專利名稱:β-內(nèi)酰胺化合物和其制備方法，含該化合物的治療細(xì)菌感染的組合物及合成該化合物的 ...的制作方法
本項(xiàng)發(fā)明涉及新的β-內(nèi)酰胺化合物，具體地說(shuō)涉及作為抗生素用的新頭孢菌素系列化合物，它們的制備方法，其合成的中間產(chǎn)物以及它們的用途。
在此之前，人們已經(jīng)知道β-內(nèi)酰胺系列抗生素具有抗革蘭氏陽(yáng)性和陰性菌的抗菌活性，而且許多這類化合物已經(jīng)用于實(shí)踐。其中，被稱作為第三代頭孢菌素抗生素的系列化合物具有廣譜的抗菌作用，而且在醫(yī)療領(lǐng)域中特別有價(jià)值。
然而，雖然上述化合物中的一些已被用于實(shí)踐，但它們對(duì)銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的抗菌活性均很差。進(jìn)而言之，它們中的一些種類對(duì)除銅綠假單胞菌之外的革蘭氏陰性菌有良好的作用，但它們的缺點(diǎn)是對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的活性差，而且伴隨著頭孢菌素使用的日益增多，接觸頭孢菌素的菌種也日漸顯示出增強(qiáng)了的交叉抗性。再者，許多β-內(nèi)酰胺類抗生素在人血中的半衰期都相對(duì)地較短，因此每天要施用2-3次，因而以非腸胃道給藥時(shí)就會(huì)給患者造成痛苦。因此，急需的是這樣一種β-內(nèi)酰胺，它在血液中是長(zhǎng)效的，而且以小劑量使用時(shí)就可顯示出與現(xiàn)有藥品相似或更優(yōu)越的效果。
在這種情況下，本發(fā)明者對(duì)高效、廣譜的抗菌化合物進(jìn)行了廣泛地研究，其結(jié)果是，發(fā)現(xiàn)了式(Ⅰ)的化合物具有作為治療細(xì)菌感染疾病的藥用組合物的優(yōu)良特征，而且完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及由式(Ⅰ)代表的化合物和其藥理上可接受的鹽，它們的制備方法及合成中間產(chǎn)物，含所述化合物作為活性組分的治療細(xì)菌感染疾病的藥用組合物。
其中R1和R2各自是氫原子或低級(jí)烷基;M是氫原子，保護(hù)基團(tuán)或在人體中易于水解的離去基團(tuán);R′和R″各自是氫原子或保護(hù)基團(tuán);A是由取代的或未取代的含氮雜多環(huán)所取代的巰基或是下式(a)代表的基團(tuán);
其中的R3和R4各自是氫原子或低級(jí)烷基，如果R1和R2均為氫原子，則R3和R4就不能是氫原子。
再者，式(Ⅰ)化合物的水合物和有機(jī)溶劑化物當(dāng)然也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在此，對(duì)在上述式(Ⅰ)中概述的各基團(tuán)給以更詳細(xì)的描述。
對(duì)R1、R2和R′的解釋R1和R2各自是氫原子或低級(jí)烷基。R′是氫原子或保護(hù)基團(tuán)。
上述的低級(jí)烷基包括直鏈或支鏈的具1-3個(gè)碳原子的烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基等等。由R所代表的保護(hù)基團(tuán)包括二苯甲基，叔丁基，對(duì)硝基芐基，三甲基硅基等。
對(duì)R″的解釋作為保護(hù)基團(tuán)，可提及的有例如低級(jí)酰基，如乙?；；鹊?低級(jí)烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基等等。
對(duì)M的解釋M是氫原子，保護(hù)基團(tuán)或在人體中易被水解的可去基團(tuán)。
當(dāng)M是保護(hù)基團(tuán)時(shí)，可提及的有二苯甲基，叔丁基，對(duì)硝基芐基，三甲基硅基等等。
再者，當(dāng)M是在人體中易被水解的可去基團(tuán)時(shí)，可提及的有乙酸基甲基，α-乙酸基甲基，新戊酰氧甲基(pivaroyloxymethyl)，α-乙氧羰氧基甲基，α-甲氧羰氧基甲基，α-甲氧羰氧基乙基，α-乙氧羰氧基乙基，1-二氫化茚基，二苯并[c]呋喃酮基，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代-4-基-甲基等等。
對(duì)A的解釋當(dāng)A由式(a)-OOCNR3R4所代表時(shí)，由R3和R4所代表的低級(jí)烷基的定義如上述對(duì)R1和R2的定義。
再者，A可以是由被取代或未被取代的含氮雜多環(huán)所取代的巰基。這種被雜環(huán)取代的巰基可提及的有如下式(b)，(c)，(d)或(e)
如果A是上述式(b)，(c)，(d)或(e)則R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13各自是氫原子，低級(jí)烷基(可被囟原子取代)，環(huán)烷基或羧基(可被保護(hù)基團(tuán)或在人體中易于水解的可去基團(tuán)取代)，再者，R7和R8，R10和R11，R12和R13各對(duì)可以相互之間結(jié)合而形成具3-4個(gè)碳原子的亞烷基，如果R1和R2均為氫原子，則R3和R4就不能是氫原子。另外，上述式(d)和(e)是互變異構(gòu)體。
在上述中，作為可被囟原子取代的低級(jí)烷基可提及的有，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，單氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，單氟乙基，二氟乙基，三氟乙基等等。環(huán)烷基可以包括例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。作為可被保護(hù)基團(tuán)和在人體內(nèi)易于水解的可取基團(tuán)所取代的羧基中的保護(hù)基團(tuán)和可去基團(tuán)，其定義如上述M中所述。具3-4個(gè)碳原子的亞烷基可以包括例如亞丙基，亞丁基等。
進(jìn)而言之，當(dāng)A是由上述式(b)，(c)，(d)和(e)所代表時(shí)，其具體的實(shí)例可包括下述基團(tuán)(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，
