應(yīng)以及后處理可以形成乳液，該乳液需要時 間進(jìn)行分離。在小規(guī)模的情況下轉(zhuǎn)而用水進(jìn)行淬滅可減輕這個問題;然而當(dāng)規(guī)模增大時，持 續(xù)存在明顯的邊緣不對齊的層(rag layer)?？梢酝ㄟ^將該兩相化合物略微升溫到30-35Γ 而使該邊緣不對齊層溶解。
[0082] 實(shí)施例3 [0083] 脫保護(hù)(步驟2)
[0084] A.將實(shí)施例1或?qū)嵤├?中制備的lg 3EPr用2當(dāng)量的HC1和5-6N TF 2-丙醇在50°C 下處理。6小時后發(fā)現(xiàn)反應(yīng)已完成。
[0085] B.用6.7g 3EPr重復(fù)段落A的方法。向3EPr(6.65g)2-丙醇溶液(5體積）中加入含5-6N HC1的2-丙醇(2當(dāng)量）。將反應(yīng)物加熱到40 °C，4小時后HPLC分析判斷為反應(yīng)完成。在此期 間形成白色懸液。
[0086] 使反應(yīng)物冷卻到環(huán)境溫度，利用過濾將固體收集到Whatman?#丨濾紙上。用2-丙 醇（20mL)清洗濾餅。將固體在高真空下進(jìn)行干燥獲得4.63g 3E · HC1白色固體（得率為 86 % )。咕 NMR與指定結(jié)構(gòu)一致，HPLC純度為>99.9 % (AUC@226nm)。
[0087] C ·用11 · 5g 3EPr重復(fù)段落A的步驟。向3EPr (11 · 5g)的IPA溶液（70mL，6體積）中加 入5-6N HC1的IPA溶液(2當(dāng)量）。將反應(yīng)物加熱到50°C，9小時后HPLC分析判斷為反應(yīng)完成。 期間形成白色懸液。
[0088]使反應(yīng)物冷卻到環(huán)境溫度，利用過濾將固體收集到Whatman?#：l濾紙上。用IPA (2X15mL)清洗濾餅。將固體在高真空下進(jìn)行干燥獲得9.01g 3E · HC1白色固體(得率為 97 % )。咕 NMR與指定結(jié)構(gòu)一致，HPLC純度為>99.9 % (AUC@226nm)。
[0089]在前述各情況中，2-丙醇中的酸可以在較高溫度如55°C或60°C下添加。這可以更 好地控制氣體的逸出。
[0090] D.將化合物3EPr (9.0g，27.6mmo 1)加入圓底燒瓶中，接著加入2-丙醇（5體積）。將 漿料加熱到55°C，期間混合物變成均相，滴加5-6N HC1的2-丙醇溶液(2當(dāng)量）。將反應(yīng)混合 物于55°C攪拌4小時，期間形成稠的懸液。HPLC分析表明反應(yīng)完成。所得漿料冷卻到環(huán)境溫 度，過濾，用2-丙醇（2體積)清洗。將濕餅在真空下于環(huán)境溫度干燥得到3E[MDM-W-11(3)， 6.9g，得率為96 %，HPLC分析為>99.9面積％ ]。
[0091] E.將段落D中的反應(yīng)放大6倍并用反應(yīng)量熱儀進(jìn)行評定(RC1，梅特勒-托利多公司 (Mettler-Toledo))。裝配氣體流量計并校準(zhǔn)以確保對氣體逸出的準(zhǔn)確測量。將化合物3EPr (56.6g，174mmo 1)懸浮于2-丙醇(300mL)中，將該漿料加熱到55 °C，期間化合物變成均相。利 用加料栗以線性速率用30分鐘內(nèi)添加2-丙醇中的鹽酸(3.8M)(1當(dāng)量），期間注意到有氣體 逸出并開始產(chǎn)生沉淀。然后，反應(yīng)物攪拌30分鐘，再以相同速率加入鹽酸（1當(dāng)量）。所得漿料 于55°C攪拌4小時。使該漿料冷卻到環(huán)境溫度，過濾，用2-丙醇清洗，在真空下于環(huán)境溫度干 燥過周末后得到44.0g淺黃色固體[MDM-W-56(1)，產(chǎn)率為97 %，HPLC分析為>99.9面積％ ]。 觀察到的非常平緩吸熱溫度曲線給出-57.8kJ/mo 1的反應(yīng)焓以及-9.6K的絕熱溫度變化。氣 體逸出的速率是緩慢的。質(zhì)量流量曲線的積分表明在實(shí)驗(yàn)期間釋放出3.9L氣體。質(zhì)量流量 曲線表明氣體逸出的速率在HC1添加后幾乎立即減慢，提示氣體逸出被適度劑量控制。
[0092] 實(shí)施例4
[0093] 轉(zhuǎn)化成1E(步驟3和步驟4)
[0094] A.將實(shí)施例3中所制備的3E粗樣與TFA混合并且與苯甲醛反應(yīng)，產(chǎn)物用柱層析法 (2-6%甲醇/DCM)純化。收集含有產(chǎn)物的部分，減壓除去溶劑獲得化合物2G的粘稠油狀物。 咕NMR與指定結(jié)構(gòu)一致。因?yàn)?E是油，以2步精簡方法將3E轉(zhuǎn)化成化合物1E。
[0095] B.向溶解于2-丙醇的0.6g 3E · HC1樣品中加入三乙胺(2當(dāng)量），接著加入芐基氯 (1.2當(dāng)量）。所得懸液加熱到50°C，變成澄清溶液。用HPLC監(jiān)測反應(yīng)，3小時后判斷為反應(yīng)完 成。
