專(zhuān)利名稱(chēng)：作為抗菌劑的新噁唑烷酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及噁唑烷酮的氟喹諾酮衍生物。所述化合物用作抗菌劑。
背景技術(shù)：
現(xiàn)在藥物工業(yè)已有多年沒(méi)有尋求新的特異性地針對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌如葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌和分枝桿菌的抗菌劑。但是革蘭氏陽(yáng)性菌具有特殊重要性的原因是它們以驚人的速率對(duì)常規(guī)使用的抗菌劑產(chǎn)生耐藥性，因而成為難以治療和從醫(yī)院環(huán)境中根除的生物體。這些菌株的實(shí)例為耐甲氧西林的葡萄球菌(MRSA)、耐萬(wàn)古霉素的腸球菌(VRE)、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素的肺炎葡萄球菌(PRSP)等。
噁唑烷酮抗菌劑是最近的一類(lèi)表現(xiàn)出高度抗革蘭氏陽(yáng)性生物活性的合成藥。由于它們的新的作用機(jī)理，這些化合物有效地抵抗敏感和耐藥性病理體，包括MRSA、MRSE和VRE。
已在專(zhuān)利文獻(xiàn)中描述了多種抗菌噁唑烷酮，例如其中的某些引述在WO9507271、WO9323384、WO9854161、WO9514684、WO9721708、WO9514684、WO9730981、WO9737980、WO9801447、WO9912914、WO9613502。
所有這些專(zhuān)利描述噁唑烷酮作為具有抗耐藥性革蘭氏陽(yáng)性生物體的活性的化合物。
由于即使是最近使用的抗菌劑也不斷出現(xiàn)新的耐藥性，期望研制新的強(qiáng)有效的抗耐藥性菌株的抗菌劑，優(yōu)選具有寬抗菌譜的抗菌劑。
本發(fā)明提供新的噁唑烷酮衍生物，所述噁唑烷酮衍生物由于其具有抗革蘭氏陽(yáng)性生物的活性而具有寬的抗菌譜，同時(shí)具有改進(jìn)的抗革蘭氏陽(yáng)性生物體的活性。
發(fā)明描述本發(fā)明的目的是新的通式(I)的噁唑烷酮的氟喹諾酮衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物或任何幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體或其異構(gòu)體任何比例的混合物或其多晶型物 其中XCR6或N；R1C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C4鏈烯基、2-羥基乙基、2-氟乙基或者任選被1或2個(gè)氟原子取代的苯基；R2H、C1-C4烷基或苯基；R3H、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、氨基；R4H或鹵素；R6H、鹵素、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基或者R1和R6一起形成以下結(jié)構(gòu)的橋 R5H、鹵素、OCH3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基，或鹵代C1-C4烷基；A-CH2-NH-R7、-CHOH-C≡CH；其中R7異噁唑基、-CO-R8、-CS-R8、-CS-OR8、-COOR8、CONHR8、-CSNHR8、-SO2-R8或 其中R8C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、芳基、被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、羧基C1-C4烷基、氰基或氨基；R9H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、OH、C1-C4烷氧基、NR12R13、NO2、鹵素或CO-R12；R13和R13獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；W 其中R10和R11獨(dú)立地為H或C1-C4烷基。
優(yōu)選R1為環(huán)丙基、乙基、2-氟乙基、苯基或二氟苯基或者R1和R6一起形成以下結(jié)構(gòu)的橋 優(yōu)選R6為H、CH3，OCH3、OCHF2、F或Cl。
更優(yōu)選R6為H或F。
優(yōu)選R4為F或Cl，而R3為H。
優(yōu)選W為 其中R10和R11如前面定義。
本發(fā)明的化合物在噁唑烷酮環(huán)的C5位具有一個(gè)手性中心。根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog命名系統(tǒng)，優(yōu)選的噁唑烷酮環(huán)的C5位的構(gòu)型對(duì)于其中的A＝CH2-NH-R7式(I)的化合物為(S)，而對(duì)于其中的A＝-CHOH-C≡CH的式(I)的化合物為(R)。
而且，式(I)的化合物可以包含其它手性中心?？梢岳斫獗景l(fā)明包括這些光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體和它們的任何比例的具有抗菌活性的混合物。
優(yōu)選的化合物選自以下一種化合物-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-7-[3-({4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-氮雜庚環(huán)-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸
-9-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯(phenalen)-5-甲酸-9-[3-({4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸-1-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-1-環(huán)丙基-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-乙基-脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-1-環(huán)丙基-7-(4-{4-[5-(S)-(乙氧基羰基氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-1-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-(5-(S)-{[3-(4-氟-苯基)-丙烯?；被鵠-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-1-環(huán)丙基-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-乙基-硫脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-5-[5-(R)-(1-(R，S)-羥基-丙-2-炔基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-(2-氟-4-[5-(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸乙酯-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(R)-(1-羥基-丙-2-炔基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]-二氮雜萘-3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]-二氮雜萘3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]-二氮雜萘-3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸-1-乙基-6，8-二氟-7-(4-(2-氟-4-(5-[(3-甲基-硫脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-1-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{2-氧代-5-(S)-[(3-丙基-硫脲基)-甲基]-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-1-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-{2-氟-4-[5-(s)-(甲磺?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]苯基)-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯-1-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{2-氧代-5-(S)-[(2，2，2-三氟-乙?；被?-甲基)-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(苯甲?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯
-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸甲酯-9-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸乙酯-9-[3-({4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸甲酯-9-[3-({4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸乙酯-9-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸甲酯-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯-1-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯-1-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]-二氮雜萘-3-甲酸甲酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯-1-乙基-6，8-二氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的溶劑化物”意指水合物或C1-C4醇的溶劑化物。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“藥理學(xué)上可接受的鹽”包括堿金屬如鈉或鉀的鹽和堿土金屬如鈣或鎂以及與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成的酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乳酸鹽和琥珀酸鹽。
可以通過(guò)式(I)的化合物與適量的堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氫氧化鎂或甲醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鈉等，在溶劑如醚、THF、甲醇、乙醇、叔丁醇、異丙醇、二噁烷等或在溶劑的混合物中反應(yīng)制備藥理學(xué)上可接受的鹽。如果合適的話(huà)可以通過(guò)用酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、富馬酸、甲磺酸、檸檬酸、苯甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸和琥珀酸，在溶劑如醚、醇、丙酮、THF、乙酸乙酯或溶劑混合物中處理制備加成鹽。
如果可能話(huà)，本發(fā)明的立體異構(gòu)體可以通過(guò)在生產(chǎn)中使用單一對(duì)映異構(gòu)體形式反應(yīng)物或者通過(guò)在單一對(duì)映異構(gòu)形式的反應(yīng)物或催化劑存在下完成反應(yīng)或者通過(guò)用常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體的混合物而制備。某些優(yōu)選的方法包括拆分與手性酸如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸等形成的非對(duì)映異構(gòu)體鹽。常用的方法含在以下文獻(xiàn)中Jaques等人，″Enantiomers，Racemates和Resolution″(WileyInterscience，1981)。
在本發(fā)明的定義中，C1-C4烷基，作為一種基團(tuán)或基團(tuán)的部分，意指含有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。因此例如它包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
同樣，C1-C4烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
C2-C4鏈烯基例如包括乙烯基、烯丙基、丙烯基和1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
鹵代C1-C4烷基意指被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的C1-C4烷基。因此例如它包括氯甲基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、氯丙基等。
鹵代C1-C4烷氧基意指被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的C1-C4烷氧基。因此例如包括氯甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、氯乙氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟丙氧基、氯丙氧基等。
C3-C6環(huán)烷基代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)鹵素指F、Cl、Br、I，優(yōu)選F和Cl。
本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)芳基包括苯基和萘基，所述基團(tuán)在其環(huán)的任何位置任選被至多5個(gè)相同或不同的取代基取代，優(yōu)選被至多2個(gè)相同或不同的取代基取代。適宜的取代基包括鹵素、氨基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基。
