苯丙氨酸或酯 時，所述制備方法包含步驟（4-b)、（5-b)、（6):其中，R2為氫、甲基或乙基； (4-b)還原：步驟（3)所得的式（Via)所示的（R)-N-乙?；?lián)苯丙氨酸或酯或式（VIb) 所示的（R)-N-苯甲?；?lián)苯丙氨酸或酯在硼氫化鈉/金屬鹽體系或者硼氫化鉀/金屬鹽 體系作用下，在有機(jī)溶劑中回流進(jìn)行羧基還原反應(yīng)合成式（IXa)所示的（2R)-(N-乙?；?氨基聯(lián)苯丙醇或式（IXb)所示的（2R)-(N-苯甲酰基）氨基聯(lián)苯丙醇； 所述的金屬鹽體系為堿土金屬氯化物、鑭系金屬氯化物或過渡金屬氯化物；所述羧基 還原反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃或甲醇；所述的硼氫化鈉/金屬鹽體系或者硼氫化鉀 /金屬鹽體系中硼氫化鈉或者硼氫化鉀與金屬鹽的投料物質(zhì)的量比為1 :〇. 1~1 ;所述還 原反應(yīng)底物式（Via)或式（VIb)與硼氫化鈉/金屬鹽體系或者硼氫化鉀/金屬鹽體系的 投料物質(zhì)的量比為1 :1~5 ;所述的有機(jī)溶劑的體積用量以底物式（VII)的質(zhì)量計(jì)為8~ 12mL/g ；(5-b)水解：步驟（4-b)所得的式（IXa)所示的（2R)-(N-乙酰基）氨基聯(lián)苯丙醇或 式（IXb)所示的（2R)-(N-苯甲?；┌被?lián)苯丙醇在強(qiáng)酸水溶液存在下回流水解，合成式 (VIII)所示的（2R)-氨基聯(lián)苯丙醇； 所述的強(qiáng)酸水溶液為5wt %~30wt %的鹽酸水溶液、10wt %~40wt %的硫酸水溶液； 所述的強(qiáng)酸水溶液的體積用量以底物式（VI)的質(zhì)量計(jì)為4~6mL/g ;(6)氨基保護(hù)：步驟（5-a)所得的式（VIII)所示的（2R)-氨基聯(lián)苯丙醇在堿性條件下， 在有機(jī)溶劑中與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，合成最終產(chǎn)物式（I)所示的（R)-3-(N-叔丁氧羰基 氣基）聯(lián)苯丙醇； 所述堿性條件所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或4-二甲氨基 吡啶；所述的有機(jī)溶劑為水、二氯甲烷或四氫呋喃；所述的步驟（6)的反應(yīng)溫度為0~30°C; 所述式（VIII)所示的（2R)-氨基聯(lián)苯丙醇作為反應(yīng)底物與堿、二碳酸二叔丁酯的投料物質(zhì) 的量之比為1 :1~5 :1~2 ;所述的有機(jī)溶劑的體積用量以底物式（VIII)的質(zhì)量計(jì)為5~ 10mL/g ；3. -種式（I)所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián)苯丙醇的制備方法，其特征在于，所述制備方法包含權(quán)利要求1中所述步驟（1)、（2)、（3)， 制備方法式（VI)所示的（R)-N-?；?lián)苯丙氨酸或酯為式（Vic)所示的（R)-N-叔丁 氧羰基聯(lián)苯丙氨酸或酯時，所述制備方法包含步驟（4-c):其中，R2為氫、甲基或乙基； (4-c)還原：步驟（3)所得的式（Vic)所示的（R)-N-叔丁氧羰基聯(lián)苯丙氨酸或酯在硼 氫化鈉/金屬鹽體系或者硼氫化鉀/金屬鹽體系作用下，在有機(jī)溶劑中回流進(jìn)行羧基還原 反應(yīng)合成合成最終產(chǎn)物式（I)所示的（R)-3-(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián)苯丙醇； 所述的金屬鹽體系為堿土金屬氯化物、鑭系金屬氯化物或過渡金屬氯化物；所述還原 反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃或甲醇；所述的硼氫化鈉/金屬鹽體系或者硼氫化鉀/金 屬鹽體系中硼氫化鈉或者硼氫化鉀與金屬鹽的投料物質(zhì)的量比為1 :〇. 1-1 ;所述的還原反 應(yīng)底物式（Vic)與硼氫化鈉/金屬鹽體系或者硼氫化鉀/金屬鹽體系的投料物質(zhì)的量比為 1 :1~5 ;所述的有機(jī)溶劑的體積用量以底物式（VII)的質(zhì)量計(jì)為8~12mL/g ;4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一所述的式（I)所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián)苯 丙醇的制備方法，其特征在于： 所述步驟（1)中，所述的堿為醋酸鈉或醋酸鉀；所述Erlenmeyer-Plochl環(huán)合反應(yīng)的反 應(yīng)溫度為85~100°C ;所述聯(lián)苯甲醛與N-?；拾彼?、醋酐、堿的投料物質(zhì)的量之比為1 : 0· 7 ~1. 5 :1 ~5 :0· 8 ~1. 5 ; 所述步驟⑵中，所述水解所用試劑為〇. lwt%~10wt%氫氧化鈉水溶液或0. lwt%~ 10wt%氫氧化鉀水溶液；所述的醇解所用試劑為0. lwt%~10wt%甲醇鈉甲醇溶液或 0. lwt%~10wt%乙醇鈉乙醇溶液；所述水解或醇解的反應(yīng)溫度為40~100°C ;所述水解 所用試劑或者所述醇解所用試劑的體積用量以底物式（IV)所示惡唑酮化合物的質(zhì)量計(jì)為 3 ~5mL/g ； 所述步驟（3)中，所述不對稱氫化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為30~100°C，反應(yīng)體系中氫氣 壓力為〇. 5~3. OMPa ;所述不對稱氫化反應(yīng)所用反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲 烷或四氫呋喃；所述反應(yīng)溶劑的體積用量以底物式（V)的質(zhì)量計(jì)為4~6mL/g ;所述的 銠金屬-雙膦配體催化劑為（R)_[Rh cod TCFP]BF4、[Rh cod(R)-DuanPhos]BF4、[Rh cod(R)-TangPhos]BF4、 [Rh cod(R)_DuPhos]BF4、 [Rh cod(R)_PhanePhos]BF4、 [(R)-Binap RuCl benzene]Cl、[(R)-PPhos RuCl(p-cymene)]Cl、[(R)-xyl-PPhos RuCl(p-cymene)]Cl; 所述的銠金屬-雙膦配體催化劑與底物式（V)所示N-酰基聯(lián)苯丙烯氨酸或酯化合物的投 料物質(zhì)的量之比為1 :1〇, 〇〇〇~120, 000。