專利名稱：反應(yīng)器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于固相合成的反應(yīng)容器及其工藝方法。
多相反應(yīng)混合物的輸送常常給希望其產(chǎn)品達(dá)到工業(yè)和商業(yè)產(chǎn)量的研制化學(xué)家提出很大的技術(shù)難題。尤其是在組分中含有不同物理狀態(tài)例如固態(tài)/液態(tài)的情況下的反應(yīng)常常是最為困難的問題。
上述困難中最大的一個(gè)領(lǐng)域是固相合成，該領(lǐng)域是簡單和復(fù)雜分子合成中日益重要的領(lǐng)域。具體地說，由于“新式化學(xué)”的發(fā)展所提供的有利條件已經(jīng)形成一種趨勢。即采用固態(tài)載體來建立現(xiàn)在新藥生產(chǎn)中主要使用的組合程序庫。
在程序庫中處理合成化學(xué)家所用的固態(tài)載體和反應(yīng)劑時(shí)，少量(幾十克)固態(tài)載體的處理幾乎沒有什么問題，但是，擴(kuò)大這種處理范圍以便用于工業(yè)和商業(yè)上大量生產(chǎn)由固相反應(yīng)合成的產(chǎn)物便出現(xiàn)一些特殊的問題。
常規(guī)的進(jìn)行固相合成的實(shí)驗(yàn)室方法主要在兩種類型的反應(yīng)容器中進(jìn)行。這些容器可按玻璃柱的類型分類例如燒結(jié)的玻璃濾液漏斗、或玻璃搖動器漏斗。這兩種容器都使用耐久的玻璃燒結(jié)塊或燒結(jié)件來支承固態(tài)載體，在固相合成中，固態(tài)載體有許多用途，并已用作催化劑、凈化劑和載體反應(yīng)劑。但是，在絕大多數(shù)情況下，亞結(jié)構(gòu)分子被固定在中間階段中容易分離出來的載體上，副產(chǎn)物和消耗的反應(yīng)劑通?？稍诿看畏磻?yīng)后通過洗滌而除去。最終產(chǎn)物從固體中分解或者說釋放出來并集中在溶液中，因此，重要的是溶液與固態(tài)載體要進(jìn)行有效的混合以促進(jìn)完全的反應(yīng)和快速通過，而且載體應(yīng)能在任一反應(yīng)階段末了容易從溶液中分離出來。
用于固相合成的由溶劑潤濕的載體通常難以攪拌，混合物的性質(zhì)介于溶劑中難動的固體(有些像水中的砂子)與稠密的膠凝漿料之間。在前一種情況下，要求簡單的槳葉式攪拌器應(yīng)具有大的轉(zhuǎn)矩以攪動混合物。另外，當(dāng)使用槳葉型攪拌器葉片攪拌稠密漿料時(shí)，固態(tài)載體常常會向上移動到容器壁上，沉積在彎月面上的載體總是不能與反應(yīng)組分均勻地混合，這種情況可能導(dǎo)致反應(yīng)不完全，從而使分解產(chǎn)物不均勻。
另外，固態(tài)載體是易碎的材料，在攪拌或者說攪動期間常常會形成很小的顆粒物。在固相合成中?？梢姷缴鲜龅臒Y(jié)件被堵塞的問題。在大多數(shù)設(shè)備中，燒結(jié)件由焊在玻璃反應(yīng)器(例如先進(jìn)化學(xué)技術(shù)公司、400型大型肽合成器)上的多孔玻璃盤構(gòu)成。當(dāng)這種反應(yīng)器中燒結(jié)件被堵塞后，只能靠溶液使組分變成漿料，再將其轉(zhuǎn)移到其他容器，并更換反應(yīng)器。
按照本發(fā)明的第一方面提出一種反應(yīng)容器，它具有a)兩個(gè)或多個(gè)互相隔開的孔，容器內(nèi)的液體可通過上述的孔排出；b)一個(gè)用于安裝上述容器使之能繞軸線轉(zhuǎn)動從而使上述的每個(gè)孔能移入和移出排料位置的機(jī)構(gòu)，上述的每個(gè)孔也可由可拆卸的過濾件蓋住；和c)一個(gè)固定在容器上的可拆卸的過濾件，用于過濾從處在排料位置上的孔排出的液體。
本發(fā)明的反應(yīng)容器特別適用于進(jìn)行固相合成作業(yè)。
上述反應(yīng)容器最好可繞大致水平的軸線可轉(zhuǎn)動地安裝在沿反應(yīng)容器的垂直軸線的一個(gè)點(diǎn)上，并具有兩個(gè)或多個(gè)可以承接過濾件的孔，上述的反應(yīng)容器可通過繞其安裝軸線的轉(zhuǎn)動而使處于工作位置的第一孔移動到非工作位置，并將第二孔移動到工作位置上。
在一個(gè)實(shí)施例中的反應(yīng)容器是一種多部件結(jié)構(gòu)，每個(gè)部件可與構(gòu)成完整容器的其他部件相連接。上述的多部件結(jié)構(gòu)的反應(yīng)容器最好具有一個(gè)可承接底座和蓋件的主體。
