專利名稱：含聚合物材料、二元醇類和甘油酯類的涂施制劑的制作方法
背景技術(shù)：
齊墩螨素系列化合物是有效的抗體內(nèi)和體外寄生蟲的驅(qū)腸蟲藥和抗寄生蟲劑。Albers-Schonberg等人在U.S.4310519中公開(kāi)了齊墩螨素類天然產(chǎn)物，Chabala等人在U.S.4199569中公開(kāi)了22，23-二氫齊墩螨素化合物。齊墩螨素化合物的給藥是口服，非腸道給藥或表面給藥。
然而，常規(guī)表面給藥類型的制劑提供的抗外寄生蟲，特別是抗皮癢螨屬，蚤和蜱的藥效不能令人接受。由于缺乏持效，這些制劑經(jīng)常無(wú)效。用上述制劑治療后，只要重新置于蚤侵染環(huán)境，動(dòng)物就容易被蚤、蜱等再侵染。而且，已證實(shí)目前可獲得的藥劑的表面給藥劑型不具有抗體內(nèi)寄生蟲如犬惡絲蟲和線蟲的效力。
目前已知在寵物行業(yè)是通過(guò)將殺蟲劑與聚合物體系結(jié)合而獲得殺蟲劑的持續(xù)釋放。然而，常用的基于聚合物的制劑是依賴于活性化合物的揮發(fā)作用，也就是說(shuō)這種類型的制劑不適用于非揮發(fā)性藥物。參見(jiàn)U.S.專利3,852,416和4,172,904。另外，目前所用的常規(guī)藥物制劑，對(duì)于產(chǎn)奶動(dòng)物，在施用活性化合物后，當(dāng)從其身上取奶用于人消費(fèi)之前，需要幾周的停藥期。本發(fā)明概述本發(fā)明涉及齊墩螨素表面給藥涂施制劑，該制劑能在最長(zhǎng)達(dá)四星期的持效期內(nèi)有效殺死動(dòng)物，如牛、豬等，特別是家養(yǎng)寵物，如貓和狗的體外寄生蟲，特別是抗皮癢螨屬，蚤和蜱，和體內(nèi)寄生蟲，特別是犬惡絲蟲和線蟲。對(duì)產(chǎn)奶動(dòng)物來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的制劑還出人意料地提供了無(wú)停藥期(zero milk withdrawal)的表面施用抗寄生蟲劑。該制劑用如水，醇類，如乙醇、甲醇、異丙醇等作為溶劑，丙二醇酯類、甘油酯類或它們的衍生物作為載體進(jìn)行制備。
除活性的齊墩螨素成份和溶劑外，本發(fā)明制劑可合有聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮。施藥后溶劑揮發(fā)后，借助于保留在皮膚表面上的聚合物，藥劑粘在皮膚上。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是描述這種抗體外寄生蟲和體內(nèi)寄生蟲的效力。另一個(gè)目的是描述可以用在制劑中的齊墩螨素化合物。進(jìn)一步目的是描述怎樣使活性化合物在供人消費(fèi)產(chǎn)奶動(dòng)物奶中的濃度保持在低于停藥期的濃度水平。進(jìn)一步的目的是描述怎樣獲得抗蜱、蚤和犬惡絲蟲的持效。其它目的在閱讀下面的詳細(xì)描述后將變得一目了然。本發(fā)明詳細(xì)描述本發(fā)明包括含甘油酯、乙二醇或其衍生物和已被發(fā)現(xiàn)能有效殺死體外寄生蟲和體內(nèi)寄生蟲的齊墩螨素化合物的表面給藥制劑。除甘油酯、乙二醇或其衍生物以及齊墩螨素外，該制劑可選擇性地含有抗氧化劑，如BHA、BHT等，添加劑如Crodamol CAP，甘油縮甲醛，吐溫80等，水和/或有相對(duì)高蒸汽壓的溶劑如乙醇、甲醇、異丙醇等的溶劑混合物，和一種聚合物材料如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。
用于本發(fā)明制劑的齊墩螨素化合物具有以下通式 其中的虛線表示在22、23位上的單鍵或雙鍵；R1是氫或羥基，條件是只有當(dāng)虛線代表單鍵時(shí)，R1才存在；R2是1至6個(gè)碳原子的烷基或3至6個(gè)碳原子的鏈烯基或3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R3是羥基，甲氧基或＝NOR5，其中R5是氫或低級(jí)烷基；R7是氫、羥基或低級(jí)烷基；且R4是氫、羥基、聚(Poly)C(1-6)烷氧基或 其中R6是羥基、氨基、單-或雙-C1至C6烷基氨基或C1至C6烷酰氨基。