本發(fā)明的化合物可以多種方法制備。它們可以下述的方法和有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域已知的方法，或者由該主題的專(zhuān)家所作的改型方法制備。
優(yōu)選的方法包括但不限于下述的方法。所述反應(yīng)在適于反應(yīng)物和所用的原料，并適于完成轉(zhuǎn)化的溶劑中完成。有機(jī)合成的專(zhuān)家將認(rèn)識(shí)到分子中存在的官能團(tuán)必須適合目標(biāo)轉(zhuǎn)化。在某些情況下這可能要求修改合成步驟的次序或選擇一種代替另一種方法的特定方法，以獲得本發(fā)明的目標(biāo)化合物。而且，在下述的某些方法中，可能期望或需要用常規(guī)的保護(hù)基保護(hù)本發(fā)明的化合物或中間產(chǎn)物中存在的反應(yīng)官能團(tuán)。在Greene和Wuts(Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley和Sons，1999)中描述了多種保護(hù)基和它們的引入和除去方法。這些所引述的所有文獻(xiàn)整體結(jié)合作為參考。
可以通過(guò)式(II)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)獲得式(I)的化合物 其中A’為a)-CH2-NH-R7b)-CHOH-C≡CHc) Y為離去基團(tuán)，例如鹵素原子(F、Cl、Br、I)、甲苯磺酸酯(tosilate)或甲磺酸酯基團(tuán)等；R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有以上定義的含義；GP為胺保護(hù)基。
可選擇地，還可以通過(guò)式(IV)的化合物與2，3-二羥基-戊-4-炔對(duì)甲苯磺酸酯反應(yīng)獲得式(I)的化合物，其中A＝-CHOH-C≡CH，
其中R1，R2，R3，R4，R5，X和W的定義同上。
還可以使式(V)化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，X和W的定義同上與式(VI)化合物或與式(VII)化合物反應(yīng)R7-L R8-N＝C＝Z(VI)(VII)其中L良好的離去基團(tuán)，如鹵素原子(F、Cl、Br、I)、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基等，來(lái)制備式(I)化合物，其中A＝-CH2-NH-R7，并且R7不同于異噁唑；Z為氧或硫，而R7和R8具有以上定義的含義，且R7不同于異噁唑。
還可以通過(guò)式(VIII)的化合物與異噁唑基-3-胺如Troc(2，2，2-三氯乙氧基羰基)反應(yīng)獲得式(I)的化合物，其中A為-CH2-NH-R7，而R7為異噁唑，
其中-OL2代表良好的離去基團(tuán)，例如芳基或甲基磺酸的殘基，所述基團(tuán)被取代或未被取代，優(yōu)選被甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基取代；-R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有以上定義的含義；所述的胺被胺保護(hù)基適當(dāng)保護(hù)。
還可以通過(guò)水解式(IX)的硼螯合物而獲得式(I)的化合物，其中其中R2為氫 其中Rx可以是F或CH3COO-；A、R1、R3、R4、R5、X和W具有以上定義的含義。
而且如果需要的話(huà)，在這里所述的任一方法之后可以進(jìn)行一步或多步以下的任選步驟-將通式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成另一種通式(I)的化合物；-除去任何保護(hù)基；-制備式(I)的化合物的藥理學(xué)上可接受的鹽和/或其藥理學(xué)上可接受的溶劑化物。
式(II)的化合物與式(III)的化合物的反應(yīng)在有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿存在下完成。優(yōu)選反應(yīng)在溶劑如吡啶、乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等中，在堿如三乙基胺、DBU、二異丙基乙基胺等存在下完成。
式(IV)的化合物與2，3-羥基-戊-4-炔基對(duì)甲苯磺酸酯的反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、THF，優(yōu)選THF中，在低溫下，優(yōu)選在-68℃下，在堿如正丁基鋰、叔丁醇鋰、LDA存在下，優(yōu)選在正丁基鋰中完成。
式(V)的化合物與式(VI)的化合物的反應(yīng)在有機(jī)溶劑如乙腈、二氯甲烷或吡啶或有機(jī)溶劑與水的混合物中，在堿存在下完成。優(yōu)選L為Cl、EtO等，因此R7-L可以是酸、酸性氯化物、酐、酯、二硫酯、烷基或芳基氯甲酸酯等。式(V)的化合物與式(VII)的化合物的反應(yīng)優(yōu)選在吡啶中完成。
式(III)的化合物與氨基被適宜保護(hù)的異噁唑基-3-胺的反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中，優(yōu)選在N，N-二甲基甲酰胺中，在0-70℃的溫度下，和在強(qiáng)堿如氫化鈉、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或酰胺鈉，優(yōu)選氫化鈉存在下完成。
式(IX)的化合物的水解可以根據(jù)前面文獻(xiàn)中所述的方法完成(Masuhiro Fujita Chem.Pharm.Bull.(1988)，46(5)，787-796，Joseph P.Sanchez J.Med.Chem.(1995)，38，4478-4487)。
對(duì)于Rx＝F，水解優(yōu)選在醇-水混合物中，在堿存在下完成。就水-醇混合物而言，優(yōu)選使用乙醇-水或甲醇-水；就堿而言，優(yōu)選使用有堿如三乙基胺或其它仲胺或叔胺如三丁基胺、二異丙基乙基胺、DBU等。反應(yīng)在室溫和水-醇混合物的回流溫度的范圍內(nèi)的溫度下完成。所述反應(yīng)優(yōu)選在水-醇混合物的回流溫度下完成。
當(dāng)Rx＝CH3COO時(shí)，水解優(yōu)選在有機(jī)非質(zhì)子溶劑和其它質(zhì)子溶劑中，在堿存在下完成。就非質(zhì)子溶劑而言，優(yōu)選使用乙腈；而就質(zhì)子溶劑而言，優(yōu)選使用水。就堿而言，優(yōu)選使用無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀或者碳酸鈉、碳酸鋰或碳酸鉀等。
例如式(I)的化合物至另一種式(I)的化合物的互變反應(yīng)是將其中的R2為C1-C4烷基或苯基的式(I)的化合物水解成為其中的R2為氫的式I的化合物。水解優(yōu)選在水-醇介質(zhì)中，優(yōu)選使用無(wú)機(jī)堿作為堿完成。更進(jìn)一步優(yōu)選，水解在乙醇-水或甲醇-水中完成，同時(shí)將氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀用作堿。
式(I)的化合物的另一種式(I)的化合物的互變至反應(yīng)的另一個(gè)實(shí)例是通過(guò)文獻(xiàn)中所述的常規(guī)酯化方法將其中的R2為氫的式(I)的化合物酯化得到其中的R2為C1-C4烷基或苯基的另一種式(I)的化合物。例如，通過(guò)式R2-OH的化合物與其中的R2為氫的式(I)的化合物反應(yīng)，所述式(I)的化合物先前已用羰基二咪唑?qū)Ⅳ人峄罨?，或者先前通過(guò)與硫酰氯的反應(yīng)將羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯化物，或者通過(guò)與烷基氯甲酸酯反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為混合酐。
本發(fā)明的另一目的為式(V)、(X)和(XI)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有以上定義的含義。這些化合物用作制備本發(fā)明的式(I)的化合物的中間產(chǎn)物。
下述是用于制備式(I)的化合物的中間產(chǎn)物的某些制備方法。
式(V)、(X)和(XI)的化合物可以根據(jù)路線1A和1B得到。
因此，式(V)可以如此得到a.通過(guò)式(II)或式(XII)的化合物與式(XIII)的化合物反應(yīng) 所述反應(yīng)可以在以上關(guān)于式(II)的化合物與式(III)的化合物的反應(yīng)所述的條件下完成；b.通過(guò)催化還原式(X)的產(chǎn)物或用三苯基膦化學(xué)還原疊氮基團(tuán)等。
式(X)的化合物可以如此依次獲得a.通過(guò)式(XII)或式(II)的化合物與式(XIV)的化合物反應(yīng) 所述反應(yīng)可以在以上關(guān)于式(II)的化合物與式(III)的化合物的反應(yīng)所述的條件下完成；b.從式(XI)的化合物通過(guò)將羥基轉(zhuǎn)化為良好的離去基團(tuán)，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或鹵素，然后與疊氮化鈉反應(yīng)。
式(XI)的化合物可以如此依次得到a.-通過(guò)式(XII)或式(II)的化合物與式(XV)的化合物反應(yīng) 所述反應(yīng)可以在以上關(guān)于式(II)的化合物和式(III)的化合物的反應(yīng)所述的條件下完成；b.-通過(guò)式(IV)的化合物與(R)-縮水甘油丁酸酯(glycidilbutirate)反應(yīng)。所述反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑如N，N-二乙基甲酰胺、THF，優(yōu)選THF中，在低溫，優(yōu)選-68℃下，并在堿如正丁基鋰、叔丁醇鋰、LDA中，優(yōu)選在正丁基鋰存在下完成。
如路線1A和1B中所示，利用式(XII)的化合物得到三種前述的中間產(chǎn)物需要附加的水解硼螯合物的步驟，所述步驟在以上關(guān)于式(IX)的化合物的水解所述的條件下完成。
可以通過(guò)式(XI)的化合物與取代或未被取代的芳基或甲基磺酰氯、優(yōu)選與甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?，在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中，并在有機(jī)堿如三乙基胺存在下反應(yīng)得到式(VIII)的化合物。
可以通過(guò)式(XII)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)得到式(IX)的化合物。所述反應(yīng)可以在以上關(guān)于式(II)的化合物與式(III)的化合物的反應(yīng)所述的條件下完成。
根據(jù)文獻(xiàn)所述的方法得到式(II)和式(XII)的產(chǎn)物。這種產(chǎn)物已用作喹諾酮合成的中間產(chǎn)物，并具有與環(huán)丙沙星、氧氟沙星、莫氟沙星(moxyfloxacin)、諾諾沙星、托氟沙星等類(lèi)似的抗菌活性(參見(jiàn)專(zhuān)利WO8807993、WO8807998、WO9006922、JP59122470、JP58029789、EP0351889)。
可以根據(jù)路線2獲得式(III)、(XIII)、(XIV)和(XV)的化合物。
因此，式(IIIa)、(XIII)和(XIV)的化合物可以根據(jù)有機(jī)化學(xué)專(zhuān)家已知的反應(yīng)，將式(XVI)的化合物的羥基轉(zhuǎn)化為NH2、N3或NHR7基團(tuán)而得到。
式(IIIb)的化合物可以通過(guò)式(XVII)與2，3-羥基-戊-4-炔基對(duì)甲苯磺酸酯，在類(lèi)似于關(guān)于式(IV)的化合物與該反應(yīng)物反應(yīng)所述的條件下進(jìn)行反應(yīng)而得到。
式(IIIc)的化合物可以通過(guò)式(XVI)的化合物與其氨基被適宜保護(hù)的異噁唑基-3-胺如Troc反應(yīng)和前述羥基至良好的離去基團(tuán)如甲磺酰酯、甲苯磺酸酯、鹵素等的轉(zhuǎn)化而得到。
式(IV)的化合物可以根據(jù)以下路線得到 所述反應(yīng)在適宜的溶劑中，在常規(guī)條件下完成。所述路線表示優(yōu)選的反應(yīng)條件。
根據(jù)在EP1029854A1中所述的方法得到2，3-羥基-戊-4-炔基對(duì)甲苯磺酸酯。
式(VI)和式(VII)的化合物可商購(gòu)，在文獻(xiàn)中被廣泛描述，或可以由可商購(gòu)的產(chǎn)品通過(guò)類(lèi)似于現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備。
路線1A
路線1B
路線2
本發(fā)明的另一目的是包含治療有效量的通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物或其任何幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)或任意比例的異構(gòu)體的混合物或其多晶型物和適量的至少一種藥理學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。
本發(fā)明的組合物可以根據(jù)常規(guī)制藥技術(shù)制成固體或液體劑型。固體劑型包括片劑、膠囊、淀粉、散劑、栓劑等。賦形劑可以包括稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、調(diào)味劑和其它常規(guī)助劑。例如，所述的典型的固體賦形劑包括微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂或月桂基硫酸鈉。所述液體組合物包括溶液、懸浮液或乳液。
它們可以是在水或在水-丙二醇或水-聚乙二醇系統(tǒng)中的溶液，還任選包含調(diào)味劑、著色劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。
所述組合物可以通過(guò)口、腸胃外或局部給藥。
式(I)的化合物表現(xiàn)出抗菌劑的活性。它們有利地具有寬的抗革蘭氏陽(yáng)性菌如葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌等和抗革蘭氏陰性菌如大腸桿菌(E.Coli)、流感嗜血桿菌、粘膜炎莫拉氏菌的活性譜，甚至對(duì)已知的抗菌藥如甲氧西林、萬(wàn)古霉素、青霉素等具有抗藥性的菌株也有抵抗作用。它們還具有抗厭氧性微生物如脆弱擬桿菌的活性。因此，本發(fā)明的另一目的是式(I)的化合物用于制備治療人或溫血?jiǎng)游锏奈⑸锔腥镜乃幬锝M合物的應(yīng)用。