反應(yīng)容器的主體或者說中央部分最好是直立式的大致為圓筒形的構(gòu)件。該構(gòu)件可以是整體的結(jié)構(gòu)或分段的結(jié)構(gòu)，在主體為分段結(jié)構(gòu)的情況下，每一段最好是圓筒形的，并且最好可承接另一段或承接蓋件或底座，組成主體的各段最好是可互換的。
用于連接各段部件的機(jī)構(gòu)可以是這樣的每一段的端部結(jié)構(gòu)與要承接的或者說要連接的分段部件的端部結(jié)構(gòu)是互補(bǔ)的。上述機(jī)構(gòu)可以是螺紋連接型的、卡扣配合型的或其他合適的結(jié)構(gòu)，最好是法蘭型結(jié)構(gòu)。采用普通的密封手段例如夾具、固緊螺栓、密封圈或密封墊有助于有效的密封，以使接頭基本上不滲透液體。最好是主體兩端的端部結(jié)構(gòu)帶有類似的構(gòu)件以便可互換并方便地與底座和蓋件相連接。
在主體的側(cè)壁上通常設(shè)有入口或出口，這種出口的尺寸適合于固體的液體料的排出，或適合于人工檢查容器。
安裝反應(yīng)容器的機(jī)構(gòu)可使容器繞軸線轉(zhuǎn)動。反應(yīng)器最好繞反應(yīng)容器的大致水平的軸線安裝。安裝反應(yīng)容器的機(jī)構(gòu)可具有模壓的構(gòu)成反應(yīng)容器之整體部分的內(nèi)含件或凸起件，并且最好位于主體上或主體的分段上。另外，安裝反應(yīng)容器的機(jī)構(gòu)也可具有一個(gè)安裝在反應(yīng)容器上或反應(yīng)容器的周邊上、最好是安裝在主體或主體分段上或其周邊上或主體的兩段接合處的連接件。安裝反應(yīng)容器的機(jī)構(gòu)最好與一個(gè)位于容器外部的支承機(jī)構(gòu)相連接，該支承機(jī)構(gòu)既支承使用中的容器的重量又可使容器繞大致水平的軸線轉(zhuǎn)動，安裝反應(yīng)容器的機(jī)構(gòu)最好就是可轉(zhuǎn)動地安裝反應(yīng)容器的機(jī)構(gòu)。
安裝反應(yīng)容器的機(jī)構(gòu)最好大致位于反應(yīng)容器的垂直軸線上代表兩孔之間的中點(diǎn)的中部位置上。安裝反應(yīng)容器的機(jī)構(gòu)設(shè)置在中點(diǎn)處或接近于中點(diǎn)處有助于容器的機(jī)械翻轉(zhuǎn)。
上述的孔最好大致是圓形的，這些孔最好是可互換的。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，可由反應(yīng)容器過濾件蓋住的孔最好設(shè)置成大致對稱地隔開，反應(yīng)容器的孔的空間排列最好是這樣對于給定的孔，它相對于反應(yīng)器的另一個(gè)孔是基本上平面對稱并且基本上轉(zhuǎn)動對稱的，更好的情況是，當(dāng)反應(yīng)容器的孔的空間排列為基本上平面對稱和基本上轉(zhuǎn)動對稱時(shí)，其基本上平面對稱的平面與基本上轉(zhuǎn)動對稱的軸線相交。
當(dāng)反應(yīng)容器的孔的排列是基本上平面對稱的基本上轉(zhuǎn)動對稱時(shí)，反應(yīng)器最好具有一個(gè)位于相對于反應(yīng)容器的各孔基本上轉(zhuǎn)動對稱的水平軸線上的作為樞軸的支架。上述反應(yīng)容器一般具有兩個(gè)、3個(gè)或4個(gè)適于承接過濾件的孔，更好的是，上述反應(yīng)容器具有兩個(gè)適于承接過濾件的孔，最好的情況是，該兩個(gè)孔徑向相對且有利地沿垂直軸線徑向相對。上述的結(jié)構(gòu)有利于反應(yīng)容器或者說反應(yīng)容器的主體的翻轉(zhuǎn)并可在各種布局中使用。
反應(yīng)容器的上部可以是一個(gè)頂蓋，或者基本上是帶有安裝或者說固定攪拌器的機(jī)構(gòu)的開口。反應(yīng)器的頂蓋最好是曲面形的或基本上是平的、并具有一個(gè)或多個(gè)入口或出口，這些入口或出口最好是適合于注入或排出氣體和液體，并可與任意部件例如蒸餾頭、取樣口或攪拌器密封壓蓋相連接。攪拌器通常對中地安裝或者說固定，最好在頂蓋上設(shè)置可承接攪拌器密封壓蓋或攪拌器傳動軸支承件的中心孔。