用于本申請(qǐng)中的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”表示那些具有1至5個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基。上述烷基的實(shí)例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、戊基等等。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷?；笔侵赴ê?至5個(gè)碳原子的，直鏈或者支鏈的那些烷?；Ｉ鲜鐾轷；睦邮羌柞；?、乙?；?、丙?；?propenyl)、丁?；?、戊酰基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指包括鹵原子氟、氯、溴和碘的那些基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“聚烷氧基(polyalkoxy)”是指包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-甲氧基乙氧基)-甲氧基、[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲氧基等。
也可用于本發(fā)明的相關(guān)的一類天然產(chǎn)物為米爾倍霉素類，米爾倍霉素類具有與齊墩螨素類相同的大環(huán)結(jié)構(gòu)，但在13位沒(méi)有取代基(R4＝氫)，且在25位有甲基或乙基(R2＝甲基或乙基，而不是齊墩螨素類中的異丙基或仲丁基)。在U.S.專利3950360中描述了米爾倍霉素類和用來(lái)制備米爾倍霉素類的發(fā)酵條件。由天然齊墩螨素類的化學(xué)修飾制備非常相關(guān)的13-脫氧齊墩螨素甙元類(aglycones)已在U.S.專利4173571中有所描述。
本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案(E1)包括含甘油酯、乙二醇或其衍生物作為載體和一種齊墩螨素化合物的表面涂施制劑，已發(fā)現(xiàn)該齊墩螨素化合物可有效殺死體外寄生蟲，尤其是皮癢螨屬的寄生蟲和體內(nèi)寄生蟲，同時(shí)保持產(chǎn)奶動(dòng)物奶中活性化合物的濃度低于人消費(fèi)的適當(dāng)濃度范圍以提供無(wú)停藥期地表面施用內(nèi)殺生劑[無(wú)停藥期時(shí)4″-乙酰氨基-4″-脫氧齊墩螨素B1(L-653648)在奶中的濃度為48ng/ml]。
載體是油醇、丙二醇及其酯如二辛酸/二癸酸丙二醇酯、月桂酸丙二醇酯等，乙二醇醚類如二甘醇單乙醚、二甘醇單丁醚、二甘醇二乙醚等，和甘油酯類如PEG-6辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸二甘油酯基丁二酸酯(caprylic/capric diglyceryl succinate)、聚乙二醇化的甘油酯類等，優(yōu)選辛酸/癸酸丙二醇酯或辛酸癸酸甘油酯且可以以商標(biāo)為Miglyol810、812、818、829和840，Softigen和Labrasol購(gòu)得。二辛酸/二癸酸丙二醇酯和PEG-6辛酸/癸酸甘油三酯類中的(/)是指兩組份比例為65～80/15～30的混合物。
上述載體使得制劑即使在低溫下也具有活性化合物的好的滲透性和擴(kuò)展性。
優(yōu)選的E1齊墩螨素化合物具有以下結(jié)構(gòu)式 其中虛線代表單鍵；R1是氫；R2是異丙基或仲丁基；R6是羥基、氨基、單-或雙-C1至C6烷基氨基或C1至C6烷酰氨基；且R7是氫，羥基或低級(jí)烷基。
本發(fā)明E1制劑中優(yōu)選化合物的例子是4″-氧代齊墩螨素B1；4″-氧代齊墩螨素B2；4″-氧代-22，23-二氫齊墩螨素B1；4″-氧代-22，23-二氫齊墩螨素B2；4″-脫氧-4″-氨基齊墩螨素B1；
4″-脫氧-4″-氨基齊墩螨素B2；4″-脫氧-4″-氨基-22，23-二氫齊墩螨素B1；4″-脫氧-4″-氨基-22，23-二氫齊墩螨素B2；4″-脫氧-4″-乙酰氨基齊墩螨素B1；4″-脫氧-4″-乙酰氨基齊墩螨素B2；4″-脫氧-4″-乙酰氨基-22，23-二氫齊墩螨素B1；4″-脫氧-4″-乙酰氨基-22，23-二氫齊墩螨素B2；4″-脫氧-4″-二甲氨基齊墩螨素B1；4″-脫氧-4″-二甲氨基齊墩螨素B2；4″-脫氧-4″-二甲氨基-22，23-二氫齊墩螨素B1；4″-脫氧-4″-二甲氨基-22，23-二氫齊墩螨素B2；4″-脫氧-4″-對(duì)氯苯磺酰氨基-22，23-二氫齊墩螨素B1；4″-脫氧-4″-對(duì)氯苯磺酰氨基-22，23-二氫齊墩螨素B2；4″-脫氧-4″-(2-甲基苯磺酰氨基)-齊墩螨素B1；4″-脫氧-4″-(2-甲基苯磺酰氨基)-齊墩螨素B2。