以下通過(guò)非限定性地解釋本發(fā)明的方式來(lái)闡述以下的實(shí)施例。
合成實(shí)施例中間產(chǎn)物的制備參考實(shí)施例11-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸二乙酸基硼螯合物
向在150ml乙腈中的10g(0.024mol)1-環(huán)丙基-7-氯-6-氟-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸二乙酸基硼螯合物(根據(jù)WO8807998得到)加入5.4g(0.024mol)1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌嗪(根據(jù)S.J.Brickner和col.J.Med.Chem.1996，39，673-679所述的方法得到)和2g(0.024moles)碳酸氫鈉。
將反應(yīng)物加熱回流48小時(shí)。將其濃縮至干，用100ml水處理殘余物，并用3×100ml二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)相，濃縮，并用硅膠色譜處理殘余物。
用二氯甲烷/乙醇98/2洗脫得到6.7g標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δppm))9,08(s，1H)；8,14(d，1H)；8,10-7,94(s.c.，2H)；7,56(d，1H)；7,01(t，1H)；3,82-3,75(m，1H)；3,75-3,50(s.c.，8H)；2,04(s，6H)；1,64-1,30(s.c.，4H)。
參考實(shí)施例27-[4-(4-氨基-2-氟-苯基)哌嗪-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸二乙酸基硼螯合物。

向在50ml二甲基甲酰胺中的6.7g(0.011mol)前述實(shí)施例中得到的產(chǎn)物加入0.7g 10％Pd/C糊，并將其在大氣壓力的氫氣氛和40℃的條件下放置。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，用decalite過(guò)濾，并用20ml的DMF洗滌decalite。
將濾液傾入700ml水，并用3×200ml二氯甲烷萃取。
將有機(jī)相濃縮至干，并用硅膠色譜處理殘余物。
用二氯甲烷-乙醇95/5洗脫得到2.6g標(biāo)題產(chǎn)物，為一種黃色固體。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))9,04(s，1H)；8,10(d，1H)；7,45(d，1H)；6,84(dd，1H)；6,44-6,36(s.c.，2H)；3,79-3,64(m，1H)；3,62-3,56(s.c.，4H)；3,24-3,16(s.c.，4H)；2,05(s，6H)；1,80-1,20(s.a.，2H，NH2)；1,58-1,24(s.c.，4H)。
參考實(shí)施例37-[4-(4-芐氧基羰基氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉3-甲酸 向在30ml THF和10ml水中的2.62g(4.58mmol)前面參考實(shí)施例得到的產(chǎn)物加入0.4g(5mmol)碳酸氫鈉。
向前述的溶液中滴加0.8g(5mmol)氯甲酸芐基酯，并保持?jǐn)嚢?8小時(shí)。將其濃縮至干，加入50ml水，并用3×75ml二氯甲烷萃取。
將有機(jī)相干燥并濃縮。將殘余物與10ml二氯甲烷一起攪拌10分鐘，并過(guò)濾所得的沉淀物。由此得到2g標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DMSO，200MHz，δ(ppm))9,84(s.a.，1H)；8,64(s，1H)；7,92(d，1H)；7,61(d，1H)；7,50-7,30(s.c.，6H)；7,22-7,01(s.c.，2H)；5,18(s，2H)；3,92-3,78(s.a.，1H)；3,70-3,10(s.c.，8H)；1.42-1.10(s.c.，4H)。
參考實(shí)施例41-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-5-(R)-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸 向在冷至-78℃的60ml THF中2.2g(3.7mmol)的前述制備中的得到的產(chǎn)物滴加在己烷中的3ml(7.14mmol)正丁鋰2.5M。
將反應(yīng)物于-78℃下保持1小時(shí)，然后加入溶于10ml THF的0.51g(3.57mmol)(R)-縮水甘油丁酸酯。使其達(dá)到室溫并如此攪拌16小時(shí)。
加入20ml飽和氯化銨溶液，并濃縮直至除去THF。加入50ml水，并用3×100ml二氯甲烷-乙醇(90/10)將其萃取。
干燥有機(jī)相并濃縮。用硅膠色譜處理殘余物。用二氯甲烷-乙醇(90/10)洗脫得到0.5g標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))8,70(s，1H)；7,96(d，1H)；7,70-7,36(s.c.，3H)；7,30-7,10(s.c.，2H)；5,20-5,10(s.a.，1H)；4,8-4,64(m，1H)；4,20-4,04(m，1H)；3,92-3,14(s.c.，11H)；1,43-1,16(s.c.，4H)。
參考實(shí)施例5
7-{4-[4-(5-(R)-疊氮基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸 方法1向在10ml無(wú)水二氯甲烷中的0.5g(0.92mmol)前面制備中得到的產(chǎn)物加入2.6ml三乙基胺，然后將其冷卻至0℃。加入1.4ml甲磺酰氯，然后于0℃下攪拌1小時(shí)。
將其傾入用碳酸氫鈉飽和的水-冰(30ml/20g)，并輕輕倒出有機(jī)相。用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。
向殘余物中加入10ml二甲基甲酰胺和1.17g疊氮化鈉。將其加熱至75℃，并在此溫度下攪拌16小時(shí)。將其傾入100ml水并用3×100ml乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥并濃縮，用硅膠色譜處理殘余物。用二氯甲烷-乙醇(90/10)洗脫得到40mg標(biāo)題產(chǎn)物。
方法2向在60ml乙腈中的1.5g(4.7mmol)5-(R)-疊氮基甲基-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-噁唑烷-2-酮(參考實(shí)施例19)和1.9g(4.7mmol)酸性1-環(huán)丙基-氯-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸二乙酸基硼螯合物(根據(jù)WO8807998得到)加入0.4g(4.7mmol)碳酸氫鈉，并將其加熱回流48小時(shí)。
將其濃縮至干，用100ml水處理殘余物，并用3×100ml CH2Cl2萃取。將有機(jī)相干燥，濃縮，并用硅膠色譜處理殘余物。
用CH2Cl2/EtOH 95/5洗脫得到1.1g標(biāo)題產(chǎn)物，為二乙酸基硼螯合物。
將1.1g如此得到的產(chǎn)物溶于28ml水、28ml乙腈和8ml氫氧化鈉1N的混合物中。將其于室溫下攪拌3小時(shí)，濃縮乙腈，并加入8ml鹽酸1N。
將沉淀的固體過(guò)濾，得到0.6g與方法1所得的產(chǎn)物相同的產(chǎn)物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))8,79(s，1H)；8,01(d，1H)；7,54-7,24(s.c.，2H)；7,16-6,90(s.c.，2H)；4,83-4,70(m，1H)；4,42-4,34(m，1H)；4,10-3,20(s.c.，12H)；1.44-1.12(s.c.，4H)參考實(shí)施例63(R，S)-[(2-氟-4-硝基-苯基)-甲基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 向在80ml DMF中的7g(0.0375mol)3(R，S)-甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和4.11ml(0.0375mol)3.4-二氟硝基苯加入3.15g碳酸氫鈉，并將其于45℃下加熱16小時(shí)。
將其傾入800ml水，并用3×300ml AcOEt萃取。將有機(jī)相干燥，濃縮，并用硅膠色譜處理殘余物。
用二氯甲烷-乙醇95/5洗脫得到7.9g標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))8,00-7,88(s.c，2H)；6,88(dd，1H)；4,45-4,30(m，1H)；3,75-3,50(s.a.，4H)；3,45-3,25(s.c，4H)；2,95(s，3H)；2,18-2,07(m，2H)；1.49(s，9H)。
參考實(shí)施例73(R，S)-[(2-氟-4-硝基-苯基)-甲基-氨基]-氮雜庚環(huán)-1-甲酸叔丁酯
根據(jù)前述的方法并使用3(R，S)-甲基氨基-氮雜庚環(huán)-1-甲酸叔丁酯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))8,10-7,80(m，2H)；6,90(dt，1H)；4,05-3,10(m，5H)；2,94(m，3H)；1.50和1.41(s，9H)；1.20-2,10(m，6H)。
參考實(shí)施例84-(4-芐氧基羰基氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向在600ml THF和125ml水中的72.7g(0.236mol)4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(WO9725323)加入7.27g 10％Pd/C糊，并將其在大氣壓力的氫氣氛和室溫的條件下放置。
當(dāng)完成硝基的還原(薄層色變譜法，用庚烷/AcOEt 1/1洗脫)時(shí)，在0℃下加入21g(0.25mol)碳酸氫鈉和40.2g(0.236mol)氯甲酸芐基酯。
將其于0℃下振蕩30分鐘，并用decalite過(guò)濾。用300ml THF洗滌decalite，并將濾液濃縮直至除去THF。
加入200ml水，并萃取3×200ml二氯甲烷。將有機(jī)相干燥，濃縮，并用硅膠色譜處理殘余物。
用庚烷/AcOEt洗脫得到69.8g(72％)標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))7,42-7,24(s.c.，7H)；6,86(d.2H)；6,64(s.a.，1H)；5,18(s，2H)；4,60-4,50(s.c.，4H)；3,10-3,00(s.c.，4H)；1.46(s，9H)。
使用上述的方法得到下產(chǎn)物參考實(shí)施例93(R，S)-[(4-芐氧基羰基氨基-2-氟-苯基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))7,42-7,26(s.c.，6H)；7,01-6,92(s.c.，3H，2H芳香+NH)；5,19(s，2H)；3,86-3,65(m，1H)；3,60-3,36(s.c.，3H)；3,36-3,12(s.c.，2H)；2,71(s，3H)；2,10-1.75(s.c.，2H)；1.42(s，9H)。
參考實(shí)施例103(R，S)-[(4-芐氧基羰基氨基-2-氟-苯基)-甲基-氨基]-氮雜庚環(huán)-1-甲酸叔丁酯 1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))7,60-7,20(m，5H)；7,20-6,80(m，3H)；3,95-2,90(m，5H)；2,71(s，3H)；1.45和1.37(s，9H)；1.05-2,00(m，6H)。
參考實(shí)施例114-[4-(5-(R)-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯 根據(jù)類(lèi)似于參考實(shí)施例4的方法，并使用69.2g(0.169mol)在參考實(shí)施例8中得到的產(chǎn)物，獲得44.4g(70％)的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))7,42(d，2H)；6，92(d，2H)；4,80-4,64(s.c.，1H)；4,02-3,90(s.c.，3H)；3,80-3,64(m，1H)；3,62-3,72(s.c.，4H)；3,14-3,04(s.c.，4H)；2,77(t，1H，OH)；1.45(s，9H)。
如前述制備，并根據(jù)參考實(shí)施例4所述的方法，獲得以下產(chǎn)物參考實(shí)施例123-(R，S)-{[2-氟-4-(5-(R)-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))7,41(dd，1H)；7,14-7,00(s.c.，2H)；4,80-4,64(m，1H)；4,02-3,64(s.c.，5H)；3,62-3,40(s.c.，2H)；3,38-3,18(s.c.，2H)；2,78(s.a.，1H，OH)；2,70(s，3H)；2,06-1.80(s.c.，2H)；1.42(s，9H)。
參考實(shí)施例133-(R，S)-{[2-氟-4-(5-(R)-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-甲基-氨基}-氮雜庚環(huán)-1-甲酸叔丁酯 1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))7,95(m，1H)；7,40(dd，1H)；7,10(m，1H)；4,75(m，1H)；4,10-3,00(m，9H)；2,73和2,76(s，3H)；1.39和1.46(s，9H)；1.20-2,00(m，6H)。
根據(jù)方法參考實(shí)施例5的方法1所述的方法，并分別使用參考實(shí)施例11-13所得的產(chǎn)物，得到以下產(chǎn)物參考實(shí)施例144-[4-(5-(R)-疊氮基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))7,44(d，2H)；7.02(d，2H)；4,96-4,84(m，1H)；4,17(t，1H)；3,84-3,62(s.c.，2H)；3,56-3,30(s.c.，5H)；3,17-3,04(s.c.，4H)；1.42(s，9H)。
參考實(shí)施例153-(R，S)-{[4-(5-(R)-疊氮基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟-苯基]-甲基-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))7,41(dd，1H)；7,16-7,01(s.c.，2H)；4,86-4,72(m，1H)；4,06(t，1H)；3,95-3,40(s.c.，6H)；3,38-3,17(s.c.，2H)；2,73(s，3H)；2,10-1.73(s.c.，2H)；1.45(s，9H)。