反應(yīng)容器的下部是反應(yīng)器底座和過濾件。反應(yīng)器底座可以是曲面形的，或基本上是平的，并具有一個(gè)或多個(gè)適合于注入或排出液體或氣體的入口或出口。反應(yīng)器底座可與反應(yīng)容器的主體相連接。上述的過濾件可設(shè)置在反應(yīng)器底座內(nèi)，或者最好是夾在或者說固定在反應(yīng)器底座與反應(yīng)容器的主體之間。過濾件的結(jié)構(gòu)最好能使之成為顆粒物的有力的阻擋層，以保證這些物質(zhì)能留在反應(yīng)器主體中。反應(yīng)容器的下部與其主體相連接時(shí)是可密封的，以防止液體在反應(yīng)過程中逸出外面。也可通過反應(yīng)器底座上的入口對反應(yīng)容器下部加入氣壓(通常是惰性氣體，最好是氮?dú)?來防止液體的逸出。
可用的過濾件可以是整體的或多元的結(jié)構(gòu)。整體式過濾件是例如多孔的玻璃塊。在某些實(shí)施例中優(yōu)先選用多元式過濾件，這種過濾件具有一個(gè)或多個(gè)可承接燒結(jié)塊的支承板，該支承板通常具有橫支撐、格柵式支撐或帶有規(guī)則排列或任意排列的槽或孔的平板。上述的燒結(jié)件通常由多孔玻璃、聚四氟乙烯、不銹鋼、鈦或抗所用反應(yīng)劑的材料制成。上述的多元式過濾件最好能構(gòu)成可強(qiáng)有力地支承在使用中要承受所遇到的較大的力的大小尺寸燒結(jié)件的剛性支承件。
在某些優(yōu)選實(shí)施例中，設(shè)置了對反應(yīng)容器加熱和冷卻的裝置。例如帶有外套的容器就具有這種裝置。
反應(yīng)容器的主體、上部和下部零件可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的適合于制造這類零件的任何材料制成。這些零件最好用不銹鋼、玻璃或抗溶劑的聚合物或復(fù)合材料例如聚四氟乙烯(PTFE)制成。另外，上述零件也可以用具有良好工程性能例如剛性的合適材料例如鐵或鐵合金制成，但要襯上合適的對溶劑惰性的材料例如玻璃或抗溶劑的聚合物。
反應(yīng)容器的容積要適合于進(jìn)行固相反應(yīng)作業(yè)的規(guī)模。在許多實(shí)施例中，反應(yīng)器的容積大到750升。通常是約10～600升(例如約20～250升)，必要時(shí)可采用容積大于750升的反應(yīng)容器。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，兩個(gè)帶有法蘭端部的基本上是圓柱形的豎筒在反應(yīng)容器的垂直軸線的中點(diǎn)或接近反應(yīng)容器垂直軸線的中點(diǎn)處的大致水平的軸線附近夾緊在一起?？涉i緊的支樞與中央夾具相連接以利于反應(yīng)容器在其支架內(nèi)轉(zhuǎn)動。在下豎筒與反應(yīng)器底座之間安裝一個(gè)安裝多孔聚四氟乙烯或不銹鋼燒結(jié)件的聚四氟乙烯支承板。上述反應(yīng)器底座固定在下豎筒上，這就可保證過濾件牢固定位。反應(yīng)器底座最好只有單一個(gè)出口。在上豎筒上固定一個(gè)頂蓋，對該頂蓋的要求取決于熟悉本技術(shù)的人們公知的安全或化學(xué)處理要求。
本發(fā)明的反應(yīng)容器優(yōu)先用于固相合成過程?！肮滔嗪铣伞笔且粋€(gè)用于利用固態(tài)載體能合成簡單的或復(fù)雜的有機(jī)分子的技術(shù)領(lǐng)域中的術(shù)語?？梢栽诒景l(fā)明第一方面的反應(yīng)容器中進(jìn)行的固相合成的實(shí)例有在Hermkens，P.H.H的《四面體》1996.Vol 52 4527～4554和Kates，S.A的《肽科學(xué)》1988，Vol.47，309～411中討論過的有機(jī)分子的固相合成，例如低核苷酸合成、肽合成、組合化學(xué)和固相有機(jī)化學(xué)，這此內(nèi)容納入本文作為參考。
通常，在固相反應(yīng)過程中，借助于可裂解鏈與固態(tài)載體相鏈接的物質(zhì)與液相反應(yīng)劑反應(yīng)而形成一種由可裂解鏈連接在固態(tài)載體上的產(chǎn)物。上述的固態(tài)載體最好是聚合物基材料。可裂解鏈最好是固態(tài)載體的一個(gè)載體部分，但也可以通過與固態(tài)載體上的有某些合適的官能團(tuán)的反應(yīng)而方便地附著到固態(tài)載體上。在下列論著中說到過合適的固態(tài)載體的實(shí)例Atherton和Sheppard的《固相合成一種實(shí)用方法》，由Oxford大學(xué)出版社的IRL出版社出版；Wellings和Atherton的《酶學(xué)的方法》由Academic出版社出版；Hermkens，P.H.H的《四面體》，1996，Vol.52，4527～4554；和Kates，S.A.