帶25-異丙基的“b”化合物不必從相應(yīng)的帶25-仲丁基的“a”化合物中分離出來(lái)，且這些化合物一般以兩種化合物的混合物形式分離，由至少80％的仲丁基化合物和不多于20％的異丙基化合物組或。因此本申請(qǐng)中標(biāo)記為“a”的化合物如B1a，Ala等等，實(shí)際上含有一定比例的相應(yīng)的“b”化合物?；蛘哂袝r(shí)混合物的表示是通過(guò)稱之為B1或B2化合物或通過(guò)用一斜線(/)如B1a/B1b，B2a/B2b等來(lái)分開(kāi)“a”化合物和“b”化合物的。另外，用本領(lǐng)域公知的方法，如外消旋作用或差向立體異構(gòu)作用合成方法得到的產(chǎn)物可能是一立體異構(gòu)體混合物。特殊情況下，13位和23位上的立體異構(gòu)體可以是定向的，分別以α-或β-代表分子平面以下或以上的上述基團(tuán)。上述各種情況，和分子中其它位置上的α-和β-構(gòu)型都認(rèn)為是包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在表面給藥形式的齊墩螨素制劑中，還不能提供出一種具有令人滿意的藥效的抗體外寄生蟲，特別是抗皮癢螨屬寄生蟲的制劑。另外，在施用殺生劑時(shí)目前可得到的表面給藥制劑不能提供無(wú)停藥期的奶，因此妨礙了在產(chǎn)奶動(dòng)物身上使用這種化合物。
本發(fā)明的E1帶給表面撒施制劑的優(yōu)點(diǎn)是，它能有效地治療和保護(hù)動(dòng)物不受體外寄生蟲和體內(nèi)寄生蟲特別是皮癢螨屬的寄生蟲的侵害，且同時(shí)保持活性化合物在產(chǎn)奶動(dòng)物奶中的濃度低于人消費(fèi)的安全濃度。本發(fā)明另外的優(yōu)點(diǎn)是該制劑是不易燃的，不易被雨水沖掉，有好的擴(kuò)展性和低溫使用性，且與目前可得到的劑量設(shè)備有好的互容性。
E1可含有齊墩螨素化合物和乙二醇或甘油酯載體作為其僅有的成份。一般制備制劑時(shí)，齊墩螨素成分給藥的安全和有效量為按重量計(jì)0.005至10％，更優(yōu)選的是按重量計(jì)0.01至5％，最優(yōu)選是使用含大約0.5％齊墩螨素的制劑。優(yōu)選的是用大約5ml劑量體積的每毫升溶液含大約1.0至50mg的齊墩螨素化合物的制劑處理50kg動(dòng)物體。加入到制劑中的乙二醇或甘油酯載體大約為40至100％(q.s.v/v)。
除乙二醇、甘油酯，或其衍生物和齊墩螨素化合物外，最優(yōu)選的E1制劑含有一種抗氧化劑如棓酸丙酯，BHA(丁基化的羥基苯甲醚)，BHT(丁基化的羥基甲苯)一硫化甘油(monothioglycerol)等，其中BHT是優(yōu)選的。一般以0.005至1.0％(w/v)的比例將抗氧化劑加入到制劑中。也可以使用添加劑如Crodamol CAP、甘油縮甲醛、吐溫80、丙二醇等，優(yōu)選Crodamol CAP。一般以至多占乙二醇或甘油酯載體體積60％，優(yōu)選至多占載體體積40％的體積比將添加劑加至制劑中。
通過(guò)將齊墩螨素化合物溶解在大約50至100％所需體積的上述載體中，然后加入所剩體積的載體或添加劑以調(diào)節(jié)最終體積達(dá)到100％來(lái)制備E1?；旌淆R墩螨素之前，抗氧化劑和添加劑可以與上述載體混合或作為溶劑的剩余體積被加入。
提供下面實(shí)施例是為了更完整地理解本發(fā)明E1的各個(gè)方面，這些實(shí)施例不限制本發(fā)明。本發(fā)明的E1實(shí)施例本發(fā)明的制劑依賴于具體的齊墩螨素化合物和處理技術(shù)。將齊墩螨素溶于大約50％的乙二醇或甘油載體中。當(dāng)齊墩螨素溶解后，可選擇性地加入抗氧化劑和/或添加劑，用所剩體積的乙二醇或甘油載體將最終體積調(diào)至100％，混合溶液直到變成均相。通常，在室溫(15-25℃)下混合即可，可是，如果需要，溫?zé)岬阶罡咧?0℃可能是有益的。下述是本發(fā)明組合物的非限制性實(shí)施例，它們是用常規(guī)方法，即混合上述各種成分而配制的。組合物I4″-乙酰氨基-4″-脫氧齊墩螨素B10.5％w/vBHT0.01％w/vCrodamol CAP 10.0％v/vMiglyol 840(q.s.) 100.0％v/v組合物II4″-乙酰氨基-4″-脫氧齊墩螨素B10.5％w/vBHT0.01％w/vMiglyol840(q.s.)100.0％v/v組合物III4″-乙酰氨基-4″脫氧齊墩螨素B1 0.5％w/vBHT 0.01％w/v肉豆蔻酸異丙酯(Isopropyl Myristate) 10.0％v/vMiglyol840(q.s.)100.0％v/v組合物IV4″-乙酰氨基-4″-脫氧齊墩螨素B1 