參考實(shí)施例163-(R，S)-{[4-(5(R)-疊氮基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟-苯基]-甲基-氨基}-氮雜庚環(huán)-1-甲酸叔丁酯 1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))7,35(m，1H)；7,20-6,80(m，2H)；4,75(m，1H)；4,05(t，1H)；3,95-3,00(m，8H)；2,74(m，3H)；2,00-1.00(m，6H)；1.46和1.39(s，9H)。
參考實(shí)施例174-[2-氟-4-(5-(R)-{[異噁唑-3-基-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將3.4g(13mmol)3-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-異噁唑(根據(jù)WO0021960制備)溶于100ml DMF，分部分加入536mg(14.3mmol)氫化鈉(60％糊)，并攪拌30分鐘。然后加入溶于30ml DMF的6g(12.7mmol)4-{2-氟-4-[2-氧-5-(R)-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根據(jù)US 5547950得到)。
將反應(yīng)物加熱到90℃，持續(xù)20小時(shí)。將其冷卻并傾入500ml水。用3×250ml的4/1甲苯/乙酸乙酯的混合物萃取。干燥有機(jī)相，濃縮，并用硅膠色譜處理殘余物。
用庚烷/乙酸乙酯7/3洗脫得到2.530g標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))8,34(d，1H)；7,45(dd，1H)；7,12(m，1H)；6,95(m，2H)；5,15(m，1H)；4,90(m，2H)；4,50(dd，1H)；4,25(dd，1H)；4,13(t，1H)；3,85(dd，1H)；3,60(m，4H)；3,00(m，4H)；1.49(s，9H)。
參考實(shí)施例18
3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-5-(R)-羥基甲基-噁唑烷-2-酮 向在100ml乙醇中的5g(0.0126mol)4-[2-氟-4-(5-(R)-羥基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根據(jù)US5547950得到)加入2.6g(0.0139mol)對(duì)甲苯磺酸，并加熱回流16小時(shí)。將其濃縮至干并用硅膠色譜處理殘余物(80g)，向其上部加入氧化鋁(20g)。
用二氯甲烷/乙醇/氫氧化銨(90/10/1％)洗脫得到1.6g標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))7,50(d.d.，1 )；7,24-7,00(s.c，2H)；4,70(m，1H)；4,04(t，1H)；3,82-3,42(s.c，3H)；2,86(s.a，8H)。
參考實(shí)施例195-(R)-疊氮基甲基-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基苯基)-噁唑烷-2-酮 向在100ml乙醇中的5g(0.011mol)4-[4-(5-(R)-疊氮基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根據(jù)US 5547950得到)加入2.4g(0.013mol)對(duì)甲苯磺酸。
將其加熱回流16小時(shí)。一旦反應(yīng)終止，將其濃縮至干，并使其通過(guò)在上部含有25g氧化鋁的硅膠(100g)柱。
用二氯甲烷/乙醇/氫氧化銨(80/20/1％)洗脫得到3.5g標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))7,42(dd，1H)；7,10(dd，1H)；6,94(t，1H)；4,84-4,76(m，1H)；4,05(t，1H)；3,83-3,50(s.c，3H)；3,03(s，3H)。
參考實(shí)施例204-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向在1,000ml乙酸乙酯中的40g(0.0668mol)的參考實(shí)施例14的產(chǎn)物加入4g 10％Pd/C糊，并將其在大氣壓力的氫氣氛和室溫的條件下放置。當(dāng)疊氮基的還原完成(薄層色譜法)時(shí)，將其冷卻至0℃，并加入8.4ml(0.103mol)吡啶和13.4ml(0.103mol)乙酐。
將其在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。用decalite過(guò)濾，并將濾液濃縮至干。
用硅膠色譜處理殘余物。用二氯甲烷/乙醇95/5洗脫得到27g(97％)標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DMSO，200MHz，δ(ppm))8，30(t，1H，NH)；7,41(d，2H)；7,00(d，2H)；4,80-4,60(m，1H)；4,10(t，1H)；3,72(t，1H)；3,55-3,38(s.c.，6H)；3,15-3,03(s.c.，4H)；1.83(s，3H)；1.42(s，9H)。
根據(jù)上述的方法，并使用參考實(shí)施例15和16的產(chǎn)物，得到以下產(chǎn)物
參考實(shí)施例213-(R，S)-({4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-基]-2-氟-苯基)-甲基-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))7,41(dd，1H)；7,10-7,00(s.c.，2H)；6,61(t，1H，NH)；4,82-4,70(m，1H)；4,02(t，1H)；3,97-3,40(s.c.，6H)；3,40-3,18(s.c.，2H)；2,75(s，3H)；2,10-1.80(s.c.，2H)；1.42(s，9H)。
參考實(shí)施例223-(R，S)-(4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基]-氮雜庚環(huán)-1-甲酸叔丁酯 1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))7,35(dd，1H)；7,15-6,85(m，2H)；6,45(m，1H)；4,75(m，1H)；4,01(t，1H)；3,90-3,00(m，8H)；2,76和2,23(s，3H)；2,03(s，3H)；1,46和1,39(s，9H)；2,00-1,10(m，6H)。
參考實(shí)施例234-[4-(5-(S)-氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向在300ml乙醇中的30g(0.071mol)4-[4-(5-(R)-疊氮基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根據(jù)US5547950得到)加入3g 10％Pd/C糊，并將其在大氣壓力的氫氣氛和室溫的條件下放置。當(dāng)反應(yīng)完成(用二氯甲烷-乙醇95/5進(jìn)行薄層色譜洗脫)時(shí)，用decalite過(guò)濾，用50ml乙醇洗滌decalite。
將濾液濃縮至干，并用硅膠色譜處理殘余物。
用二氯甲烷/乙醇/氫氧化銨90/10/1％洗脫得到14g(50％)標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))7,47(dd，1H)；7,13(dd，1H)；6,94(t，1H)；4,75-4,60(m，1H)；4,01(t，1H)；3,82(dd，1H)；3,62-3,51(s.c.，4H)；3,20-2,90(s.c.，6H)；1.50(s，9H)；1.40(s.a.，2H，NH2)。
參考實(shí)施例244-{2-氟-4-[5-(R)-(1-(R，S)-羥基-丙-2-炔基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向在冷卻至-10℃的30ml無(wú)水四氫呋喃中的2.4g(32.2mmol)叔丁醇加入9.2ml(23mmol)正丁醇(2.5M在己烷中)。
將其攪拌30分鐘，使其達(dá)到0℃溫度。然后加入4.49g(10mmol)4-(4-芐氧基羰基氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根據(jù)US 5547950得到)，將其溶于10ml無(wú)水二甲基甲酰胺。
0℃下攪拌10分鐘后，滴加溶于5ml DMF3.4g(12.5mmol)2，3-羥基-戊-4-炔基對(duì)甲苯磺酸酯(根據(jù)EP 1029854 A1得到)。
使溶液達(dá)到室溫，并攪拌16小時(shí)。將其傾入200ml飽和碳酸氫鈉溶液，并用3×150ml乙酸乙酯萃取。用150ml水洗滌有機(jī)萃取物，濃縮，并用硅膠色譜處理殘余物。
用乙酸乙酯/庚烷1/1洗脫得到2.6g(62％)標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))7,45(dd，1H)；7,15(m，1H)；6,95(t，1H)；4,75(m，2H)；4,30-2,90(m，3H)；3,60(m，4H)；3,00(m，4H)；2,53(d，1H)；1.48(s，9H)。
根據(jù)參考實(shí)施例18和19所述的方法，并分別使用參考實(shí)施例17和20-24所得的化合物，得到以下產(chǎn)物參考實(shí)施例252，2，2-三氯乙基的[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-異噁唑-3-基-氨基甲酸酯
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))8,34(d，1H)；7,42(dd，1H)；7,10(dd，1H)；6,95(m，2H)；5,15(m，1H)；4,95(m，2H)；4,52(dd，1H)；4,25(dd，1H)；4,12(t，1H)；3,80(dd，1H)；3,12(m，8H)。
參考實(shí)施例26N-[2-氧代-3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-噁唑烷-5-(S)-基甲基]乙酰胺 1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))8,30(t，1H，NH)；7,41(dd，2H)；7,00(dd，2H)；4,80-4,60(m，1H)；4,06(t，1H)；3,71(dd，1H)；3,42(t，2H)；3,30-3,10(s.c.，8H)；1.82(s，3H)。
參考實(shí)施例27N-{3(R，S)-[3-氟-4-(甲基-吡咯烷-3-基-氨基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基乙基}-乙酰胺 1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))7,39(dd，1H)；7,10-6,97(s.c.，2H)；6,49(t，1H，NH)；4,83-4,70(m，1H)；4,02(t，1H)；3,90-3,60(s.c.，4H)；3,13-2,80(s.c.，4H)；2,72(s，3H)；2,02(s，3H)；2,00-1.65(s.c.，2H)。
參考實(shí)施例28N-{3(R，S)-[4-(氮雜庚環(huán)-3-基-甲基-氨基)-3-氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基}-乙酰胺 1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))7,35(dd，1H)；7,05(m，1H)；6,90(t，1H)；6,75(t，1H，NH)；4,75(m，1H)；4,00(t，1H)；3,90-3,30(m，4H)；3,20-2,60(m，4H)；2,72(s，3H)；2,30(s.a.，1H)；2,02(s，3H)；1.90-1.00(m，6H)。
參考實(shí)施例295-(S)-氨基甲基-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-噁唑烷-2-酮的對(duì)甲苯磺酸酯(p-toluenesulphate) 1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))7,56(dd，1H)；7,50(d，2H)；7,22-7,06(s.c.，4H)；4,90-4,74(m，1H)；4,14(t，1H)；3,84-3,76(m，1H)；3,25-3,05(s.c.，10H)2,26(s，3H)。
參考實(shí)施例303-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-5-(R)-(1-(R，S)羥基-丙-2-炔基)-噁唑烷-2-酮 1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))7,50(m，1H)；7,20(m，1H)；7,03(m，1H)；6,15(s.a.，1H)；4,70(m，1H)；4,52(m，1H)；4,10(t，1H)；3,85(m，1H)；3,25(m，1H)；3,23(s.a.，1H)。
參考實(shí)施例317-(4-{-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酸二乙酸基硼螯合物 向在30ml乙腈中的1g(3mmol)N-[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基]-乙酰胺(根據(jù)US 5547950得到)加入1.22g 7-氯-1-環(huán)丙基-6氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸二乙酸基硼螯合物(根據(jù)WO8807998得到)和0.43ml(3mmol)三乙基胺。
將反應(yīng)混加熱回流16小時(shí)。將其濃縮至干并用硅膠色譜處理殘余物。
用二氯甲烷/乙醇90/10洗脫得到0.8g標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm)9,04(s，1H)；8,10(d，1H)；7,56-7,44(s.c.，2H)；7,08(dd，1H)；6,97(t，1H)；6,38(t，1H，NH)；4,82-4,68(m，1H)；4,01(t，1H)；3,90-3,56(s.c.，8H)；3,30-3,20(s.a.，4H)；2,04(s，6H)；2,02(s，3H)；1.90-1.20(s.c.，2H)。