的《肽科學(xué)》，1988，Vol.47，309～411，上述的固態(tài)載體已納入本文作為參考。含有在固相合成的過程中進(jìn)行的反應(yīng)例如有芳香族置換(Heck&Suzuki反應(yīng))、親核的Pd催化反應(yīng)、縮合反應(yīng)(醛基曼尼期嘧啶)，電環(huán)化反應(yīng)(2+3，2+2，2+4)，有機(jī)金屬反應(yīng)(Li的格利雅反應(yīng))，邁克爾加成反應(yīng)，烷基取代反應(yīng)，維悌希反應(yīng)，氧化作用，自由基間的反應(yīng)，還原反應(yīng)，碳烯化學(xué)，?；饔茫不磻?yīng)，炔化學(xué)，鹵化反應(yīng)，羰基化作用，羧化作用，環(huán)化作用，脫稀丙基作用，親電子加成，消去反應(yīng)，烯醇酯類化學(xué)，烯醇醚化學(xué)，水解作用，自由基化學(xué)，硼氫化反應(yīng)，加氫羧化作用，加氫甲?；饔?，甲硅烷基化作用，乙烯酮化學(xué)，復(fù)分解作用，氧化反應(yīng)，光化學(xué)反應(yīng)，磷酸化還原，還原反應(yīng)，磺化作用，非對稱反應(yīng)，酶催化反應(yīng)，過渡金屬催化反應(yīng)，和采用著色配合物的無機(jī)化學(xué)。
在許多優(yōu)選實(shí)施例中，反應(yīng)容器用于工業(yè)上公知的肽或低核苷酸的固相合成的過程或者說反應(yīng)，例如，使用9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)或2-(4-硝基)磺基乙氧基羰基(NSC)保護(hù)基工藝的固相肽合成過程和使用2-甲氧基三苯甲基(Dmt)保護(hù)基工藝的固相低核苷酸合成過程。
按照本發(fā)明第一方面的反應(yīng)容器可作為用于建造上述反應(yīng)容器的成套零件供應(yīng)。
在一個(gè)優(yōu)選的工作模式中，反應(yīng)容器內(nèi)裝入固態(tài)載體和溶劑。也可將氮?dú)?最好通過過濾件)注入反應(yīng)器內(nèi)。反應(yīng)容器的結(jié)構(gòu)最好能使氣流沿過濾件均勻地分布。氣體通過過濾件的滲濾而進(jìn)入反應(yīng)物質(zhì)內(nèi)有助于攪拌作用。然后向反應(yīng)器加入反應(yīng)劑，可以將幾種反應(yīng)劑同時(shí)加入，也可以按順序加入反應(yīng)劑的各組元。在上述的任一種情況下，經(jīng)過一定的接觸時(shí)間后，可使溶液通過過濾件排出，固態(tài)載體則因此隨著新鮮溶劑的消耗而受到洗滌?？梢詫Ψ磻?yīng)器抽真空以促進(jìn)排放過程。完成合適的反應(yīng)步驟后，向反應(yīng)器加入可使反應(yīng)產(chǎn)物從固態(tài)載體上分離出來的溶液，經(jīng)過一定的接觸時(shí)間后，可將含有反應(yīng)產(chǎn)物的溶液排出，并將其泵送到隔離的容器或送到下一個(gè)反應(yīng)階段。然后將固態(tài)載體洗滌使之在再生、處理或再用之前沒有污染物。也可以將固態(tài)載體移出反應(yīng)器并在單獨(dú)的容器中進(jìn)行專門的分解處理。
過濾件在使用中可能會損壞或堵塞，因此必需或者說希望更換過濾件。更換過濾件的方法如下若損壞的或堵塞的過濾件當(dāng)時(shí)是安裝在處于工作位置的第一孔上，則將新的過濾件裝到處于非工作位置的第二孔上。然后，使反應(yīng)容器轉(zhuǎn)動，使裝有損壞的或者說待更換的過濾件的第一孔從工作位置移動到非工作位置，而裝有新的或者說更換過的過濾件的第二孔則移動到工作位置上。然后在非工作位置上將裝在第一孔的過濾件從配件中取下。有利的是，可以在無需卸掉反應(yīng)容器中的固態(tài)載體或其他組分的情況下更換過濾件。
在許多優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的反應(yīng)容器都裝有攪拌機(jī)構(gòu)。攪拌機(jī)構(gòu)可以是葉片或者說槳葉或攪拌器。但是普通用的攪拌器尤其是槳葉式攪拌器不能使反應(yīng)物質(zhì)有效地液化。