0.5％w/v甘油三乙酸酯50.0％v/vMiglyol840(q.s.)100.0％v/v組合物V4″-乙酰氨基-4″-脫氧齊墩螨素B1 0.5％w/vSoftigen767 65.0％v/vMiglyol840 25.0％v/v乙醇(q.s.) 100.0％v/v組合物VI4″-乙酰氨基-4″-脫氧齊墩螨素 0.5％w/vSoftigen767 65.0％v/v異丙醇(q.s.)100.0％v/v組合物VII4″-乙酰氨基-4″-脫氧齊墩螨素B1 0.5％w/vBHT 0.01％w/vDowanol DB(q.s.)100.00％v/vCrodamol CAP是肉豆蔻酸異丙酯、辛酸十六烷酯和辛酸十八烷醇酯混合物的商品名，而Dowanol DB是二甘醇丁基醚的商品名。
E1實(shí)施例II下面所得數(shù)據(jù)表示表面施用一些上述制劑后，產(chǎn)奶奶牛的奶中齊墩螨素的濃度(ng/ml)，且齊墩螨素濃度保持在48ng/ml以下，這是無(wú)停藥期時(shí)，齊墩螨素在奶中的濃度。
在表面給藥時(shí)奶牛的牛奶中4″-乙酰氨基-4″-脫氧齊墩螨素B1的濃度(ng/ml)處理AMIGLYOL840/BHT/500ug/kg動(dòng)物#給藥后天數(shù)0 1 2 3 4 5 6 75950 0.0 1.5 5.0 6.4 9.5 8.7 8.1 6.35931 0.0 6.0 23.2 13.0 7.1 4.2 2.5 1.75932 0.0 3.4 4.8 3.4 3.1 2.0 1.6 3.45938 0.0 5.6 15.5 9.6 8.5 4.5 3.7 3.1平均值0.0 4.1 12.1 8.1 7.1 4.9 4.0 3.6皮試劑量2.1 8.9 4.1 2.8 2.8 2.9 1.9DEV.
處理B甘油三乙酸酯/MIGLYOL840(50/50)/500ug/kg動(dòng)物#給藥后天數(shù)0 1 2 3 4 5 6 75946 0.0 1.2 2.94.05.0 4.7 4.1 2.95949 0.0 2.7 13.3 11.4 8.6 5.3 3.5 2.85929 0.0 1.3 2.84.15.8 5.7 4.2 3.05928 0.0 4.9 14.6 9.45.4 3.1 2.0 1.4平均值0.0 2.5 8.47.26.2 4.7 3.5 2.5皮試劑量1.7 6.43.81.6 1.1 1.0 0.8DEV.
處理CSOFTIGEN767/MIGLYOL840(70/30)/500ug/kg動(dòng)物#給藥后天數(shù)0 1 2 3 4 5 6 75948 0.0 1.1 4.5 6.4 6.6 7.1 5.4 3.85930 0.0 1.4 3.8 3.9 5.8 9.0 7.6 4.95927 0.0 2.7 6.0 7.0 7.6 5.5 4.6 3.75934 0.0 1.9 4.7 10.6 15.0 8.3 4.9 3.2平均值0.0 1.8 4.8 7.0 8.8 7.5 5.6 3.9皮試劑量0.7 0.9 3.9 4.2 1.5 1.4 0.7DEV.
處理DMiglyol/Crodamol CAP(90/10)-500μg/Kg動(dòng)物#給藥后天數(shù)0 1 2 3 4 5 6 76384 0.0 2.1 4.8 6.8 7.6 5.7 5.4 3.86385 0.0 7.3 7.1 6.1 4.8 3.3 2.7 2.36379 0.0 10.0 10.6 7.8 5.4 2.9 1.9 1.76386 0.0 2.7 6.0 6.0 5.8 4.1 5.4 5.26377 0.0 5.2 9.7 8.7 9.8 4.8 2.9 2.56382 0.0 7.7 15.5 11.8 8.7 4.7 3.3 2.3平均值0.0 5.8 9.0 7.9 7.0 4.3 3.6 3.0皮試劑量3.1 3.9 2.2 2.0 1.0 1.5 1.3DEV.
處理EMiglyol/Crodamol CAP(90/10)-250μg/Kg動(dòng)物#給藥后天數(shù)0 1 2 3 4 5 6 76389 0.0 1.2 2.7 2.8 2.6 1.9 1.7 1.46381 0.0 1.0 1.6 1.8 2.8 2.5 2.6 2.06380 0.0 2.8 5.5 4.4 3.5 2.0 1.5 0.06378 0.0 2.4 4.8 4.0 2.9 1.6 1.1 0.06376 0.0 1.8 4.2 4.3 4.3 3.1 2.4 1.96388 0.0 0.0 1.3 1.7 2.8 2.3 2.0 1.9平均值0.0 1.5 3.4 3.2 3.2 2.2 1.9 1.2皮試劑量1.0 1.7 1.2 0.6 0.5 0.6 1.0DEV.