(3-羧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3-羧基-5，6-二甲吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3-羧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]吡唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫基，(5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-羧基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-環(huán)戊基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5，6-二甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基-2-乙基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基-2-環(huán)戊基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-羧基-5，6-二甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5，6-二甲基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫基，(2-羧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫基，(6，7-二氫-2-甲基-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫基，
(6，7-二氫-2-三氟甲基-5H-環(huán)戊[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫基，(5，6，7，8-四氫-均三唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)硫基，(5，6，7，8-四氫-2-甲基-均三唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)硫基，(5，6，7，8-四氫-2-三氟甲基-均三唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)硫基，(2-羧基-5，6，7，8-四氫-均三唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)硫基(5-甲基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-氰基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-羧基-5-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-甲基四唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5，6-二甲基四唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-甲基-6-乙基四唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基四唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3-羧基-5-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3，5-二羧吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3，5-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(3-羧基-5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b]喹唑啉-9-基)硫基，(6-羧基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(6-羧基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(6-羧基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，
(6-羧基-2-環(huán)戊基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-單氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(2-羧基-5-單氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基，(5-羧基-2-單氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫基。
作為本發(fā)明β-內(nèi)酰胺化合物的藥理可接受的鹽類，可提及的有其堿金屬鹽，如鈉鹽，鉀鹽等;堿土金屬鹽如鎂鹽，鈣鹽等;銨鹽;與有機(jī)堿生成的鹽，如與二異丙胺，芐胺，三乙醇胺，三乙胺，N-甲基嗎啉，吡啶，哌嗪等生成的鹽;與有機(jī)酸生成的鹽，如與乙酸，甲酸，馬來(lái)酸，富馬酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸等生成的鹽;與無(wú)機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸等生成的鹽等等。
β-內(nèi)酰胺化合物的制備方法本發(fā)明的新β-內(nèi)酰胺化合物可按下述三個(gè)方法合成。
第一方法標(biāo)題所述化合物可由式(Ⅱ)所代表的化合物
其中各符號(hào)定義同上與式(Ⅲ)的羧酸或其活性衍生物
其中各符號(hào)定義同上相反應(yīng)而制成，如果需要可以除去保護(hù)基團(tuán)。
在本方法中，作為起始化合物的式(Ⅲ)的化合物可接受下述合成。
其中各符號(hào)定義同上第二方法標(biāo)題所述化合物可由式(Ⅳ)所代表的化合物
其中各符號(hào)定義同上與由式(Ⅴ)所代表的化合物或其活性衍生物，
相反應(yīng)而制成，如果需要，可除去保護(hù)基團(tuán)。