因此，按照本發(fā)明的第二方面，提出一種可用攪拌器攪拌反應(yīng)容器中的固相反應(yīng)物質(zhì)的固相合成工藝，其特征在于，上述攪拌器具有一個(gè)或多個(gè)螺旋式攪拌葉片，該攪拌器最好具有兩個(gè)或多個(gè)可以繞大致是共同軸線轉(zhuǎn)動的螺旋式攪拌葉片。
下面說明應(yīng)用本發(fā)明第二方面的固相合成的實(shí)例。
可用于本發(fā)明第二方面的反應(yīng)容器的實(shí)例有下面將要說明的那些，可優(yōu)先地應(yīng)用于本發(fā)明第二方面的反應(yīng)容器的其他實(shí)例有壓力過濾容器。
固相反應(yīng)物質(zhì)首先是適用于固相合成的固態(tài)載體和溶劑。
在一個(gè)實(shí)施例中的攪拌器具有一個(gè)或多個(gè)固定在傳動軸上的螺旋形攪拌葉片，上述轉(zhuǎn)軸繞葉片的轉(zhuǎn)動軸線轉(zhuǎn)動。上述葉片的長度、寬度、厚度和形狀可以獨(dú)立地改變。
葉片的長度取決于葉片的節(jié)距或角度以及螺旋線沿軸線經(jīng)過的距離。由至少一個(gè)螺旋形攪拌葉片沿軸線移過的距離最好是等于或大于反應(yīng)容器中反應(yīng)物質(zhì)的高度。反應(yīng)物質(zhì)的高度取決于反應(yīng)的規(guī)模和反應(yīng)容器的尺寸。在許多優(yōu)選實(shí)施例中，反應(yīng)物質(zhì)的高度不大于0.5m，通常其高度約為0.3～0.4m。
在許多優(yōu)選實(shí)施例中，攪拌器高度與攪拌器直徑之比小于3∶1，更好的是小于2∶1，最好是小于1∶1。
螺旋形攪拌葉片的節(jié)距可用俯仰角表示，通常為3～20°，更好的是5～15°，最好為7～12°、另外，葉片的節(jié)距也可以方便地按節(jié)距的長度來表示，該長度是螺旋形攪拌葉片的一條完整的螺旋線沿軸線移過的距離。
節(jié)距長度與攪拌器直徑之比通常為0.35∶1～2.1∶1，更好的是0.5∶1～1.2∶1。
葉片的寬度最好小于攪拌器的半徑、攪拌器直徑取決于要安裝攪拌器的反應(yīng)容器的內(nèi)徑。
葉片的寬度與攪拌器直徑之比通常為0.06∶1～0.22∶1，例如0.1∶1～0.2∶1。
葉片的最小厚度取決于制造葉片的材料。因此，該厚度必須足夠大到能保證攪拌器的機(jī)械穩(wěn)定性。上述的最小厚度可以用公知的機(jī)械應(yīng)力計(jì)算式計(jì)算出來，該最小厚度還取決于葉片的總體形狀。由于葉片的厚度直接影響攪拌器的重量從而影響攪拌器的慣性，故上述因素將要求厚度應(yīng)是最佳值。
葉片相對于轉(zhuǎn)動軸線的安裝位置要能保證至少有一個(gè)葉片的至少一長段的外邊能延伸到可由葉片掃過但又不會碰到反應(yīng)容器壁的最寬圓周范圍。
攪拌器直徑與容器直徑之比一般為0.75∶1～＜1∶1，常常是大于0.88∶1例如0.95∶1～0.985∶1，并且常常是接近于在設(shè)計(jì)反應(yīng)器和攪拌器的公差時(shí)所能達(dá)到的1∶1。
在多于一個(gè)葉片的情況下，最好是將兩個(gè)或多個(gè)螺旋形攪拌葉片安裝成它們能同心地環(huán)繞同一螺旋軸線。最好是該至少兩個(gè)葉片具有相同的長度、寬度、節(jié)距和輪廓，而且葉片安裝成彼此偏離。葉片的偏離角最好要能使攪拌器以平衡的方式轉(zhuǎn)動。以同樣方式安裝的兩個(gè)或多個(gè)尺寸相同的葉片的偏離角最好由下列公式確定偏離角＝360°/葉片數(shù)在許多優(yōu)選實(shí)施例中，螺旋形攪拌葉片以相同的螺紋方向環(huán)繞著大致共同的軸線，尤其是在葉片具有相同長度、寬度、節(jié)距和形狀的情況下更是如此，而且葉片安裝成彼此互相偏離。
可裝上多達(dá)4個(gè)的螺旋形攪拌葉片，最好是裝上兩個(gè)螺旋形攪拌葉片。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施例中，攪拌器具有兩個(gè)或多個(gè)可繞大致共同的軸線轉(zhuǎn)動的螺旋形攪拌器葉片，這些葉片環(huán)繞該大致共同的軸線的螺紋方向相同，它們的寬度小于攪拌器的半徑，葉片安裝成使每一個(gè)葉片有一長段外邊延伸到葉片可以掃過但不會碰到反應(yīng)容器壁的最寬圓周范圍。最好采用螺紋相反的渦形葉片，該渦形葉片通常沿大致共同的軸線設(shè)置。
在許多優(yōu)選實(shí)施例中，上述的渦形葉片做成位于大致共同的軸線上的中心軸或管件之整體組成部分。
渦形葉片移過的距離可短于或等于或長于最長的螺旋形攪拌葉片移過的距離。