處理F甘油三乙酸酯/MIGLYOL840(50/50)/500ug/kg動(dòng)物#給藥后天數(shù)0 1 2 3 4 5 6 75977 0.0 1.4 6.8 6.9 4.3 3.4 3.0 2.25976 0.0 2.1 10.8 13.8 5.7 5.6 2.9 1.8平均值0.0 1.8 8.8 10.4 5.0 4.5 3.0 2.0皮試劑量0.5 2.8 4.9 1.0 1.6 0.0 0.3DEV.
處理G IPA/SOFTIGEN767(40/60)/500ug/kg動(dòng)物#給藥后天數(shù)0 1 2 3 4 5 6 75984 0.0 0.0 0.0 0.6 0.6 0.7 1.0 1.65980 0.0 0.5 0.8 1.6 1.3 2.9 2.3 2.85987 0.0 0.0 0.5 0.9 3.1 6.3 4.6 5.05982 0.0 0.0 2.0 3.8 3.8 3.5 2.2 1.6平均值0.0 0.0 0.8 1.7 2.2 3.4 2.5 2.8皮試劑量0.0 0.9 1.5 1.5 2.3 1.5 1.6DEV.
注4″-乙酰氨基- 4″-脫氧齊墩螨素B1濃度等于或小于0.4ng/ml的樣品記錄為0ng/ml。
E1實(shí)施例III對(duì)抗皮癢螨屬和主要的體內(nèi)寄生蟲的藥效進(jìn)行試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)上述制劑。在評(píng)估皮癢螨屬的每一試驗(yàn)中，在試驗(yàn)的前一天用牛皮癢螨侵染四頭牛，并在試驗(yàn)當(dāng)天給予治療。關(guān)于評(píng)估體內(nèi)寄生蟲的試驗(yàn)，在用制劑治療前17天，7天和7天用結(jié)節(jié)線蟲屬，鞭蟲屬和網(wǎng)尾線蟲屬激發(fā)動(dòng)物。結(jié)果如下。
皮癢螨數(shù)動(dòng)物號(hào) 天 天 天 天 天 天-1 7 14 21 27 35處理1-未處理對(duì)照H215 32 3 0 100 0H208 6 19 15 34 17H22970850242546601a11477b6835H233511 8751430889a1432b1339
處理2-4″-aa-4″脫氧化物在Miglyol840/Crodamol CAP/BHT中的濃度500mcg/kgH224 22 1 792 0 0H223 17 0 00 0 0H234201810078950a0b0H230 378 265 25a0b150處理3-4″-aa-4″脫氧化物在Miglyol840/BHT中的濃度500mcg/kgH226182 3 0 1 0 0H218 3 0 0 0 0 0H228 1644659 16 0a0b0H231233358603133a89b5a20天b28天4″-aa-4″脫氧化物-4″-乙酰氨基-4″-脫氧齊墩螨素B14″- aa-4″脫氧線蟲數(shù)總數(shù)以10％份數(shù)為基礎(chǔ)(網(wǎng)尾線蟲屬是總數(shù))動(dòng)物 結(jié)節(jié)線蟲 結(jié)節(jié)線蟲屬 鞭蟲屬 網(wǎng)尾線號(hào)屬成蟲4齡幼蟲 成蟲蟲屬處理1-未處理對(duì)照2477 0 0 20 3237450 0 002259 0 0 50 1741 240 0 80 14處理2-4″-aa-4″脫氧化物在Miglyol840 Crodamol CAP/BHT(0.5％/q.s./10％/0.01％)中的濃度500mcg/kg2456 0 0 002478 0 0 0050 0 002254 0 0 00處理3-4″-aa-4″脫氧化物在Miglyol840 BHT(0.5％/q.s./0.01％)中的濃度500mcg/kg251000002358000040000022580000處理4-4″-aa-4″脫氧化物在Miglyol840/Lauroglycol/BHT(0.5％/q.s./10％/0.01％)中的濃度500mcg/kg252800002443000044000022980000本發(fā)明制劑的另一優(yōu)選實(shí)施方案(E2)為組成如下述的表面撒施制劑，該制劑含水和/或有相對(duì)高蒸汽壓的溶劑的溶劑混合物，所述溶劑如乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮等，最優(yōu)選的是乙醇，一種聚合物材料如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，纖維素衍生物如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素和羥乙基纖維素等，最優(yōu)選的是聚乙烯吡咯烷酮(平均分子量為大約20000至65000，優(yōu)選大約45000)，皮膚或頭發(fā)基質(zhì)的蛋白質(zhì)衍生物，如水解的麥蛋白，水解動(dòng)物蛋白，明膠衍生物，膠原蛋白衍生物等，水合醇可溶解的共聚物，如丙烯酸酯類/叔辛基丙烯酰胺共聚物等，陽(yáng)離子季銨鹽及類似物，已發(fā)現(xiàn)該制劑的持效最長(zhǎng)達(dá)四周整。在施藥后，溶劑揮發(fā)后，聚合物材料保留在皮膚表面，有助于藥物在皮膚上保持較長(zhǎng)時(shí)間。保留的齊墩螨素和聚合物不改變動(dòng)物毛皮外觀，且齊墩螨素通過(guò)聚合物的擴(kuò)散作用和/或侵蝕作用而釋放。