參考實(shí)施例327-[3-(R，S)-({4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-甲基氨基)-氮雜庚環(huán)-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸二乙酸基硼螯合物 根據(jù)前述實(shí)施例的方法，并使用參考實(shí)施例28所得的產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))8,94(s，1H)；8,30(t，1H)；7,90(d，1H)；7,60-7,40(m，2H)；7,30-7,10(m，2H)；4,75(m，1H)；4,30-3,40(m，10H)；2,80(s，3H)；2,10-1.05(m，10H)；1.93(s，6H)；1.88(s，3H)。
參考實(shí)施例337-{4-[4-(5-(S)-氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸二乙酸基硼螯合物 根據(jù)參考實(shí)施例31所述的方法，并使用參考實(shí)施例29所得的產(chǎn)物和使用2當(dāng)量的三乙基胺替代一當(dāng)量，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))9,03(s，1H)；8,04(d，1H)；7,82(d，1H)；7,59(dd，1H)；7,24(dd，1H)；7,17(t，1H)；4,70-4,56(m，1H)；4,14(s.a.，1H)；4,08(t，1H)；3,84(dd，1H)；3,64(s.a.，4H)；3,23(s.a.，4H)；2,90-2,70(s.c.，2H)；2,20(s.a.，2H，NH2)；1.90(s，6H)；1.50-1.20(s.c.，4H)。
參考實(shí)施例347-(4-{5-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸二氟化硼螯合物 根據(jù)類(lèi)似于參考實(shí)施例3 1所述的方法，并使用1-乙基-6，7，8-三氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸二氟化硼螯合物(根據(jù)W08807998得到)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))9,44(s，1H)；8,27(t，1H，NH)；8,09(d，1H)；7,54(dd，1H)；7,30-7,06(s.c.，2H)；5,00-4,60(s.c.，3H)；4,10(t，1H)；3,80-2,95(s.c.，11H)；1.85(s，3H)；1.55(t，3H)。
參考實(shí)施例357-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸二氟化硼螯合物 根據(jù)類(lèi)似于參考實(shí)施例所述的方法，并使用7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸二氟化硼螯合物(根據(jù)JP 59122470得到)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))9,42(s，1H)；8,30(t，1H，NH)；8,17(d，1H)；7,60-7,40(s.c.，2H)；7,25-7,05(s.c.，2H)；4,90(c，2H)；4,80-4,60(m，1H)；4,14(t，1H)；3,80-2,90(s.c.，11H)；1.84(s，3H)；1.52(t，3H)。
參考實(shí)施例369-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3-氮雜-非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物 使用8，9-二氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物(根據(jù)JP 58029789得到)，并根據(jù)類(lèi)似于參考實(shí)施例31所述的方法得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))9,44(s，1H)；8,30(t，1H，NH)；7,84(d，1H)；7,43(d，2H)；7,05(d，2H)；5,30-5,10(m，1H)；4,80-4,30(s.c.，3H)；4,10(t，1H)；3,80-3,15(s.c.，11H)；1.84(s，3H)；1.58(d，3H)。
參考實(shí)施例379-[3-({4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷酮-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物 以類(lèi)似于前述實(shí)施例的方式，并使用參考實(shí)施例27所得的化合物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))9,36(s，1H)；8,25(t，1H，NH)；7,74(d，1H)；7,50(dd，1H)；7,30-7,10(s.c.，2H)；5,20-3,00(s.c.，13H)；2,78(s，3H)；1.82(s，3H)；2,20-1.80(s.c.，2H)；1.50(d，3H)。
參考實(shí)施例384-{4-[4-(5-(S)-氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟-苯基-哌嗪-1-基}-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸 方法1向在300ml乙腈和300ml水中的13.3g(0.02mol)參考實(shí)施例33所得的產(chǎn)物加入96ml(0.096mol)氫氧化鈉1N。
將其于室溫下攪拌2小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮乙腈，并向所得的水溶液中加入96ml鹽酸1N。
將形成的沉淀過(guò)濾得到2.8g。用4×200ml二氯甲烷/乙醇萃取濾液。將萃取物干燥并濃縮，如此得到另外6.8g標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))8,70(s，1H)；7,95(d，1H)；7,63(d，1H)；7,58(dd，1H)；7,26-7,10(s.c.，2H)；4,80-4,60(m，1H)；4,08(t，1H)；3,96-3,80(s.c.，2H)；3,50(s.a.，4H+NH2)；3,23(s.a.，4H)；3,00-2,80(s.c.，2H)；1.42-1.15(s.c.，4H)。
方法2向溶于10ml乙醇的40mg由參考實(shí)施例5的方法1得到的產(chǎn)物加入0.10mg 10％Pd/C糊，并將其在大氣壓力的氫氣氛和室溫的條件下放置。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，用decalite過(guò)濾，用2×10ml乙醇將其洗滌。
將濾液濃縮至干，因此得到20mg與方法1所得的產(chǎn)物相同的產(chǎn)物。
通式(I)的化合物實(shí)施例1[7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸 向在20ml水和20ml乙腈中的0.8g(1.13mol)參考實(shí)施例31的產(chǎn)物加入5.6ml氫氧化鈉1N，并將其在室溫下攪拌1小時(shí)。
將乙腈濃縮，并用5.6ml鹽酸1N酸化水相。
用3×50ml二氯甲烷/乙醇9/1對(duì)其進(jìn)行萃取。
將有機(jī)相干燥并濃縮。將殘余物與2-丙醇一起攪拌10分鐘，并過(guò)濾沉淀的固體。由此得到290mg標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))8,72(s，1H)；8,33(t，1H，NH)；7,99(d，1H)；7,64(d，1H)；7,58(dd，1H)；7,30-7,10(s.c.，2H)；4,84-4,64(m，1H)；4,16(t，1H)；3,90-2,90(s.c.，12H)；1.90(s，3H)；1.44-1.16(s.c.，4H)。
實(shí)施例2
7-[3-({4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-氮雜庚環(huán)-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸 它根據(jù)實(shí)施例1的方法，并使用參考實(shí)施例32所得的產(chǎn)物得到。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))8,59(s，1H)；8,30(t，1H，NH)；7,80(d，1H)；7,50(dd，1H)；7,30(d，1H)；7,25-7,05(s.c.，2H)；4,75(m，1H)；4,20-3,20(m，10H)；2,76(s，3H)；2,20-1.00(m，10H)；1.86(s，3H)。
實(shí)施例37-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸
向在100ml乙醇和2.5ml水中的1.9g(3mmol)參考實(shí)施例34所得的產(chǎn)物加入10ml三乙基胺，并將其加熱回流16小時(shí)。
將沉淀的鹽過(guò)濾。將濾液濃縮至干，用50ml水處理殘余物，并通過(guò)加入鹽酸1N將pH調(diào)節(jié)至5。
用3×75ml二氯甲烷/乙醇9/1萃取。將有機(jī)相干燥并濃縮。如此得到1.2g白色固體。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))8,94(s，1H)；8,30(t，1H，NH)；7,87(d，1H)；7,50(dd，1H)；7,25-7,02(s.c.，2H)；4,80-4,30(s.c.，3H)；4,10(t，1H)；3,80-3,20(s.c.，7H)；3,10(s.a.，4H)；1,82(s，3H)；1,42(t，3H)。
實(shí)施例47-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸 根據(jù)前述實(shí)施例的方法，并使用參考實(shí)施例35所得的產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))8,99(s，1H)；8,30(t，1H，NH)；7,96(d，1H)；7,54(d，1H)；7,20-7,05(s.c.，3H)；5,00-4,56(s.c.，3H)；4,14(t，1H)；3,90-3,10(s.c.，11H)；1.82(s，3H)；1,60-1,35(s.a.，3H)。
實(shí)施例59-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸 根據(jù)實(shí)施例3所述的方法，并使用參考實(shí)施例36所得的產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))9,00(s，1H)；8,26(t，1H，NH)；7,62(d，1H)；7,41(d，2H)；7,02(d，2H)；5,05-4,90(m，1H)；4,80-4,75(s.c.，2H)；4,41(d，1H)；4,10(t，1H)；3,80-3,00(s.c.，11H)；1.84(s，3H)；1.46(d，3H)。
實(shí)施例69-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸
根據(jù)實(shí)施例3的方法，并使用參考實(shí)施例37的產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))8,92(s，1H)；8,30(t，1H，NH)；7,60-7,40(s.c.，2H)；7,30-7,10(s.c.，2H)；4,95-4,80(m，1H)；4,80-4,45(s.c.，3H)；4,40-4,20(s.c.，1H)；4,10(t，1H)，4,02-3,20(s.c.，7H)；2,70(s，3H)；2,20-1.90(s.c.，2H)；1,84(s，3H)；1,45(s.a.，3H)。
實(shí)施例79-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸 向在50ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的1.6g(5mmol)8，9-二氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物和1.7g(5mmol)N-[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基]-乙酰胺(根據(jù)US 5547950得到)加入0.7ml(5mmol)三乙基胺，并將其于110℃下加熱16小時(shí)。
真空蒸餾溶劑，并將殘余物與二氯甲烷/乙醇一起攪拌30分鐘，沉淀固體，將其過(guò)濾，得到1.2g(40％)的純產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))9,00(s，1H)；8,25(t，1H，NH)；7,62(d，1H)；7,52(dd，1H)；7,30-7,10(s.c.，2H)；4,99(m，1H)；4,80-4,60(m，1H)；4,62(d，1H)；4,40(d，1H)；4,10(t，1H)；3,80-3,60(m，1H)；3,60-2,80(s.c.，10H)；1,84(s，3H)；1,50(d，3H)。
實(shí)施例87-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸 向在100ml吡啶中的6g(0.011mol)參考實(shí)施例38的產(chǎn)物加入2.8ml(0.022mol)乙酐。將其于50℃下加熱2小時(shí)。將吡啶濃縮至干，向殘余物中加入200ml水，并將其攪拌5分鐘。過(guò)濾沉淀的固體，將其溶于二氯甲烷，并用硅膠色譜處理。用二氯甲烷-乙醇90/10洗脫得到4g(63％)與實(shí)施例1所得的產(chǎn)物相同的產(chǎn)物。
實(shí)施例91-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-]-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸
向在10ml吡啶中的0.81g(1.5mmol)參考實(shí)施例38的產(chǎn)物加入0.22g(3mmol)異硫氰酸甲酯。將其于60℃下加熱10分鐘。