在這一方法中，作為起始化合物的由式(Ⅴ)所代表的化合物是新的化合物，其合成方法的一個(gè)實(shí)例可參見(jiàn)下述流程圖
其中R″′是保護(hù)基團(tuán)，其它符號(hào)定義同上。
第三方法式(Ⅰ′)的化合物
其中A′是取代的或未取代的含氮雜多環(huán);R1，R2，M和R′的定義同上可由式(Ⅵ)的化合物
其中J代表囟原子或乙酸基，其它符號(hào)定義同上，與式(Ⅶ)所代表的化合物
其中A′的定義同上相反應(yīng)(如果需要，可除去保護(hù)基團(tuán))而制成。此外，式(Ⅶ)的化合物與式(Ⅷ)的化合物是互變異構(gòu)關(guān)系。
以下將對(duì)制備本發(fā)明新的β-內(nèi)酰胺化合物的方法進(jìn)行詳述。
第一方法由式(Ⅲ)所代表的化合物的具體實(shí)例可包括下述化合物2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥苯甲?；?肼甲酰]-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸，2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥苯甲酰基)肼甲酰]乙氧基亞氨基｝乙酸，2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥苯甲?；?肼甲酰]甲氧基亞氨基｝乙酸，2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二乙酸基苯甲?；?肼甲酰]-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸，2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二乙酸基苯甲?；?肼甲酰]乙氧基亞氨基｝乙酸，2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二乙酸基苯甲?；?肼甲酰]甲氧基亞氨基｝乙酸，化合物(Ⅱ)與Ⅲ之間的反應(yīng)一般應(yīng)以所需方式進(jìn)行，即使用化合物Ⅲ的活性衍生物作為化合物Ⅲ。在這種情況下，應(yīng)為預(yù)先將羥基變?yōu)轷ｕケＷo(hù)起來(lái)。作為活性衍生物可提及的有，例如酰囟，混合酸酐，活性酯等。再者，如果可以使用游離羧酸的話，則以使用適宜的縮合劑為好。作為縮合劑可用的有，例如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，N，N′-羰基二咪唑，氰尿酰氯，Vilsmeier試劑等。這些反應(yīng)在青霉素化學(xué)，頭孢菌素化學(xué)和肽化學(xué)領(lǐng)域中是已知的。一般均使用等摩爾量的化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)。
這些反應(yīng)一般均在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏?10℃至30℃反應(yīng)0.5至2小時(shí)，適當(dāng)溶劑有二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，丙酮，水以及上述各溶劑的混合物。反應(yīng)后的各步處理，可用分離，提純等各領(lǐng)域中熟知的方法進(jìn)行。
第二方法由式(Ⅳ)所代表的化合物的具體實(shí)例舉例如下7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(5-甲基四唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(2-羧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，
7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(5-羧基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(3-羧基-5，6-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(3-羧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]吡唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(3-羧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基1，3-噻唑-4-基]-2-(1-肼基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酸氨基｝-3-[(2-羧基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸。
進(jìn)行化合物(Ⅳ)與
的反應(yīng)，是將后者本身或?qū)⒘u基用酰酯保護(hù)起來(lái)作為酰囟，也可使用混合酸酐或活性酯，或適當(dāng)?shù)目s合劑如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，N，N′-羰基二咪唑，氰尿酰氯，Vilsmeier試劑等。這些反應(yīng)可在適宜的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，丙酮，水或上述各溶劑的混合物中，在大約-10℃至50℃進(jìn)行大約0.5至2小時(shí)。一般起始化合物均以等摩爾量使用。
如此獲得的化合物(Ⅰ)可用已知方法很容易地分離出來(lái)。
