一種磷酸替米考星的制備方法
【專利說明】
[0001]一、技術(shù)領(lǐng)域:本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。尤其是一種獸藥原料磷酸替米考星的合成方法。
[0002]二、【背景技術(shù)】:
替米考星(Timicosin)是20世紀(jì)80年代開發(fā)的半合成的大環(huán)內(nèi)脂類畜禽專用抗生素，分子量869.15，一般應(yīng)用其水溶性磷酸鹽。替米考星具有同泰樂菌素相似的廣譜抗菌活性，兩者對(duì)革蘭氏陰性菌、禽多殺性巴氏桿菌、紅斑丹毒絲菌、胸膜肺炎放線桿菌和雞毒支原體均有較強(qiáng)的抑菌效果，對(duì)其他菌則表現(xiàn)為抑菌效果較弱或抗藥性。但替米考星對(duì)部分病原菌如雞白痢沙門菌、鼠傷寒沙門菌、肺炎克雷伯菌抑菌效果明顯強(qiáng)于泰樂菌素。磷酸替米考星為白色至淡黃色粉末，味苦，在水中易溶。
[0003]即將泰樂菌素先水解再與3，5 —二甲基哌啶、甲酸反應(yīng)后得到替米考星堿，再加磷酸和水即形成磷酸替米考星，經(jīng)干燥后得成品。替米考星是在研究泰樂菌素脫糖后進(jìn)行醛基的胺化反應(yīng)得到的一個(gè)活性很好的產(chǎn)物，該胺化反應(yīng)采用以甲酸作催化劑的Wallach反應(yīng)，能獲得收率很高的替米考星。
[0004]過去對(duì)磷酸替米考星的合成工藝報(bào)道不太多，國內(nèi)有少量專利申請(qǐng)和部分文獻(xiàn)報(bào)道，且合成過程基本一樣。比如:將磷酸泰樂菌素或酒石酸泰樂菌素溶于水，加強(qiáng)酸進(jìn)行水解反應(yīng)，然后加入有機(jī)溶劑，調(diào)堿將泰樂菌素水解物轉(zhuǎn)移到有機(jī)相，加干燥劑干燥后加入3，5-二甲基哌啶和甲酸升溫進(jìn)行氨化反應(yīng)，然后再轉(zhuǎn)入水相，再轉(zhuǎn)入有機(jī)相，真空濃縮回收溶劑后加入磷酸水溶液，噴霧干燥得磷酸替米考星。該氨化過程不脫水，不利于反應(yīng)的徹底性。
[0005]中國專利201110403191中，先將磷酸泰樂菌素或酒石酸泰樂菌素溶于水溶性醇類溶劑，進(jìn)行氨化反應(yīng)，反應(yīng)過程不脫水，反應(yīng)結(jié)束要蒸餾出溶劑，而且無法利用泰樂菌素的濃縮液為原料。
[0006]中國專利201210104513中，也是利用泰樂菌素的濃縮液轉(zhuǎn)相到醋酸丁酯中，再經(jīng)氨化、轉(zhuǎn)相、水解、轉(zhuǎn)相、濃縮、加磷酸中和、噴霧干燥得磷酸替米考星。因?yàn)榘被瘯r(shí)不脫水，需要在氨化前加干燥劑干燥。
[0007]而且在后處理工序中比較繁瑣。
[0008]已有的文獻(xiàn)合成工藝總收率基本穩(wěn)定，使用可燃溶劑不夠安全，氨化時(shí)反應(yīng)不完全，影響成品質(zhì)量。
[0009]三、
【發(fā)明內(nèi)容】
:
(I)發(fā)明目的:本發(fā)明的目的就是為了提供一種物料配比合理、使用專用溶劑、過程流暢、產(chǎn)品質(zhì)量好、收率較高，安全環(huán)保的制備獸藥原料磷酸替米考星的工藝方法。
[0010](2)技術(shù)方案:本發(fā)明的制備磷酸替米考星的工藝方法是將泰樂菌素原料和甲酸、3，5-二甲基哌啶按一定比例加入到一定量的氯仿中，升溫回流脫水，一定時(shí)間后氨化完全，再加入一定量的水和一定量的強(qiáng)酸在一定溫度下進(jìn)行酸化水解，然后降溫靜置分出氯仿相，氯仿相再加水萃取干凈，然后合并水相加活性炭脫色，滴加液堿使替米考星結(jié)晶析出，離心水洗后得濕品替米考星堿，將濕品替米考星堿加水和磷酸溶解后，噴霧干燥得磷酸替米考星，本工藝安全環(huán)保，質(zhì)量好成本低，能用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011]下面具體結(jié)合反應(yīng)條件、物料配比、操作方法，按以下四個(gè)主要步驟詳述工藝流程如下:
第一步:氨化
將反應(yīng)釜清洗干凈。加入氯仿、磷酸泰樂菌素，攪拌溶解。再加入3，5_ 二甲基哌啶，攪拌條件下滴加甲酸(泰樂菌素:甲酸(折純):3，5-二甲基哌啶:氯仿=1:0.05-0.15:0.12-0.19:0.5-20，重量比)。滴完甲酸后，升溫到55_80°C經(jīng)過分水器回流脫水0.5-5小時(shí)(約0.5小時(shí)脫凈水分)，后迅速降溫，取樣分析控制反應(yīng)完全。