將其濃縮至干，并將殘余物與30ml水一起攪拌20分鐘。將沉淀的固體過(guò)濾，得到0.5g純產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))8,70(s，1H)；7,98(d，1H)；7,82(t，1H，NH)；7,80-7,50(s.a.，1H，NH)；7,64(d，1H)；7,56(dd，1H)；7,30-7,10(s.c.，2H)；4,95-4,80(m，1H)；4,16(t，1H)；4,00-3,70(s.a.，4H)；3,60-3,40(s.a.，4H)；3,30-3,10(s.a.，4H)；2,82(s.a.，3H)；1.44-1.16(s.c.，4H)。
實(shí)施例101-環(huán)丙基-7-4-(4-{5-(S)-[(3-乙基-脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸 以類(lèi)似于前述實(shí)施例的方式，并用異氰酸乙酯代替異硫氰酸甲酯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))8,70(s，1H)；7,96(d，1H)；7,66(d，1H)；7,58(dd，1H)；7,30-7,10(s.c.，1H)；6,22(t，1H，NH)；5,99(t，1H，NH)；4,80-4,64(s.c.，1H)；4,10(t，1H)；3,90-3,78(m，1H)；3,72(dd，1H)；3,60-3,20(s.c.，10H)；3,10-2,90(s.c.，2H)；1.44-1.10(s.c.，4H)；0.98(t，3H)。
實(shí)施例111-環(huán)丙基-7-(4-{4-[5-(S)-(乙氧基羰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸 向在20ml四氫呋喃中的0.81g參考實(shí)施例38的產(chǎn)物加入0.25g碳酸氫鈉和0.3g氯甲酸乙酯。
將其加熱回流16小時(shí)，濃縮至干，用30ml水處理殘余物，并用3×50ml二氯甲烷-乙醇90/10萃取。將有機(jī)相干燥，并濃縮至20ml體積。將沉淀的固體過(guò)濾，得到0.3g純產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))8,70[(S，1H)；7,98(d，1H)；7,64(d，1H)；7,56(dd，1H)；7,50(t，1H，NH)；7,30-7,10(s.c.，2H)；4,80-4,64(m，1H)；4,14(t，1H)；4,02(c，2H)；3,96-3,70(s.c.，2H)；3,60-3,10(s.c.，10H)；1.42-1.10(s.c.，4H)；1.17(t，3H)。
實(shí)施例121-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-(5-(S)-{[3-(4-氟-苯基)-丙烯?；被鵠-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-]-基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸
向在20ml無(wú)水二氯甲烷中的0.6g(1.1mmol)參考實(shí)施例38的產(chǎn)物加入0.17ml(1.22mmol)三乙基胺和0.3g(1.33mmol)4-氟肉桂酰氯。
將反應(yīng)物在室溫下保持16小時(shí)，然后濃縮至干，并用硅膠色譜處理殘余物。
用二氯甲烷-乙醇95/5洗脫得到0.3g純產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))8,70(s，1H)；8,58(t，1H，NH)；7,96(d，1H)；7,70-7,58(s.c.，4H)；7,44(d，1H)；7,30-7,10(s.c.，4H)；6,64(d，1H)；4,90-4,76(m，1H)；4,16(t，1H)；3,92-3,70(s.c.，2H)；3,64-3,10(s.c.，10H)；1.42-1.10(s.c.，4H)。
實(shí)施例131-環(huán)丙基-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-乙基-硫脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸 根據(jù)實(shí)施例9所述的方法，用異硫氰酸乙酯代表異硫氰酸甲酯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))15,06(s.a.，1H)；8,70(s，1H)；7,98-7,50(m，4H，)；7,30-7,10(s.c.，2H)；4,95-4,80(m，1H)；4,16(t，1H)；4,00-3,70(s.a.，4H)；3,60-3,10(m.，10H)；1.44-1.16(s.c.，4H).；1.02(t.，3H)。
實(shí)施例141-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-5-[5-(R)-(1-(R，S)-羥基-丙-2-炔基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}哌嗪-1-基)-4-氧-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸乙酯 向在10ml吡啶中的0.32g(1mmol)參考實(shí)施例30的產(chǎn)物加入0.42g(1mmol)7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸乙酯(ACROS)和0.28ml三乙基胺。將反應(yīng)物于室溫下保持48小時(shí)。將其濃縮至干，并用硅膠色譜處理殘余物。
用二氯甲烷/乙醇/氫氧化銨95/5/1％洗脫得到0.436g(66％)標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))8,42(s，1H)；8,15(d，1H)；7,40(m，2H)；7,10(m，3H)；6,90(t，1H)；4,75(m，1H)；4,70(m，1H)；4,38(c，2H)；4,10(m，2H)；3,70(m，4H)；3,04(m，4H)；2,50(m，1H)；1.40(t，3H)。
實(shí)施例157-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸乙酯
根據(jù)前述實(shí)施例的方法，并使用N-[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基-乙酰胺(根據(jù)US 5547950得到)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))8,41(s，1H)；8,15(d，1H)；7,42(dd，1H)；7,16-6,80(s.c.，5H)；6,41(t，1H，NH)；4,84-4,70(m，1H)；4,39(c，2H)；4,02(t，1H)；4,80-4,60(s.c.，7H)；3,10-2,95(s.a.，4H)；2,02(s，3H)；1.40(t，3H)。
實(shí)施例167-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸乙酯
根據(jù)實(shí)施例14所述的方法，并使用N-[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基]-乙酰胺(根據(jù)US 5547950得到)和7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸乙酯(EP0187376B1)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))8,52(s，1H)；8,11(d，1H)；7,48(dd，1H)；7,08(m，1H)；6,94(t，1H)；6，74(t，1H，NH)；4,79(m，1H)；4,37(c，2H)；4,01(m，5H)；3,76(m，1H)；3,66(m，2H)；3,53(m，1H)；3,20(m，4H)；2,04(s，3H)；1.40(t，3H)；1.23(m，2H)；1.05(m，2H)。
實(shí)施例177-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯 根據(jù)類(lèi)似于前述實(shí)施例的方法，并用6，7，8-三氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯代替二氮雜萘的衍生物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))8,59(s，1H)；8,30(t，1H，NH)；7,79(d，1H)；7,50(d，1H)；7,30-7,00(s.c.，2H)；5,05-4,60(s.c.，5H)；4,21(c，2H)；4,15(t，1H)；3,80-3,00(s.c.，11H)；1.82(s，3H)；1.27(t，3H)。
實(shí)施例181-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸乙酯 根據(jù)實(shí)施例14的方法，并用參考實(shí)施例25的產(chǎn)物代替參考實(shí)施例30的產(chǎn)物，得到1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-{4-[2-氟-4-(5-(R)-{[異噁唑-3-基-(2，2，2-三氯-乙氧基羰基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸乙酯。將500mg的它溶于10ml四氫呋喃，加入5ml水、5ml冰醋酸和700mg鋅粉。室溫下攪拌3小時(shí)后，用decalite將它過(guò)濾，并濾液濃縮，并用硅膠色譜處理。用二氯甲烷/乙醇/氫氧化銨98/2/0.2％洗脫得到247mg標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))8,41(s，1H)；8,15(d，1H)；8,07(d，1H)；7,45(m，2H)；7,05(m，3H)；6,85(t，1H)；5,85(s，1H)；4,95(m，1H)；4,50(m，1H)；4,38(c，2H)；4,05(t，1H)；3,80(m，2H)；3,68(m，4H)；3,03(m，4H)；1.39(t，3H)。
實(shí)施例19
1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(R)-(L-羥基-丙-2-炔基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸 向在5ml乙醇和5ml水中的0.436g(0.6mmol)實(shí)施例14的產(chǎn)物加入1.32ml氫氧化鈉1N。將其于50℃下加熱3小時(shí)。加入1.32ml HCl 1N，并濃縮至干。用硅膠色譜處理殘余物。用二氯甲烷/乙醇/乙酸95/5/0.5％洗脫得到0.287g(75％)標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))8,68(s，1H)；8,15(d，1H)；7,60-7,27(m，2H)；7,20-7,00(m，3H)；6,90(t，1H)；4,75(m，1H)；4,30-4,00(m，2H)；3,80(m，4H)；3,28(dd，1H)；3,20(m，1H)；2,50(d，1H)。
實(shí)施例207-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸
根據(jù)前述實(shí)施例的方法，并使用實(shí)施例15所述的產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))8,90(s，1H)，8,27(t，1H)；8,22(d，1H)；7,95-7,80(m，1H)；7,80-7,60(m，1H)；7,50(d，1H)；7,45-7,30(m，1H)；7,25-7,00(s.c.，2H)；4,80-4,62(m，1H)；4,12(t，1H)；3,80-2,95(s.c.，11H)；1.84(s，3H)。
實(shí)施例217-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸 由實(shí)施例16的產(chǎn)物并根據(jù)上述的方法，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))8,74(s，1H)；8,12(m，1H)；8,10(d，1H)；7,50(m，1H)；7,12(m，1H)；6,95(t，1H)；4,79(m，1H)；4,10(m，4H)；4,05(m，1H)；3,89(m，1H)；3,67(m，1H)；3,58(m，2H)；3,24(m，4H)；2,00(s，3H)；1.30(m，2H)；1.15(m，2H)。
實(shí)施例227-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸
由實(shí)施例17的產(chǎn)物，并根據(jù)實(shí)施例19所述的方法，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DMSO-d6，200MHz，δ(ppm))8,84(s，1H)；8,26(t，1H，NH)；7,92(d，1H)；7,56(d，1H)；7,35-7,05(s.c.，2H)；5,16-4,64(s.c.，5H)；4,12(t，1H)；3,80-3,00(s.c.，11H)；1.82(s，3H)。
實(shí)施例231-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸
由于實(shí)施例18的產(chǎn)物，并根據(jù)實(shí)施例19的方法，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(CDCl3，200MHz，δ(ppm))8,69(s，1H)；8,15(d，1H)；8,06(d，1H)；7,45(m，2H)；7,10(m，3H)；6,90(t，1H)；5,90(s，1H)；4,95(m，1H)；4,50(m，1H)；4,06(t，1H)；4,00-3,50(m，6H)；3,05(m，4H)。
實(shí)施例241-乙基-6，8-二氟-7-[4-(2-氟-4-{5-[(3-甲基-硫脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸 向在40ml N-甲基-2-吡咯烷酮中的2g(6，7mmol)1-乙基-6，7，8-三氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯加入3.1g(6.7mmol)參考實(shí)施例33的產(chǎn)物和1.85ml三乙基胺。將反應(yīng)物于100℃下加熱48小時(shí)。