第三方法式(Ⅵ)化合物的具體實(shí)例舉例如下7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-乙酸基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲?；?肼甲酰)乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-乙酸基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羥苯甲酰基)肼甲酰)甲氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-乙酸基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲酰基)肼甲酰)甲氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-氯代甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲?；?肼甲酰)乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-氯代甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羥苯甲?；?肼甲酰)甲氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-氯代甲基-3-頭孢烯-4-羧酸。
由式(Ⅶ)代表的化合物可包括(舉例)下列各化合物7-巰基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-羧基-7-巰基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-羧基-7-巰基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-羧基-7-巰基-5，6-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-羧基-6，7-二氫-8-巰基-5H-環(huán)戊二烯并[f]吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-巰基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，7-巰基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，2-羧基-7-巰基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，2-環(huán)戊基-7-巰基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，2-羧基-7-巰基-5-甲基-均三唑[1，5-a]嘧啶，5-羧基-7-巰基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，7-巰基-5，6-二甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，5-羧基-2-乙基-7-巰基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，5-羧基-2-環(huán)戊基-7-巰基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，5-羧基-7-巰基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，2-羧基-7-巰基-5，6-二甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，7-巰基-5，6-二甲基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，6，7-二氫-8-巰基-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶，2-羧基-6，7-二氫-8-巰基-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶，6，7-二氫-8-巰基-2-甲基-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶，6，7-二氫-8-巰基-2-三氟甲基-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶，5，6，7，8-四氫-9-巰基-均三唑并[1，5-b]喹唑啉，
5，6，7，8-四氫-9-巰基-2-甲基-均三唑并[1，5-b]喹唑啉，5，6，7，8-四氫-9-巰基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-b]喹唑啉，2-羧基-5，6，7，8-四氫-9-巰基-均三唑并[1，5-b]喹唑啉，7-巰基-5-甲基四唑并[1，5-a]嘧啶，5-羧基-7-巰基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-羧基-7-巰基-5-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3，5-二羧基-7-巰基吡唑并[1，5-a]嘧啶，2，5-二甲基-7-巰基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3，5-二甲基-7-巰基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-羧基-9-巰基-5，6，7，8-四氫吡唑并[1，5-b]喹唑啉，6-羧基-7-巰基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，6-羧基-7-巰基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，6-羧基-7-巰基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，6-羧基-2-環(huán)戊基-7-巰基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，5-單氟甲基-7-巰基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，2-羧基-5-單氟甲基-7-巰基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，5-羧基-2-單氟甲基-7-巰基-均三唑并[1，5-a]嘧啶。