渦形葉片的寬度應(yīng)當(dāng)能使葉片位于由現(xiàn)有螺旋形攪拌葉片結(jié)構(gòu)形成的螺線內(nèi)部，而且，其外緣最好不與任一個(gè)螺旋形攪拌葉片的內(nèi)緣接觸。
渦形葉片直徑與容器直徑之比最好為0.2∶1～0.8∶1，例如0.3∶1～0.4∶1。
渦形葉片的寬度與攪拌器直徑之比最好為0.2∶1～0.66∶1，例如0.3∶1～0.5∶1。
渦形葉片的節(jié)距可以用俯仰角表示，一般為3～40°，更好為5～30°，最好為10～25°。渦形葉片的節(jié)距也可方便地用節(jié)距長度來表示，該節(jié)距長度是渦形葉片的一條完整螺線移過的距離。渦形葉片的節(jié)距常常選用約1.5～2.5倍于螺旋形攪拌葉片的節(jié)距，更多的是選用2倍于螺旋形攪拌葉片的節(jié)距。
節(jié)距長度與攪拌器直徑之比最好為0.5∶1～1.4∶1，例如0.6∶1～1.2∶1。
具有兩個(gè)或多個(gè)可繞大致共同的軸線轉(zhuǎn)動且其環(huán)繞大致共同軸線的螺紋方向相同螺旋形攪拌葉片和一個(gè)沿大致共同的軸線設(shè)置的螺紋相反的渦形葉片的攪拌器可以提高液化性能，這種攪拌器力圖通過從表面向攪拌器中心的下部抽拉液態(tài)物質(zhì)而形成液體運(yùn)動，從而在液態(tài)物質(zhì)的下部使液體移至攪拌器的外圍，并將移動的物質(zhì)推向大致沿?cái)嚢杵魍庵苓叺谋砻妗?br> 在本發(fā)明的第二方面的另一個(gè)實(shí)施例中，攪拌器裝上一種S形葉片。這種S形葉片可保證固體料容易通過反應(yīng)容器的側(cè)孔或者說出口而排出。
在許多優(yōu)選實(shí)施例中，用支架或者說支撐件使攪拌器的各零件互相連接，以提高工程穩(wěn)定性。在沿大致共同的軸線上設(shè)有中心軸的情況下，最好利用該軸作為多個(gè)支架或者說支撐的錨定點(diǎn)。
攪拌器可以是單元的或多元的結(jié)構(gòu)。因此攪拌器還可具有另外的連接件，以便利于攪拌器與傳動軸例如法蘭或鍵鎖聯(lián)軸節(jié)的連接，或者，攪拌器可具有適于承接傳動軸的中心管式軸。
攪拌器通常實(shí)質(zhì)上是一種中空結(jié)構(gòu)，這不僅可減輕攪拌器的重量，而且有利于通過攪拌器的空心處泵入適宜地加熱或冷卻的液體來冷卻或加熱反應(yīng)物質(zhì)。
攪拌器最好做成具有大致上平滑的表面，要避免出現(xiàn)脊棱或銳邊，從而使反應(yīng)材料不易傾斜地集中在攪拌器的表面。
在本發(fā)明第二方面的一個(gè)特別有利的實(shí)施例中，攪拌器具有兩個(gè)長度，節(jié)距和外形相似的(最好是相同的)螺旋形攪拌葉片，其寬度小于攪拌器的半徑，并且安裝成其每個(gè)葉片有一長段外緣延伸至能被葉片掃過但不與反應(yīng)容器壁相碰的最寬圓周范圍，每個(gè)葉片環(huán)繞大致共同的軸線的螺紋方向相同，并安裝成相互偏離，且可繞大致共同的軸線轉(zhuǎn)動。沿該軸線的長度方向安裝一個(gè)螺線相反的渦形葉片，并且也可安裝一個(gè)S形葉片。
在一個(gè)優(yōu)選的工作模式中，設(shè)有攪拌機(jī)構(gòu)的反應(yīng)器裝有固態(tài)載體，將溶劑加入反應(yīng)器內(nèi)，并攪拌固態(tài)物質(zhì)。采用本發(fā)明第二方面所述的攪拌器攪拌反應(yīng)物質(zhì)，這些物質(zhì)隨著從反應(yīng)器底部連續(xù)上升的固態(tài)載體而循環(huán)流動，從而可良好地混合，甚至暴露在所有的樹脂顆粒之中。上述的攪拌速度通常隨著例如固態(tài)載體的性質(zhì)而變化，?？筛哌_(dá)100rpm，最好為15～30rpm。也可通過反應(yīng)器底部注入氮?dú)?。反?yīng)容器的結(jié)構(gòu)最好能使氣流沿著過濾件均勻分布。氣體通過過濾件滲濾進(jìn)入反應(yīng)物質(zhì)中有助于攪拌。然后將反應(yīng)劑加入反應(yīng)器中，可以是幾種反應(yīng)劑同時(shí)加入，也可以是幾種反應(yīng)劑組分按順序加入。在上述的任一種情況下，經(jīng)過一段合適的接觸時(shí)間后，便可通過過濾件排出溶液，而固態(tài)載體也因此受到消耗的新鮮溶劑的洗滌?？梢詫Ψ磻?yīng)器抽真空，以助排料過程。完成適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)步驟之后，向反應(yīng)器中加入一種可使反應(yīng)產(chǎn)物從固態(tài)載體分離出來的溶液。經(jīng)過一段合適的接觸時(shí)間后，將含有反應(yīng)產(chǎn)物的溶液排出并泵送到隔開的容器中或泵送至下一反應(yīng)工步。然后洗滌固態(tài)載體，使之除去污染物，以備再生、處理或再用。也可以將固態(tài)載體從反應(yīng)中取出來，并在單獨(dú)的容器中專門分離。按照本發(fā)明第二方面的反應(yīng)器最好用于固相合成作業(yè)。