真空下蒸餾溶劑，并用硅膠色譜處理殘余物。用二氯甲烷/乙醇90/10洗脫得到7-{4-[4-(5-(S)-氨基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯。由該產(chǎn)物并根據(jù)實(shí)施例19所述的方法得到標(biāo)題產(chǎn)物。
IR3380cm-11750cm-11620cm-11510cm-1
實(shí)施例251-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{2-氧代-5-(S)-[(3-丙基-硫脲基)-甲基]-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸 根據(jù)實(shí)施例9所述的方法，用異硫氰酸丙酯代替異硫氰酸甲酯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))8,70(s，1H)；7,92(d.，1H)，7,90-7,70(m，2H，NH)；7,70-7,50(m.，2H)；7,30-7,10(m.，2H)；4,95-4,80(m，1H)；4,16(t，1H)；4,00-3,70(s.a.，4H)；3,60-3,10(m.，10H)；1.60-1.16(s.c.，6H).；0.84(t.，3H)。
實(shí)施例261-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-{2-氟-4-[5-(S)-(甲磺酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸 根據(jù)實(shí)施例9所述的方法，用甲磺酰氯代替異硫氰酸甲酯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))15,00(s.a.，1H)；8,70(s，1H)；7,96(d.，1H)，7,76-7,42(m，3H)；7,30-7,10(m.，2H)；4,90-4,76(m，1H)；4,18(t，1H)；4,00-3,20(m.，12H)；2,98(s，3H)；1.44-1.16(m.，4H)。
實(shí)施例277-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯 根據(jù)實(shí)施例14所述的方法，使用參考實(shí)施例26所得的產(chǎn)物和1-乙基-6，7，8-三氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯(通過(guò)將GB2057440所述的對(duì)應(yīng)的酸酯化得到)。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))8,62(s，1H)；8,30(t，1H，NH)；7,80(d.，1H)，7,42(d，2H)；7,04(d.，2H)；4,84-4,64(m，1H)；4,60-4,40(s.a.，2H)；4,26(c，2H)；4,16(t，1H)；3,78(t，1H)；3,60-3,20(m.，10H)；1.90(s，3H)；1.44(t，3H)；1.30(t.，3H)。
實(shí)施例281-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{2-氧代-5-(S)-[(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸 根據(jù)實(shí)施例9所述的方法，用三氟乙酸酐代替異硫氰酸甲酯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))15,06(s.a.，1H)；9,92(s.a.，1H，NH)；8,70(s，1H)；7,95(d，1H，)；7,70-7,50(m，2H)；7,30-7,10(s.c.，2H)；4,95-4,80[(M，1H)；4,20(t，1H)；4,00-3,80(s.a.，2H)；3,60-3,20(m.，10H)；1.44-1.16(m.，4H)。
實(shí)施例297-(4-{4-[5-(S)-(苯甲?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸
根據(jù)實(shí)施例9所述的方法，用苯甲酰氯代替異硫氰酸甲酯，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))15,20(s.a.，1H)；8,90(t，1H，NH)；8,70(s，1H)；8,00-7,85(m.，3H)，7,76-7,42(m，5H)；7,30-7,10(m.，2H)；4,96-4,80(m，1H)；4,20(t，1H)；4,00-3,20(m.，12H)；1.44-1.16(m.，4H)。
實(shí)施例307-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯 向在冷卻至0℃的30ml甲醇中的1g(1.7mmol)實(shí)施例1的產(chǎn)物滴加0.37ml(5.2mmol)亞硫酰氯。當(dāng)完成加入時(shí)，加熱回流48小時(shí)。將其濃縮至干，并用硅膠色譜處理殘余物。
用二氯甲烷/甲醇/乙酸90/10/1洗脫得到標(biāo)題產(chǎn)物，為鹽酸鹽。
將如此得到的產(chǎn)物溶于二氯甲烷/甲醇90/10，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機(jī)相干燥，并濃縮至干得到標(biāo)題產(chǎn)物，為游離堿形式。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))8,50(s，1H)；8,25(S.A.，1H，NH)；7,92(D.，1H)，7,64-7,50(M，2H)；7,30-7,10(m.，2H)；4,90-4,70(m，1H)；4,16(t，1H)；3，90-3,60(m.，5H)；3,60-3,20(m.，10H)；1.86(s.，1H)；1.45-1.10(m.，4H)。
實(shí)施例319-[3-(S)-({4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-(S)-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸 根據(jù)實(shí)施例3所述的方法，并以通過(guò)N-{3-(S)-[3-氟-4-(甲基-吡咯烷-3-基-氨基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基}-乙酰胺(根據(jù)參考實(shí)施例27的方法，但用3-(S)-氨基吡咯烷代替3-(R，S)-氨基吡咯烷)和8，9-二氟-3-(S)-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物反應(yīng)所得的對(duì)應(yīng)的螯合物為原料，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))8.92(s，1H)；8.24(t，1H，NH)；7.]60-7.40(m，2H)；7.30-7.10(m，2H)；4.95-4.80(m，1H)；4.80-4.60(m，1H)；4.52(d，1H)；4.30(d，1H)；4.10(t，1H)，4.00-3.30(m，8H)；2.74(s，3H)；2.20-1.80(m，2H)；1.84(s，3H)；1.42(d，3H)。25D＝-34°(c 0.5，CH2Cl2/MeOH9/1)實(shí)施例329-[3-(S)-({4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-(R)-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸 根據(jù)實(shí)施例3所述的方法，并以通過(guò)N-{3-(S)-[3-氟-4-(甲基-吡咯烷-3-基-氨基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基}-乙酰胺(根據(jù)參考實(shí)施例27的方法得到，但用3-(S)-氨基吡咯烷代替3-(R，S)-氨基吡咯烷)和8，9-二氟-3-(R)-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物(根據(jù)ShohgoAtarashi等人，Chem.Pharm.Bull.(1987)，35(5)，1896-1902得到)反應(yīng)得到的對(duì)應(yīng)的螯合物為原料，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))8.90(s，1H)；8.24(t，1H，NH)；7.60-7.40(m，2H)；7.36-7.10(m，2H)；4.95-4.80(m，1H)；4.80-4.60(m，1H)；4.54(d，1H)；4.24(d，1H)；4.10(t，1H)，4.00-3.30(m，8H)；2.74(s，3H)；2.20-1.80(m，2H)；1.84(s，3H)；1.42(d，3H)。25D＝+66.4°(c 0.5，CH2Cl2/MeOH9/1)實(shí)施例339-[3-(R)-({4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-(S)-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸 根據(jù)實(shí)施例3所述的方法，并以通過(guò)N-{3-(R)-[3-氟-4-(甲基-吡咯烷-3-基-氨基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基}-乙酰胺(根據(jù)參考實(shí)施例27的方法得到，但用3-(R)-氨基吡咯烷代替3-(R，S)-氨基吡咯烷)和8，9-二氟-3-(S)-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物反應(yīng)所得的對(duì)應(yīng)的螯合物為原料，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))8.92(s，1H)；8.24(t，1H，NH)；7.60-7.40(m，2H)；7.36-7.10(m，2H)；4.95-4.80(m，1H)；4.80-4.60(m，1H)；4.56(d，1H)；4.26(d，1H)；4.10(t，1H)，4.02-3.30(m，8H)；2.76(s，3H)；2.20-1.80(m，2H)；1.82(s，3H)；1.40(d，3H)。25D＝-80.6°(c 0.5，CH2Cl2/MeOH9/1)實(shí)施例349-[3-(R)-({4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-(R)-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸 根據(jù)實(shí)施例3所述的方法，并以通過(guò)N-{3-(R)-[3-氟-4-(甲基-吡咯烷-3-基-氨基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-(S)-基甲基}-乙酰胺(根據(jù)參考實(shí)施例27的方法得到，但用3-(R)-氨基吡咯烷代替3-(R，S)-氨基吡咯烷)和8，9-二氟-3-(R)-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸二氟化硼螯合物(根據(jù)Shohgo Atarashi等人，Chem.Pharm.Bull.(1987)，35(5)，1896-1902得到)反應(yīng)所得的對(duì)應(yīng)的螯合物為原料，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))8.90(s，1H)；8.24(t，1H，NH)；7.60-7.40(m，2H)；7.36-7.10(m，2H)；4.95-4.80(m，1H)；4.80-4.]60(m，1H)；4.54(d，1H)；4.30(d，1H)；4.10(t，1H)，4.00-3.30(m，8H)；2.72(s，3H)；2.20-1.80(m，2H)；1.84(s，3H)；1.42(d，3H)。25D＝+18°(c 0.5，CH2Cl2/MeOH9/1)實(shí)施例351-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸 根據(jù)實(shí)施例14所述的方法，并以通過(guò)N-保護(hù)的參考實(shí)施例25的化合物和7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸反應(yīng)得到的對(duì)應(yīng)的產(chǎn)物為原料，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-RMN(DSMO-d6，200MHz，δ(ppm))13.2(s，1H)；8.61(s，1H)；8.40(s，1H)；8.10(d，1H)；7.50(d，1H)；7.10(m，2H)；6.55(t，1H)；5.98(s，1H)；4.85(m，1H)；4.04(m，5H)；3.75(m，2H)；3.40(m，2H)；3.17(m，4H)；1.2(m，4H)。
藥理學(xué)結(jié)果實(shí)施例用于評(píng)價(jià)藥理學(xué)性能的方法的描述使用根據(jù)國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(NCCLS)規(guī)定的肉湯培養(yǎng)基的微稀釋技術(shù)完成新合成的化合物對(duì)不同菌株的細(xì)菌種類(lèi)的抗菌活性(NCCLS.1993.Methods for dilution antimicrobialsusceptibility tests for bacteria that grow aerobicallyApproved standard M7-A3.NCCLS，Vilanova.PA.，和NCCLS.1993.Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests foranaerobic bacteria that grow aerobically. Approved standardM1-A3.NCCLS，Vilanova.PA)。
在細(xì)菌生長(zhǎng)的指數(shù)期將培養(yǎng)物稀釋過(guò)夜之后所用的接種物為5×105UFC/ml。
以mg/l為單位表示的MIC定義為抑制任何可視生長(zhǎng)的最小抗生素濃度。
將Linezolid納入作為對(duì)比化合物。
在表1所列的菌株G(+)和G(-)細(xì)菌上測(cè)試化合物，其中A耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌B耐去甲萬(wàn)古霉素的糞腸球菌C耐青霉素的肺炎鏈球菌D無(wú)乳鏈球菌E表皮葡萄球菌F釀膿鏈球菌G脆弱擬桿菌H大腸桿菌
I流感嗜血菌J粘膜炎莫拉氏菌表1-對(duì)Gram(+)和Gram(-)的醫(yī)院菌株(耐藥性)的抗菌活性