當(dāng)-COOM是游離羧酸或其鹽時(shí)，化合物(Ⅵ)和(Ⅶ)的反應(yīng)是在水中或在水與水溶性有機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行，水溶性有機(jī)溶劑如丙酮，甲醇，乙醇，異丙醇，乙腈等。該反應(yīng)最好在近似中性pH條件下進(jìn)行，要使反應(yīng)體系維持在近于中性，可適當(dāng)?shù)丶尤雺A性化合物如堿性氫氧化物，堿性碳酸鹽，堿性碳酸氫鹽，堿性磷酸二氫鹽，堿性磷酸一氫鹽等。反應(yīng)溫度一般為20-70℃。反應(yīng)終點(diǎn)由薄層層析確定。反應(yīng)時(shí)間約為0.5-24小時(shí)。由于這樣所獲的化合物(Ⅰ′)是以水溶性堿性鹽溶于反應(yīng)混合物中，所以可用吸附性樹(shù)脂如Diaion HP-20(商品名，由Mitsubishi Kasei Co.生產(chǎn))和Amberlite XAD Ⅱ(商品名，由Rohm & Haas Co.生產(chǎn))進(jìn)行吸附，分離或純化。
如果-COOM是酯，則反應(yīng)在有機(jī)溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，四氫呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺等中進(jìn)行，溫度為50-100℃，歷時(shí)0.5-3小時(shí)。
在本發(fā)明的方法中，一般均使用等摩爾的化合物(Ⅵ)和(Ⅶ)。
在本發(fā)明中，由式(Ⅰ)所代表的化合物或其藥理可接受的鹽，可由式(Ⅺ)所代表的化合物
其中R′和A的定義同上與由式(Ⅻ)所代表的化合物
其中R1和R2的定義同上或其鹽相反應(yīng)而制成。
在進(jìn)行涉及式(Ⅺ)的化合物的反應(yīng)時(shí)，最好使用式(Ⅻ)化合物的鹽。這種鹽最好是與無(wú)機(jī)酸成的鹽，如鹽酸鹽，或有機(jī)磺酸鹽如對(duì)甲苯磺酸鹽。鹽的用量最好為約等摩爾量或稍微過(guò)量。反應(yīng)最好在極性有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亞砜，乙腈，水中進(jìn)行，最優(yōu)選的是二甲基乙酰胺。如使用這后一種溶劑，則所獲終產(chǎn)物中，順式產(chǎn)物的量特別高。反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃至室溫。
在本發(fā)明中。由上述方法1，2或3中獲得的化合物(Ⅰ)，在需要時(shí)，當(dāng)該化合物具有游離羧酸時(shí)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)樵谌梭w中易于水解的酯或藥理上可接受的鹽。
本發(fā)明的β-內(nèi)酰胺化合物可用已知的方法給人或動(dòng)物口服，或采用非口服方式使用。
再者，所述化合物可以單獨(dú)使用，也可與藥理上可接受的輔劑，液體稀釋劑，結(jié)合劑，潤(rùn)滑劑，濕潤(rùn)劑等配合使用，一般采用常規(guī)的藥物形式如片劑，顆粒劑，糖衣片，粉劑，膠囊劑，明膠劑，干糖漿劑，糖漿，安瓿瓶，懸乳劑，液劑，乳劑，油膏，糊膏，油乳，栓劑等。
但是，其它可使用的添加劑還有如溶解延緩劑，促進(jìn)吸附劑，表面活性劑等。實(shí)際上，任何藥理上可接受的形式均可使用。
本發(fā)明的β-內(nèi)酰胺化合物可以單獨(dú)使用，也可以兩種或更多種衍生物的混合物使用，其用量一般為藥用組合物總量的0.1-99%，優(yōu)選0.5-95%。
含有本發(fā)明化合物的藥用組合物;除了含有所述化合物或其混合物之外，還可以與另外的藥用活性組分的化合物配制成劑來(lái)使用。
對(duì)患者來(lái)講，本發(fā)明新的β-內(nèi)酰胺化合物的每日用量依據(jù)個(gè)體情況，動(dòng)物種類，體重，和要醫(yī)治的狀態(tài)而不同，但一般而言，為每公斤體重1-1000mg，優(yōu)選10-800mg。
因此，本發(fā)明所得的上述式(Ⅰ)的化合物具有良好的抗菌活性，有效劑量時(shí)無(wú)毒性(LD50為2克/公斤，小鼠靜脈注射測(cè)定)，因而是有效的藥用化合物。例如，它對(duì)很多的病原菌如革蘭氏陰性菌(包括銅綠假單胞菌)和革蘭氏陽(yáng)性菌均顯示出了極好的抗菌活性。再者，本發(fā)明的化合物還對(duì)一部分獲得了抗第三代頭孢菌素抗性的細(xì)菌有效。
因此，本發(fā)明的β-內(nèi)酰胺化合物可以有效地預(yù)防或治療由前述病原菌引起的人或動(dòng)物的疾病。
以下參考實(shí)施例對(duì)本發(fā)明給以詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例17-｛2-[2-氨基-(1，3-噻唑)-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲酰)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-氨基甲酰羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-氫氯化物的合成Ⅰ.將5.45克(11毫摩爾)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥苯甲酰)肼甲酰]-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸、氫氯化物，4.83克(11毫摩爾)的7-氨基-3-氨基甲酰羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯和2.02克(13.2毫摩爾)的1-羥基-苯并三唑溶解在40毫升的DMF中，在冰浴下加入2.72克(13.2毫摩爾)的DCC。將混合物在冰浴下攪拌30分鐘，并再于室溫下攪拌1小時(shí)。
過(guò)濾反應(yīng)混合物以后，加上同等體積的氯仿，所得到的混合液在劇烈攪拌的同時(shí)滴入2升乙醚中。過(guò)濾收集沉淀，用乙醚沖洗，干燥后獲得4.88克所期望的二苯甲酯(產(chǎn)率50.3%)。
Ⅱ.向冰浴的含有30毫升三氟乙酸和7.5毫升苯甲醚的混合物中加入4.88克如上獲得的二苯甲酯并攪拌30分鐘。獲得的混合物在劇烈攪拌下滴加到500毫升的乙醚中，經(jīng)過(guò)濾收集沉淀，用乙醚沖洗，干燥后得到3.49克標(biāo)題化合物。(產(chǎn)率88.1%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，3.72(broad s，2H)，4.88(m，2H)，5.33(d，1H)，5.87-6.18(m，1H)，6.83-7.65(m，4H).