優(yōu)選的齊墩螨素化合物E2具有下面的結(jié)構(gòu)式 其中R1、R2和R3如上所述，而且R4是氫、羥基、或聚烷氧基，且虛線表示在22、23位上的單鍵或雙鍵，條件是只有當(dāng)虛線表示單鍵時(shí)R2是羥基。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)例是4″-氧代齊墩螨素B1；4″-氧代齊墩螨素B2；4″-氧代-22，23-二氫齊墩螨素B1；4″-氧代-22，23-二氫齊墩螨素B2；4 ″-脫氧-4″-氨基齊墩螨素B1；4″-脫氧-4″-氨基齊墩螨素B2；4″-脫氧-4″-氨基-22，23-二氫齊墩螨素B1；4″-脫氧-4″-乙酰氨基齊墩螨素B1；4″-脫氧-4″-乙酰氨基齊墩螨素B2；4″-脫氧-4″-乙酰氨基-22，23-二氫齊墩螨素B1；4″-脫氧-4″-乙酰氨基-22，23-二氫齊墩螨素B2；4″-脫氧-4″-二甲氨基齊墩螨素B1；
4″-脫氧-4″-二甲氨基齊墩螨素B2；4″-脫氧-4″-二甲氨基-22，23-二氫齊墩螨素B1；4″-脫氧-4″-二甲氨基-22，23-二氫齊墩螨素B2；4″-脫氧-4″-對(duì)氯苯磺酰氨基-22，23-二氫齊墩螨素B1；4″-脫氧-4″-對(duì)氯苯磺酰氨基-22，23-二氫-13-O-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]齊墩螨素B1甙元(下文叫作13-O-MEM AVM)4″-脫氧-4″-(2-甲基苯磺酰氨基)-齊墩螨素B1；4″-脫氧-4″-(2-甲基苯磺酰氨基)-齊墩螨素B213-表-O-(甲氧基甲基)-22，23-二氫齊墩螨素B1甙元(下文叫作13-O-MOM AVM)。
最優(yōu)選的化合物是22，23-二氫-13-O-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]齊墩螨素B1甙元(下文寫作13-O-MEM AVM)。
在表面給藥形式的齊墩螨素制劑中，還不能提供抗體外寄生蟲，尤其是蚤和蜱的優(yōu)越的持效制劑。另外，目前可得到的表面給藥制劑不能提供足夠的抗體內(nèi)寄生蟲，尤其是犬惡絲蟲和線蟲的藥效。
本發(fā)明制劑的E2實(shí)施方案具有表面撒施制劑的優(yōu)點(diǎn)，它提供給動(dòng)物抗體內(nèi)寄生蟲和抗體外寄生蟲，特別是蚤、蜱、螨病壁虱、鉤蟲、蛔蟲和犬惡絲蟲的持效治療和保護(hù)作用。本發(fā)明另外的優(yōu)點(diǎn)是該制劑不易在撫摸動(dòng)物時(shí)掉落，它有好的擴(kuò)展性和低溫使用性。
本發(fā)明制劑的E2實(shí)施方案可含有齊墩螨素化合物、醇、水和聚合物為僅有成份。一般制備給藥制劑時(shí)，其中齊墩螨素占總組合物重量比大約0.005至大約30％，優(yōu)選占總重量比的0.1至10％，且最優(yōu)選活性成份的重量比大約為5％。優(yōu)選劑量大約為0.5至50mg/kg制劑，以0.05至4.0ml/kg體重的給藥體積施用。存在于本發(fā)明組合物中的聚合物的量占總組合物重量比大約為0％至20％w/v，且優(yōu)選大約0.5至10％w/v，且醇體積至多95％，用水補(bǔ)足100％。
除聚合物、醇、水和齊墩螨素化合物外，優(yōu)選E2實(shí)施方案中含有另外的成分，如抗氧化劑和乙二醇、甘油酯類、乙二醇醚，及上面所提到化合物的衍生物。一般以0.005至1.0％(w/v)的比例將抗氧化劑加入到制劑中，且抗氧化劑可以是棓酸丙酯，BHA(丁基化的羥基苯甲醚)，BHT(丁基化的羥基甲苯)，一硫化甘油等，優(yōu)選BHT。
E2制劑是通過(guò)將齊墩螨素化合物溶解在所需體積醇中制得的。然后將上述抗氧化劑和上述聚合物材料中的一種溶在醇/齊墩螨素混合物中。然后通過(guò)加入剩余體積的水將體積調(diào)至100％，同時(shí)混合溶液直到其變得均勻?；蛘咴诩尤臊R墩螨素化合物之前加入BHT或聚合物，或加入這兩者。
提供下面實(shí)施例是為了更完整地理解本發(fā)明E2實(shí)施方案。其不能限制本發(fā)明。本發(fā)明E2實(shí)施例所用的本發(fā)明E2制劑依賴于特定齊墩螨素化合物和處理方法。