反應(yīng)器在固相合成中連續(xù)使用會使過濾件磨損和破裂。在極端的情況下，過濾件可能發(fā)生堵塞。因此，需要定期地更換過濾件。在優(yōu)選的工作模式中，首先將攪拌器和任何上部零件從仍裝有固態(tài)載體的反應(yīng)器取下，再從容器上脫開相關(guān)的管道，并將替換的過濾件和底座固定到容器的上部，然后在固定容器的支架上轉(zhuǎn)動容器，使其顛倒，并將舊的底座和損壞的過濾件卸下，重新按好相關(guān)的管道。并且重新裝上攪拌器和上部零件，然后使反應(yīng)器投入工作。這樣，就可在不卸掉固態(tài)載體的情況下更換過濾件。有利的是，螺旋形攪拌器可以通過輕微的轉(zhuǎn)動而方便地取下和再裝上。通過氮?dú)鈹噭邮節(jié){料液化也有助于更換攪拌器。
在某些實(shí)施例中，可有利地供給成套的具有適合于組建本發(fā)明第二方面的反應(yīng)容器和攪拌器的零件。
通過下面的示于

圖1和圖2的反應(yīng)器實(shí)例和示于圖3的攪拌器實(shí)例進(jìn)一步說明(但不限制)本發(fā)明。
圖1是按照本發(fā)明第一方面的反應(yīng)器的側(cè)視圖。
圖2是按照本發(fā)明第一方面的反應(yīng)器的剖視圖。
圖3是用于本發(fā)明第二方面的攪拌器的側(cè)視圖。
參看圖1，兩個(gè)帶有法蘭端部2的圓柱形豎管1由夾具3夾緊在一起，在上述夾具3上連接一個(gè)可鎖緊的支樞4。通過夾具6將漸縮管5夾緊在下豎管1上。
參看圖2，該剖視圖示出圖1的反應(yīng)器的兩個(gè)帶有法蘭端部2的圓柱形豎管1、與可鎖緊的支樞4相連接的夾具3、漸縮管5和夾具6。另外還示出固定在兩個(gè)豎管1中的下豎管與漸縮管5之間的支承一個(gè)多孔燒結(jié)件8的支承板7。燒結(jié)件8的直徑大于豎管1的內(nèi)徑，這就可保證當(dāng)豎管1、支承燒結(jié)件8的支承板7和漸縮管5被夾緊在一起時(shí)，可使燒結(jié)件8牢固地定位，在從漸縮管5向上泵送液體或氣體至由豎管1形成的容器內(nèi)時(shí)燒結(jié)件8不容易發(fā)生位移。
工作時(shí)，可將反應(yīng)容器通過連接到可鎖緊的支樞4上而安裝在外部支架(未示出)上。將固相反應(yīng)劑裝入由兩個(gè)豎管1構(gòu)成的容器內(nèi)，并由座落在支承板7上的燒結(jié)件8支承在合適位置上。液體通過燒結(jié)件8過濾后，從漸縮管5排到反應(yīng)容器之外。在反應(yīng)過程中，可將漸縮管5密封以防液體流出，也可通過漸縮管5將任一種氣體(通常是惰性氣體、最好是氮?dú)?泵送入容器內(nèi)，阻止液體排出。氣體通過燒結(jié)件8滲濾進(jìn)入反應(yīng)物質(zhì)中有助于攪動反應(yīng)物質(zhì)。
參看圖3，通過撐條11、12和13將兩個(gè)螺旋形攪拌葉片9和10固定到中心軸14上，在該中心軸14上還安裝一個(gè)渦形葉片15和一個(gè)S形葉片16。上述攪拌器的中心軸14可通過聯(lián)軸器17與外傳動軸(未示出)相連接。
權(quán)利要求
1.一種反應(yīng)容器，它具有a)兩個(gè)或多個(gè)互相隔開的用于使液體從上述容器內(nèi)排出的孔；b)安裝上述容器使之可繞軸線轉(zhuǎn)動以便可使每個(gè)由可拆卸過濾件封閉的孔移入和移出排料位置的機(jī)構(gòu)；和c)安裝在容器內(nèi)用于過濾從處于排料位置的孔排出的液體的可拆卸的過濾件。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的反應(yīng)容器，其特征在于，該反應(yīng)容器是繞其大致水平的軸線安裝的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的反應(yīng)容器，其特征在于，該反應(yīng)容器具有相對于上述孔的大致平面對稱的平面和大致轉(zhuǎn)動對稱的軸線。