在200毫升水中含有3.29克如上獲得的氫氯化物的懸浮液中，用滴加5%碳酸氫鈉緩沖液將pH值調(diào)至7.5使懸浮液溶解。用裝有200毫升的HP-20(商品名Mitsubishi Kasei Co制造)且用水注滿的柱吸附生成的混合物，然后用水沖洗。用50%甲醇-水洗提標(biāo)題化合物，并且在甲醇蒸發(fā)后，凍干得到2.1克所需的鈉鹽。
實(shí)施例27-｛2-[2-氨基-(1，3-噻唑)-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲酰)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-硫代甲基-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物的合成Ⅰ.4.95克(10毫摩爾)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥苯甲酰)肼甲酰]-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸·氫氯化物，7.55克(10毫摩爾)的7-氨基-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯和1.84克(12毫摩爾)的1-羥基-苯并三唑溶解在40毫升的DMF中，然后冰浴，并加入2.48克(12毫摩爾)的DCC。將混合物在冰浴下攪拌30分鐘，在室溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，加上等體積的氯仿，獲得的混合物在劇烈攪拌下滴入2升乙醚中。過(guò)濾收集沉淀，用乙醚沖洗，然后干燥，獲得9.62克所需的二苯甲酯(產(chǎn)率78%)。
Ⅱ.在冰浴下向含有30毫升三氟乙酸和7.5毫升苯甲醚的混合物中，加入9.62克如上獲得的二苯甲酯，攪拌30分鐘，將混合物在劇烈攪拌下滴入500毫升乙醚中，過(guò)濾收集沉淀，用乙醚沖洗，然后干燥得到4.48克標(biāo)題化合物(產(chǎn)率67.4%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.57(s，6H)，2.52(s，3H)，3.75(m，2H)，4.55(m，2H)，5.26(d，1H)，5.78-6.15(m，1H)，6.85-7.68(m，5H).
在300毫升水中懸浮如上獲得的4.28克氫氯化物，懸浮液通過(guò)滴入5%的碳酸氫鈉，將pH值調(diào)至7而溶解。然后pH值再用2N鹽酸調(diào)至pH5。所得混合物用裝有300毫升HP-20并注滿水的柱吸附，然后用水洗。然后，標(biāo)題化合物通過(guò)50%甲醇-水洗提，甲醇蒸發(fā)后，凍干得到3.1克所需鈉鹽。
檢驗(yàn)實(shí)施例1以20mg/kg的劑量將得自實(shí)施例1的化合物對(duì)非洲猴非腸胃給藥，定時(shí)測(cè)定血液中的濃度來(lái)計(jì)算中央分布體積和組織分布體積。
結(jié)果見(jiàn)表1化合物的濃度根據(jù)HPLC方法被測(cè)量。Microbondapack C18(商品名，Waters Co生產(chǎn))作為柱用并以8%乙腈-2%四氫呋喃-0.2%磷酸為溶劑。
表1化合物 中心分布體積 組織分布體積(ml/kg) (ml/kg)得自實(shí)施例1 144.2 294.9的化合物(鈉鹽)
檢測(cè)實(shí)施例2根據(jù)日本的化學(xué)治締合標(biāo)準(zhǔn)法測(cè)量了在實(shí)施例1和實(shí)施例2中所得到的化合物的最小抑制濃度(MIC)。結(jié)果見(jiàn)表2和表3。
如表2所示，本發(fā)明的化合物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌是有效的，并且具有很寬的抗菌譜。
實(shí)施例3-12用與實(shí)例1或?qū)嵗?相同的方式，合成后面的β-內(nèi)酰胺。結(jié)果見(jiàn)表4。
實(shí)施例37-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羥苯甲?；?肼甲酰)甲氧基氨基]乙酰胺｝-3-氨基甲?；u甲基-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實(shí)施例47-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羥苯甲酰基)肼甲酰)乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-氨基甲?；u甲基-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實(shí)施例57-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羥苯甲?；?肼甲酰)甲氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-甲基氨基羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實(shí)施例67-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲?；?肼甲酰)乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-甲基氨基羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實(shí)施例77-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-甲基氨基羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實(shí)施例87-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羥苯甲?；?肼甲酰)甲氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實(shí)施例97-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲?；?肼甲酰)乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實(shí)施例107-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[(3-(3，4-二羥苯甲酰基)肼甲酰)甲氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(5-甲基-均三唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實(shí)施例117-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲?；?肼甲酰)乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(5-甲基-均三唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實(shí)施例127-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(5-甲基-均三唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物表4
實(shí)施例133-羧基-7-巰基-5-甲基吡唑并[1，5-a]-嘧啶的合成向19克氫硫化鈉溶于2升水中的溶液內(nèi)加入19克(79毫摩爾)7-氯-3-乙氧基-羰基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶，并且在60℃下攪拌1小時(shí)。在冰浴和攪拌下將該混合物的pH值用2N鹽酸調(diào)至2左右，用過(guò)濾法收集沉淀的結(jié)晶，并且用水沖洗。將得到結(jié)晶物加到用150毫升水和20克氫氧化鉀配成的溶液中，在60℃下攪拌2小時(shí)。然后在冰浴和攪拌下用6N鹽酸將其pH值調(diào)到2左右，用過(guò)濾法收集沉淀的結(jié)晶。用水沖洗得到的結(jié)晶物，干燥后得到15.8克標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95.6%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.48(s，3H)，6.95(s，1H)，8.50(s，1H).