為了檢驗(yàn)E2制劑對(duì)蚤和蜱的有效殺傷力，制備以下組合物組合物VIII13-O-MEM AVM 0.3％w/v聚乙烯吡咯烷酮5.0％w/vCremophor RH-40 1.0％w/v無(wú)水(變性)乙醇 40.0％v/vSoftigen767 20.0％v/v水(q.s.)100.0％v/v組合物IX13-O-MEM AVM 0.3％w/v聚乙烯吡咯烷酮5.0％w/v無(wú)水乙醇 75.0％v/v水(q.s.)100.0％v/vBHT 0.01％w/v組合物X13-O-MOM AVM 5.0％w/v聚乙烯吡咯烷酮5.0％w/v無(wú)水乙醇 90.0％v/v水(q.s.)100.0％v/vBHT 0.01％w/v組合物XI13-O-MEM AVM 0.6％w/v聚乙烯吡咯烷酮5.0％w/v無(wú)水乙醇 75.0％v/v水(q.s.)100.0％v/v維生素E 0.02％v/v組合物XII13-O-MEM AVM 0.6％w/v水解的麥蛋白 3.0％w/v無(wú)水乙醇 90.0％v/v水(q.s.)100.0％v/v維生素E 0.02％v/v組合物XIII13-O-MEM AVM 0.6％w/vEthocel 2.0％w/v無(wú)水乙醇90.0％v/v水(q.s.) 100.0％v/v維生素E 0.02％v/v組合物XIV13-O-MEM AVM 0.6％w/v聚乙烯吡咯烷酮 5.0％w/v無(wú)水乙醇80.0％v/v水(q.s.) 100.0％v/v維生素E 0.02％v/vMiglyol 0.5％v/v組合物XV13-O-MEM AVM 0.6％w/v丙烯酸酯類/叔辛基丙烯酰胺共聚物 1.0％w/v聚乙烯吡咯烷酮 2.0％w/v無(wú)水乙醇80.0％v/v水(q.s.) 100.0％v/v維生素E 0.02％v/vSoftigen767是PEG-6辛酸/癸酸甘油酯的商品名，CremophorRH-40是甘油聚乙烯和羥基硬脂酸1，2-乙二醇酯的混合物的商品名，而Ethocel是乙基纖維素的商品名。
上述組合物X是在多處進(jìn)行表面施用的，一般在被蚤侵染狗的頸的背部和尾梢之間等距離施藥2至6點(diǎn)，梳理皮毛記數(shù)，在特定時(shí)期內(nèi)去除并記數(shù)狗身上生長(zhǎng)的活的寄生蟲。下述表1給出了使用不同量13-O-MEM AVM時(shí)所觀察到的蚤殺傷數(shù)，其中將60條狗分為四個(gè)處理組。在對(duì)蚤記數(shù)前三天用100只饑餓的蚤成蟲侵染狗，開(kāi)始計(jì)數(shù)后的時(shí)間標(biāo)明在括號(hào)里。在第零天進(jìn)行處理。表2歸納了評(píng)價(jià)含有不同賦形劑的13-O-MEM AVE(叫做2-MEM)組合物處理蜱時(shí)的藥效的類似試驗(yàn)結(jié)果。
可以對(duì)溫血?jiǎng)游锉砻媸┯帽景l(fā)明制劑以長(zhǎng)期提供對(duì)體內(nèi)和體外寄生蟲的治療和保護(hù)作用，可以在侵染處局部施藥或多處施藥，一般是沿家畜和家養(yǎng)寵物如牛、羊、貓、狗等的背部施藥2～6處(多點(diǎn)施藥)。
權(quán)利要求
1.一種表面給藥制劑，其組成為大約40至100％q.s.v/v的二元醇、甘油酯，或其衍生物載體，大約0％至大約20％的聚合物材料，和0.005至10％w/v具有下式的齊墩螨素化合物 其中虛線代表22，23-位上的單鍵或雙鍵；R1是氫或羥基，條件是只有當(dāng)虛線表示單鍵時(shí)，R1才存在；R2是有1至6個(gè)碳原子的烷基，3至6個(gè)碳原子的鏈烯基，或3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R3是羥基，甲氧基或＝NOR5，其中R5是氫或低級(jí)烷基；R7是氫、羥基或低級(jí)烷基；且R4是氫、羥基、C(1-6)聚烷氧基或 其中R6是羥基、氨基、單-或雙-C1～C6烷基氨基或C1～C6烷酰氨基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中R4是 其中R1、R2和R6如權(quán)利要求1所述。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中含有0.01至5％w/v的齊墩螨素化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中載體是油醇、丙二醇、二辛酸/二癸酸丙二醇酯、月桂酸丙二醇酯、二甘醇單乙基醚、二甘醇單丁基醚、二甘醇二乙基醚、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、乙?；膯嗡岣视王?、甘油三乙酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸二甘油酯基丁二酸酯(caprylic/capric diglyceryl succinate)，或聚乙二醇化的甘油酯類。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的制劑，其中載體是二辛酸/二癸酸丙二醇酯，或辛酸/癸酸甘油酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中除載體和齊墩螨素化合物外，還含有0.005至1.0％w/v抗氧化劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的制劑，其中抗氧化劑是棓酸正丙酯(n-propyl fallate)、BHA、BHT或一硫化甘油(monothioglycerol)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的制劑，其中抗氧化劑是BHT。