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的反應(yīng)容器，其特征在于，上述的大致平面對稱的平面與上述的大致轉(zhuǎn)動對稱的軸線相交。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的反應(yīng)容器，其特征在于，上述反應(yīng)容器具有一個(gè)位于相對于它的孔的大致轉(zhuǎn)動對稱的水平軸線上的支樞。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5中任一項(xiàng)反應(yīng)容器，其特征在于，該容器的形狀是直立的大致圓筒形的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5或6的反應(yīng)容器，其特征在于，它具有可折卸的過濾件。
8.一種固相合成工藝方法，它包含在反應(yīng)容器中用攪拌器攪拌固相反應(yīng)物質(zhì)的作業(yè)，其特征在于，上述攪拌器具有一個(gè)或多個(gè)螺旋形攪拌葉片。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的工藝方法，其特征在于，上述的攪拌器具有兩個(gè)可以繞大致共同的軸線轉(zhuǎn)動的螺旋形攪拌葉片。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的工藝方法，其特征在于，上述攪拌器還具有一個(gè)渦形葉片。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的工藝方法，其特征在于，上述的渦形葉片的節(jié)距是螺旋形攪拌葉片的節(jié)距的1.5～2.5倍。
12.更換權(quán)利要求1、2、3、4、5或6中任一項(xiàng)的反應(yīng)容器中的可拆卸過濾件的方法，其特征在于，在裝有過濾件的第一孔處于排料位置時(shí)，轉(zhuǎn)動反應(yīng)容器使上述的裝有過濾件的第一孔移離排料位置，同時(shí)將裝有過濾件的第二孔移入上述排料位置。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于，上述反應(yīng)容器至少部分地裝有固態(tài)載體。
14.在固相合成作業(yè)中按權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中任一項(xiàng)所述的反應(yīng)容器的應(yīng)用。
15.在權(quán)利要求8、9、10或11任一項(xiàng)的工藝中按權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中任一項(xiàng)所述的反應(yīng)容器的應(yīng)用。
16.用于構(gòu)造權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中任一項(xiàng)的反應(yīng)容器的成套零件。
17.用于構(gòu)造適合于實(shí)現(xiàn)權(quán)利要求8、9、10和11中任一項(xiàng)的工藝方法的反應(yīng)容器和攪拌器的成套零件，其特征在于，上述的反應(yīng)容器是權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中任一項(xiàng)的反應(yīng)容器。
全文摘要
提出一種用于進(jìn)行固相合成(具體說是低核苷酸和肽的固相合成)和組合化學(xué)作業(yè)的反應(yīng)容器,它具有兩個(gè)或多個(gè)互相隔開的用于排出容器內(nèi)的液體的孔和一個(gè)可使該容器繞軸線轉(zhuǎn)動以使每個(gè)孔能移至和移離排料位置的支樞。每個(gè)上述的孔由可拆卸的過濾件蓋住。該過濾件固定在容器內(nèi)用于過濾從處于排料位置的孔排出的液體。還提出了更換上述過濾件的方法以及使用攪拌器的固相合成作業(yè)的工藝。
文檔編號B01J8/10GK1349428SQ0080684
公開日2002年5月15日 申請日期2000年4月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月28日
發(fā)明者D·A·維林斯, I·G·托馬斯, R·J·芬頓 申請人:艾夫西亞有限公司