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物或任何幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體或其異構(gòu)體任何比例的混合物或其多晶型物 其中XCR6或N；R1C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C4鏈烯基、2-羥基乙基、2-氟乙基或者任選被1或2個(gè)氟原子取代的苯基；R2H、C1-C4烷基或苯基；R3H、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、氨基；R4H或鹵素；R6H、鹵素、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷氧基或者R1和R6一起形成以下結(jié)構(gòu)的橋 R5H、鹵素、OCH3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基，或鹵代C1-C4烷基；A-CH2-NH-R7、-CHOH-C≡CH；其中R7異噁唑基、-CO-R8、-CS-R8、-CS-OR8、-COOR8、CONHR8、-CSNHR8、-SO2-R8或 其中R8C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、芳基、被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、羧基C1-C4烷基、氰基或氨基；R9H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、OH、C1-C4烷氧基、NR12R13、NO2、鹵素或CO-R12；R12和R13獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；W 其中R10和R11獨(dú)立地為H或C1-C4烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1為環(huán)丙基、乙基、2-氟乙基、苯基或二氟苯基，或者R1和R6一起形成以下結(jié)構(gòu)的橋
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R6為H、CH3、OCH3、OCHF2、F或Cl。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其特征在于R6為H或F。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R4為F或Cl，且R3為H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于W為 其中R10和R11如權(quán)利要求1定義。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于噁唑烷酮環(huán)的C5當(dāng)A＝-CH2-NH-R7時(shí)具有(S)構(gòu)型，而當(dāng)A＝-CHOH-C≡CH時(shí)具有(R)構(gòu)型。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6的化合物，其特征在于它選自以下的一種-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-7-[3-({4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-氮雜庚環(huán)-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-9-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸-9-[3-({4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸-9-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸-1-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-1-環(huán)丙基-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-乙基-脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-1-環(huán)丙基-7-(4-{4-[5-(S)-(乙氧基羰基氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-1-環(huán)丙基-6-氟-7-{4-[2-氟-4-(5-(S)-{[3-(4-氟-苯基)-丙烯酰基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-1-環(huán)丙基-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-乙基-硫脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-5-[5-(R)-(1-(R，S)-羥基-丙-2-炔基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-(2-氟-4-[5-(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸乙酯-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(R)-(1-羥基-丙-2-炔基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]-二氮雜萘-3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]-二氮雜萘3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]-二氮雜萘-3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[5-(S)-(異噁唑-3-基氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]二氮雜萘-3-甲酸-1-乙基-6，8-二氟-7-(4-(2-氟-4-(5-[(3-甲基-硫脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-1-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{2-氧代-5-(S)-[(3-丙基-硫脲基)-甲基]-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-1-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-{2-氟-4-[5-(s)-(甲磺?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]苯基)-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯-1-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{2-氧代-5-(S)-[(2，2，2-三氟-乙?；被?-甲基)-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(苯甲?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯-9-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸甲酯-9-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸乙酯-9-[3-({4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸甲酯-9-[3-({4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸乙酯-9-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸甲酯-9-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氫-6H-1-氧雜-3a-氮雜-非那烯-5-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯-1-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯-1-環(huán)丙基-6-氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-[1，8]-二氮雜萘-3-甲酸甲酯-7-(4-{4-[5-(S)-(乙?；被?甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6，8-二氟-1-(2-氟-乙基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸甲酯-1-乙基-6，8-二氟-7-[4-(2-氟-4-{5-(S)-[(3-甲基-硫脲基)-甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯。
9.用于獲得根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物的方法，其特征在于它包括通式(II)的化合物與通式(III)的化合物的反應(yīng) 其中A’為a)-CH2-NH-R7b)-CHOH-C≡CHc) Y為離去基團(tuán)，例如鹵素原子(F、Cl、Br、I)、對(duì)甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基團(tuán)等；R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有權(quán)利要求1定義的含義；GP為胺保護(hù)基。
10.獲得根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物的方法，其中A為-CH2-NH-R7，而R7不同于異噁唑，其特征在于它包括式(V)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有權(quán)利要求1定義的含義，與式(VI)的化合物或式(VII)的化合物的反應(yīng)R7-LR8-N＝C＝Z(VI) (VII)其中L為良好的離去基團(tuán)，如鹵素原子(F、Cl、Br、I)、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基等；Z為氧或硫，而R7和R8具有權(quán)利要求1定義的含義，且R7不同于異噁唑。
11.用于獲得權(quán)利要求1的通式(I)的化合物的方法，其中A為-CH2-NH-R7，而R7為異噁唑，其特征在于它包括通式(VIII)的化合物與異噁唑基-3-胺的反應(yīng) 其中-OL2代表良好的離去基團(tuán)，例如芳基或甲基磺酸的殘基，所述基團(tuán)被取代或未被取代，優(yōu)選被甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基取代；-R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有權(quán)利要求1定義的含義；所述的胺被胺保護(hù)基保護(hù)。
12.用于獲得根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物的方法，其中R2為氫，其特征在于它包括式(IX)的硼螯合物的水解 其中Rx可以是F或CH3COO-；A、R1、R3、R4、R5、X和W具有權(quán)利要求1定義的含義。
13.用于獲得根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物的方法，其中A為-CHOH-C≡CH，其特征在于它包括式(IV)的化合物與2，3-羥基-戊-4-炔基對(duì)甲苯磺酸酯的反應(yīng) 其中R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有權(quán)利要求1定義的含義。
14.根據(jù)權(quán)利要求11-13之任一項(xiàng)的方法，其特征在于它包括任選使所得的產(chǎn)物經(jīng)歷以下最終步驟的一步或多步a)將通式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種通式(I)的化合物；b)除去保護(hù)基；c)制備式(I)的化合物的藥理學(xué)上可接受的鹽和/或其藥理學(xué)上可接受的溶劑化物。
15.式(V)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有權(quán)利要求1定義的含義。
16.式(X)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有權(quán)利要求1定義的含義。
17.式(XI)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、X和W具有權(quán)利要求1定義的含義。
18.包含根據(jù)權(quán)利要求1-8之任一項(xiàng)的通式(I)的化合物的藥物組合物，所述組合物用作一種藥物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-8之任一項(xiàng)的通式(I)的化合物用于制備治療人或溫血?jiǎng)游锏奈⑸锔腥镜乃幬锝M合物的用途。
20.包含治療活性量的根據(jù)權(quán)利要求1-8之任一項(xiàng)的通式(I)的化合物和適量的至少一種賦形劑的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)新的通式(I)的噁唑烷酮的氟喹諾酮衍生物和獲得它們的方法，對(duì)應(yīng)的藥物組合物及其用于制備治療微生物感染的藥物的用途。這些新的化合物用作抗菌劑。本發(fā)明還公開(kāi)了根據(jù)通式(II)的非那烯類(lèi)化合物。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1520412SQ02812852
公開(kāi)日2004年8月11日 申請(qǐng)日期2002年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月27日
發(fā)明者M·摩爾勒曼奇尼, J·胡蓋特克羅泰特, J·赫達(dá)格羅德里格茲, J·C·德?tīng)柨λ固亓_, M 摩爾勒曼奇尼, 德?tīng)柨λ固亓_, 翹乜寺尢┨, 鋦衤薜呂鋦褡 申請(qǐng)人:維塔實(shí)驗(yàn)室有限公司