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中可選擇性地含有最多至60％v/v的添加劑，該添加劑是Crodamol Cap、甘油縮甲醛、吐溫80或丙二醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，由100％q.s.v/v二辛酸/二癸酸丙二醇酯或辛酸/癸酸甘油酯，大約0.005至0.05％w/vBHT和大約0.01至5％w/v4″-乙酰氨基-4″-脫氧齊墩螨素B1組成。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其中含有0.5％w/v4″-乙酰氨基-4″-脫氧齊墩螨素B1，和0.01％w/v BHT。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中大約1％至約95％v/v的醇是乙二醇衍生物，且含有大約0.01至大約20％w/v的聚合物材料，加水補(bǔ)足100％v/v。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的制劑，其中R4是氫、羥基或聚烷氧基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的制劑，其中含0.1％至5.0％w/v齊墩螨素化合物和5.0至10％的聚合物材料，且其中齊墩螨素化合物中的R4是CH3OCH2CH2OCH2O。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的制劑，其中聚合物材料選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、水解的麥蛋白、水解的動(dòng)物蛋白、明膠衍生物、膠原蛋白衍生物、丙烯酸酯類/叔辛基丙烯酰胺共聚物和陽(yáng)離子季銨鹽，并且醇選自乙醇、甲醇、異丙醇和丁醇。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的制劑，其中聚合物材料是聚乙烯吡咯烷酮，且醇是乙醇。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的制劑，其中聚乙烯吡咯烷酮的分子量是大約20000至大約65000。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的制劑，其中聚乙烯吡咯烷酮的分子量是45000。
19.根據(jù)權(quán)利要求12的制劑，其中可選擇性地含有大約0.005至1.0％w/v選自棓酸正丙酯、BHA、BHT和一硫化甘油的抗氧化劑和最多達(dá)50％v/v的添加劑，添加劑是丙二醇、吐溫80、Crodamol/CAP，維生素E，或甘油縮甲醛。
20.有效治療寄生蟲侵染的直接施與動(dòng)物皮膚的表面給藥制劑，其組成為5.0％w/v分子量為45000的聚乙烯吡咯烷酮，5.0％w/v22，23-二氫-13-O-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]齊墩螨素B1甙元，90％v/v乙醇和0.01％w/vBHT，用水補(bǔ)足100％。
21.一種制備權(quán)利要求1制劑的方法，其中包括將齊墩螨素化合物溶解在大約50％體積的載體中，加入剩余的載體達(dá)終體積。
22.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中在與齊墩螨素混合之前，添加的溶劑和抗氧化劑可以與載體混合，或作為溶劑或添加劑的剩余體積加入。
23.一種制備權(quán)利要求12制劑的方法，其中包括將齊墩螨素化合物溶解在醇中生成清澈溶液，在溶液中加入并溶解抗氧化劑和聚合物材料，加入添加劑，加入水將體積調(diào)至100％，混合直至溶液均勻。
24.一種治療和預(yù)防動(dòng)物體內(nèi)和體外寄生蟲的方法，包括對(duì)動(dòng)物皮膚表面施用權(quán)利要求1的制劑。
25.一種治療和預(yù)防動(dòng)物體內(nèi)和體外寄生蟲的方法，包括對(duì)動(dòng)物皮膚表面施用權(quán)利要求12的制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種表面給藥制劑，其中含有二元醇類、甘油酯類，或它們的衍生物，一種齊墩螨素化合物(活性成分)和可選擇性地含有聚合物材料。已發(fā)現(xiàn)與常用制劑相比它能提供優(yōu)異的抗體內(nèi)寄生蟲和體外寄生蟲的效力，并可保持產(chǎn)奶動(dòng)物奶中活性化合物的濃度低于人消費(fèi)的安全濃度。該制劑含有齊墩螨素活性成分和至少50％的乙二醇或甘油酯或聚合物材料。
文檔編號(hào)A01N43/90GK1122565SQ94192050
公開(kāi)日1996年5月15日 申請(qǐng)日期1994年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月10日
發(fā)明者H·K·崔, J·B·威廉斯 申請(qǐng)人:麥克公司