[0012]第二步:水解
反應(yīng)完全后，降溫到40°C，加水(水量為磷酸泰樂菌素的1-20倍)加鹽酸調(diào)節(jié)PHl.3-1.6 (精密試紙)升溫到30-50°C，攪拌反應(yīng)0.5-5小時(shí)，用15%液堿調(diào)節(jié)PH3，攪拌30分鐘，靜置60分鐘分相；氯仿相打入反應(yīng)釜，再加水并且調(diào)節(jié)PH3，攪拌30分鐘靜置60分鐘分相；氯仿相打入反應(yīng)釜，再加水并且調(diào)節(jié)PH3，攪拌30分鐘靜置60分鐘分相，后將水相集中到反應(yīng)釜，真空蒸餾出水溶性氯仿，加入適量活性炭，壓濾到結(jié)晶釜，
第三步:結(jié)晶
過濾后的水溶液，維持40°C，加入適量表面活性劑(0P-10等)，維持溫度40°C，用15%液堿滴加到渾濁，攪拌20分鐘使其結(jié)晶，繼續(xù)滴加1-2小時(shí)到PH11，攪拌2小時(shí)后離心過濾，加水淋洗到洗水小于PH10.出料。(如果將出料，分散到烘盤內(nèi)，65°C烘干得到替米考星堿)。
[0013]第四步:噴霧干燥
將離心料返回到溶解釜，加水和85%磷酸溶解，攪拌均勻后噴霧干燥得磷酸替米考星，含量89.5%
(3)技術(shù)效果:
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，以易得的工業(yè)原料磷酸泰樂菌素、酒石酸泰樂菌素或泰樂菌素濃縮液(轉(zhuǎn)相后)在氯仿等不可燃溶劑中與甲酸、3，5-二甲基哌啶在回流脫水情況下氨化反應(yīng)，緊接著就加水、加酸進(jìn)行水解反應(yīng)，本工藝工序流暢，安全環(huán)保，質(zhì)量好成本低，能用于工業(yè)化生產(chǎn)。具體體現(xiàn)在一下幾方面:
1.本發(fā)明第一步可以直接將磷酸泰樂菌素、酒石酸泰樂菌素投入氯仿溶劑中和甲酸、3，5-二甲基哌啶在回流脫水的情況下進(jìn)行氨化反應(yīng)，脫水快，促進(jìn)反應(yīng)速度，反應(yīng)時(shí)間短，副反應(yīng)少，有效地提聞了收率。
[0014]2、本發(fā)明氨化反應(yīng)時(shí)的溶劑采用不燃燒的氯仿或四氯化碳避免洗滌、分項(xiàng)時(shí)的危險(xiǎn)性。
[0015]3、本發(fā)明氨化反應(yīng)完成后，直接加水和強(qiáng)酸進(jìn)行水解，避免了繁瑣的操作。
[0016]4.本發(fā)明在水解后采用加堿結(jié)晶法，先得到替米考星堿，起到了提純凈化的作用，再去配磷酸后得到的成品質(zhì)量好，雜質(zhì)少。
[0017]5.本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)還體現(xiàn)在由于對(duì)以上各優(yōu)化過程的共同使用，使得該磷酸替米考星的合成工藝非常適合于工業(yè)化生產(chǎn)，并且成本很低。
[0018]四、本發(fā)明【具體實(shí)施方式】如下:
首先將1000升反應(yīng)釜清洗干凈，并干燥。加入氯仿200升、磷酸泰樂菌素100公斤，攪拌溶解。加入3，5-二甲基哌啶12公斤，維持?jǐn)嚢璧渭訜o水甲酸6公斤。滴完甲酸后，升溫回流脫水I個(gè)小時(shí)(約0.5小時(shí)脫凈水分)，后迅速降溫到40°C，加水200升，加鹽酸調(diào)節(jié)PHl.4-1.5 (精密試紙)升溫到42-45°C，攪拌反應(yīng)60分鐘，用15%液堿調(diào)節(jié)PH3，攪拌20分鐘，靜置30分鐘分相；氯仿相打入反應(yīng)釜，加水100升調(diào)節(jié)PH3，攪拌20分鐘靜置30分鐘分相；氯仿相打入反應(yīng)釜，加水50升調(diào)節(jié)PH3，攪拌20分鐘靜置30分鐘分相，后將水相集中到反應(yīng)釜，真空蒸餾出溶解的氯仿，加入I公斤活性炭，壓濾到結(jié)晶釜，維持40°C，加入10克0P-10，維持溫度40°C，用15%液堿滴加到渾濁，攪拌20分鐘使其結(jié)晶，繼續(xù)滴加1_2小時(shí)到PHlI，攪拌2小時(shí)后離心過濾，加水淋洗到洗水小于PH10.