[0096]使反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，過濾出固體(TEA · HC1鹽）。向?yàn)V液中加入異戊胺 (10當(dāng)量），所得溶液加熱到75°C。用HPLC監(jiān)測反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在48小時后僅轉(zhuǎn)化36%。
[0097] C.用溶解于乙腈(20mL)的3.5g 3E · HC1實(shí)施段落B的過程。在三乙胺(3.0當(dāng)量)存 在下使用1.0當(dāng)量的芐基氯進(jìn)行反應(yīng)。50 °C攪拌4.5小時后，HPLC分析判斷為反應(yīng)完成。使反 應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，過濾出固體。用栗將濾液抽吸至干。將殘留物溶解于異戊胺 (20mL)，加熱到90°(：。24小時后用HPLC分析判斷為反應(yīng)完成。使反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫 度，減小溶劑量從而將殘留物的重量調(diào)整到9.5g。向此殘留物中添加庚烷(30mL)，形成淺褐 色的懸液。將此懸浮液于環(huán)境溫度下攪拌1小時，再在冰水浴中攪拌1小時。利用過濾將固體 收集在Whatman?#丨濾紙上，用冷水（2X20mL)清洗濾餅。將產(chǎn)物在真空箱中進(jìn)行干燥得 至丨J3.98g化合物 1E(得率為70% )，HPLC純度為>99.9% (AUC@226nm)。
[0098] D.或者，向溶解于乙腈（48mL，6體積）的8.0g 3E · HC1樣品中加入三乙胺（2.5當(dāng) 量），接著加入芐基氯（1.05當(dāng)量）。所得懸液加熱到50 °C，此時該懸液變成澄清溶液。利用 HPLC監(jiān)測反應(yīng)，3.5小時后判斷為反應(yīng)完成(3.3%的未反應(yīng)3E · HC1)。使反應(yīng)混合物冷卻到 環(huán)境溫度，過濾出固體(TEA · HC1鹽）。
[0099]蒸發(fā)濾液從而將溶液重量調(diào)整到18g( ? 1:1乙腈/產(chǎn)物，重量比）。向此溶液中加入 異戊胺卜4:1異戊胺/乙腈，10當(dāng)量異戊胺），所得溶液加熱到85°(：。19小時后HPLC分析判斷 為反應(yīng)完成(3.0%的未反應(yīng)2E)。使反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，減壓除去溶劑從而將溶液 重量調(diào)整到22g(lg溶劑/g 1E)。冷卻時獲得濕的固體，用庚烷(6g/g 1E)研磨該固體。將該 懸液于環(huán)境溫度下攪拌16小時，利用過濾將固體收集在Whatman?#】濾紙上，濾餅用庚烷 (20mL)接著用水清洗(2X20mL)。將產(chǎn)物在真空箱中于環(huán)境溫度下進(jìn)行干燥，而產(chǎn)生7.78g 作為淺褐色固體的把(2步得率為69%)。即^：純度為>99.9%(41]〇322611111)。
[0100] E.按上述步驟以6g的規(guī)模實(shí)施步驟3和步驟4。將化合物3E(6.0g，22.9mmol)懸浮 于乙腈(30mL)中，加入三乙胺(9.6mL，3當(dāng)量)接著加入芐基氯(2.811^，1.05當(dāng)量）。將反應(yīng)物 加熱到50 °C保持24小時。在第20小時HPLC分析并在第24小時再次HPLC分析未見進(jìn)一步進(jìn)展 (剩余10.4%的3E)，反應(yīng)冷卻到環(huán)境溫度，過濾除去銨鹽。然后，溶液真空濃縮到大約2體 積，而產(chǎn)生粗2E的濃縮液(粗純度為80面積％)。然后，加入異戊胺(26mL，10當(dāng)量），將反應(yīng)物 加熱回流(81°C)24小時。在第20小時HPLC分析并在第24小時再次HPLC分析未見進(jìn)一步進(jìn)展 (粗純度為73面積％)，使反應(yīng)物冷卻到環(huán)境溫度，在減壓下濃縮到大約4體積。然后，加入庚 烷(35mL)，將所得漿料攪拌過周末。將稀的漿料過濾，用水清洗，此時固體溶解而在過濾漏 斗上無殘留。將兩相濾液用IPAc萃取，然后濃縮成油。將該油溶解于IPA(30mL);緩慢加入水 (36mL)直到溶液變得略微不透明，然后加入少量化合物IE[DSJ-F-20 (15)]而引起結(jié)晶。過 濾所得漿料并用水清洗，真空干燥過夜得到5.46g化合物1E[MDM-W_26(8)，得率為65%， HPLC分析為99.9面積％，iH NMR分析為98.6重量％ ]。
[0101] F.在25°C到75°C的溫度范圍內(nèi)評估N-芐基化，以確定反應(yīng)的最佳溫度及其耐熱 性。反應(yīng)速率隨溫度升高而增加，但是無論溫度如何都在20小時后達(dá)到95-96%轉(zhuǎn)化的共同 終點(diǎn)。HPLC分析表明在粗純度上差異很小，但是在溫度高于45°C時有顯著的顏色變化，使反 應(yīng)溶液呈淺橙色。就反應(yīng)速率和降低顏色變化以及沉淀去殼(shel 1 ing)而言，認(rèn)為45°C