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟⑴中，所述的 聯(lián)苯甲醛與N-?；拾彼帷⒋佐?、堿的投料物質(zhì)的量之比為1 :0. 9~1. 2 :2~4 :1~1. 2。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一所述的式（I)所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián)苯 丙醇的制備方法，其特征在于，所述步驟（2)中，所述的水解試劑為0.5wt%~5wt%氫氧化 鈉水溶液或〇. 5wt%~5wt%氫氧化鉀水溶液；所述的醇解試劑為0. 5wt%~5wt%甲醇鈉 甲醇溶液或〇. 5wt%~5wt%乙醇鈉乙醇溶液。7. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一所述的式（I)所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián) 苯丙醇的制備方法，其特征在于，所述步驟（3)中，所述的銠金屬-雙膦配體催化劑為[Rh cod(R)-DuanPhos]BF4、 [Rh cod(R)-TangPhos]BF4。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一所述的式（I)所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián)苯 丙醇的制備方法，其特征在于，所述步驟（3)中，所述的銠金屬-雙膦配體催化劑與底物式 (V)所示N-酰基聯(lián)苯丙烯氨酸或酯化合物的投料物質(zhì)的量之比為1 :50, 000~100, 000。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián)苯丙醇的制 備方法，其特征在于，所述步驟（4-a)中，所述的強(qiáng)酸水溶液為15wt %~25wt %的鹽酸水溶 液、25wt %~35wt %的硫酸水溶液。10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的式（I)所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián)苯丙醇的制 備方法，其特征在于，所述步驟（5-b)中，所述的強(qiáng)酸水溶液為15wt %~25wt %的鹽酸水溶 液、25wt %~35wt %的硫酸水溶液。11. 如權(quán)利要求1所述的式（I)所示的（R)-2_(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián)苯丙醇的制備 方法，其特征在于步驟（5-a)中，所述的金屬鹽為三氯化鋁、氯化酮、氯化鈣、氯化鋰、氯化 錳、氯化鑭、氯化鋅；所述的反應(yīng)底物式（VII)或式（Via)與硼氫化鈉/金屬鹽體系或者硼 氫化鉀/金屬鹽體系的投料物質(zhì)的量比為1 :1. 5~3。12. 如權(quán)利要求2所述的式⑴所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián)苯丙醇的制備 方法，其特征在于步驟（4-b)中，所述的金屬鹽為三氯化鋁、氯化酮、氯化鈣、氯化鋰、氯化 錳、氯化鑭、氯化鋅；所述的反應(yīng)底物式（VIb)與硼氫化鈉/金屬鹽體系或者硼氫化鉀/金 屬鹽體系的投料物質(zhì)的量比為1 :1. 5~3。13. 如權(quán)利要求3所述的式⑴所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián)苯丙醇的制備 方法，其特征在于步驟（4-c)中，所述的金屬鹽為三氯化鋁、氯化酮、氯化鈣、氯化鋰、氯化 錳、氯化鑭、氯化鋅；所述的反應(yīng)底物式（Vic)與硼氫化鈉/金屬鹽體系或者硼氫化鉀/金 屬鹽體系的投料物質(zhì)的量比為1 :1. 5~3。14. 如權(quán)利要求1或2所述的式（I)所示的（R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián)苯丙醇的 制備方法，其特征在于，所述步驟（6)中，所述的反應(yīng)底物式（VIII)所示的（2R)-氨基聯(lián)苯 丙醇與堿、二碳酸二叔丁酯的投料物質(zhì)的量之比為1 :2~4 :1. 2~1. 4。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種式(I)所示(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)聯(lián)苯丙醇的制備方法。包括如下步驟：首先聯(lián)苯甲醛與N-?；拾彼徇M(jìn)行Erlenmeyer-Plochl環(huán)合反應(yīng)，再水解或醇解、不對稱氫化得到(R)-N-酰基聯(lián)苯丙氨酸或酯；(R)-N-酰基聯(lián)苯丙氨酸或酯經(jīng)過酸水解、還原、氨基保護(hù)或者先還原、再酸水解、氨基保護(hù)或者直接還原得到產(chǎn)物(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)聯(lián)苯丙醇。該產(chǎn)物為新型降壓藥物L(fēng)CZ696組分之一的Sacubitril(AHU-377)的關(guān)鍵中間體。該工藝原料易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C271/16, C07C269/06, C07C269/04
【公開號】CN105330569
【申請?zhí)枴緾N201510578877
【發(fā)明人】夏建勝, 陳德響, 臧建偉, 李堅(jiān)軍, 賈建洪
【申請人】天臺宜生生化科技有限公司
【公開日】2016年2月17日
【申請日】2015年9月11日