出料，將離心料返回到溶解釜，加水公斤50公斤和85%磷酸15公斤攪拌均勻后噴霧干燥得磷酸替米考星92.5公斤，含量89.5% (如果將出料，分散到烘盤內(nèi)，65°C烘干得到替米考星堿)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種磷酸替米考星的制備方法其特征在于將泰樂菌素原料和甲酸、3，5-二甲基哌啶按一定比例加入到一定量的氯仿中，升溫回流脫水，氨化完全后，加入一定量的水和一定量的強(qiáng)酸在一定溫度下進(jìn)行酸化水解，然后降溫分出氯仿相，氯仿相再加水萃取干凈，然后合并水相滴加液堿使替米考星結(jié)晶析出，離心水洗后得濕品替米考星堿，將濕品替米考星堿加水和磷酸溶解后，噴霧干燥得磷酸替米考星，本工藝安全環(huán)保，質(zhì)量好成本低，能用于工業(yè)化生產(chǎn)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種磷酸替米考星的制備方法其特征在于泰樂菌素原料包括但不僅限于泰樂菌素堿、磷酸泰樂菌素、酒石酸泰樂菌素或泰樂菌素發(fā)酵濃縮液通過調(diào)減轉(zhuǎn)移到氯仿相中的溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種磷酸替米考星的制備方法其特征在于泰樂菌素:甲酸(折純):3，5-二甲基哌啶:氯仿=1:0.05-0.15:0.12-0.19:0.5-20，重量比。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種磷酸替米考星的制備方法其特征在于氨化時(shí)采用溶劑包括但不僅限于氯仿、四氯化碳等同等性質(zhì)的不可燃溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種磷酸替米考星的制備方法其特征在于氨化溫度為55-80。。。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種磷酸替米考星的制備方法其特征在于氨化時(shí)及時(shí)脫出反應(yīng)生成的水，促使反應(yīng)快速徹底。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種磷酸替米考星的制備方法其特征在于氨化后不經(jīng)分離氯仿直接加水和強(qiáng)酸進(jìn)行水解。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種磷酸替米考星的制備方法其特征在于水解后在分出氯仿相，水相合并加活性炭脫色后調(diào)堿先得到替米考星結(jié)晶，經(jīng)干燥后便得到替米考星堿可以作為商品直接出售。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種磷酸替米考星的制備方法其特征在于將濕品替米考星加水和磷酸溶解后噴霧干燥得磷酸替米考星。
10.根據(jù)權(quán)利要求1和6所述的一種磷酸替米考星的制備方法其特征在于水解溫度為30-60°C，水解時(shí)間為0.5-5小時(shí)，加水量為泰樂菌素的1-20倍，所加強(qiáng)酸包括但不僅限于鹽酸、磷酸、硫酸等，其加入量以調(diào)節(jié)PH值為0.5-2.5為準(zhǔn)。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，公開了一種磷酸替米考星的制備方法，包括以下過程：將泰樂菌素和甲酸、3,5-二甲基哌啶按一定比例加入到一定量的氯仿中，升溫回流脫水，氨化完全后，加水和強(qiáng)酸進(jìn)行酸化水解，然后降溫靜置分出氯仿相，氯仿相再加水萃取，合并水相加活性炭脫色，滴加液堿使替米考星結(jié)晶析出，離心水洗后將濕品替米考星堿加水和磷酸溶解，噴霧干燥得磷酸替米考星。
【IPC分類】C07H17-08, C07H1-02
【公開號(hào)】CN104725451
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310696549
【發(fā)明人】王興路, 孔祥偉, 張?jiān)式?
【申請(qǐng)人】菏澤市方明制藥有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2013年12月18日