實(shí)施例14-16用與實(shí)施例13相同的方式合成后面的化合物。
實(shí)施例143-羧基-7-巰基吡唑并[1，5-a]嘧啶1H NMR(d6-DMSO)δ7.01(d，J＝7Hz，1H)，7.80(d，J＝7Hz，1H)，8.55(s，1H)實(shí)施例153-羧基-7-巰基-5，6-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶1H NMR(d6-DMSO)δ2.38(s，3H)，2.57(s，3H)，8.55(s，1H).
實(shí)施例163-羧基-6，7-二氫-8-巰基-5H-環(huán)戊二烯并[f]吡唑并[1，5-a]嘧啶1H NMR(d6-DMSO)δ1.92-2.45(m，2H)，2.75-3.38(m，4H)，8.45(s，1H).
實(shí)施例177-氨基-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成向17.3克(82.7毫摩爾)的3-羧基-5-甲基-7-巰基吡唑并[1，5-a]嘧啶的懸浮液中加入24.5克(90毫摩爾)7-ACA和200毫升的乙腈以及34毫升(0.27毫摩爾)的三氟化硼乙醚的混合物，在50℃下攪拌2小時(shí)。將這個(gè)反應(yīng)混合物進(jìn)行冰浴后倒入400毫升水中。這個(gè)混合物的pH值，用濃氨水調(diào)至約2，過(guò)濾收集沉淀結(jié)晶，并用水、丙酮和乙醚沖洗。干燥后得到21.3克的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率61%)。
1H NMR(CF3COOD)δ2.52(s，3H)，3.38(s，2H)，4.44(ABq，J＝8Hz，14Hz，2H)，4.98(s，2H)，7.20(s，1H)，8.45(s，1H).
實(shí)施例18-20用與實(shí)施例17相同的方式，合成后面的化合物。
實(shí)施例187-氨基-3-[(3-羧基吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(CF3COOD)δ3.92(bs，2H)，5.02(ABq，J＝12Hz，13Hz，2H)，5.53(s，2H)，7.93(d，J＝7Hz，1H)，9.01(d，J＝7Hz，1H)，9.06(s，1H).
實(shí)施例197-氨基-3-[(3-羧基-5，6-二甲基吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成1H NMR(CF3COOD)δ2.68(s，3H)，3.07(s，3H)，3.90(bs，2H)，5.28-5.56(m，4H)，8.96(s，1H).
實(shí)施例207-氨基-3-[(3-羧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]吡唑并[1，5-a]-嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(CF3COOD)δ2.32-2.91(m，2H)，3.08-3.63(m，4H)，3.98(bs，2H)，5.33-5.64(m，4H)，8.97(s，1H).
實(shí)施例217-氨基-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的合成向21.2克(50.3毫摩爾)的7-氨基-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的懸浮液中滴加(歷時(shí)1小時(shí))150毫升的甲醇，450毫升二氯甲烷，用29.4克(0.15摩爾)的二苯酮腙合成的二苯基重氮甲烷、3.25克(0.15摩爾)的氧化汞(黃)、200毫升正己烷溶解在50毫升二氯甲烷中的溶液，并在室溫下攪拌12小時(shí)，這個(gè)反應(yīng)的混合物被用加入的醚濃縮成結(jié)晶體。所得到的結(jié)晶體被過(guò)濾收集并干燥，得到31.71克的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率83.6%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.57(s，3H)，3.38(s，2H)，4.27(bs，2H)，4.87(d，1H)，5.03(d，1H)，6.72(s，1H)，7.18(s，1H)，7.28-7.85(m，22H)，8.80(s，1H).
實(shí)施例22-24用與實(shí)施例21相同的方式，合成后面的化合物。
實(shí)施例227-氨基-3-[(3-羧基吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯1H NMR(d6-DMSO)δ3.69(bs，2H)，4.30(bs，2H)，4.92(d，J＝5Hz，1H)，5.11(d，J＝5Hz，1H)，6.98-7.81(m，23H)，8.63(d，J＝5Hz，1H)，8.83(s，1H).
實(shí)施例237-氨基-3-[(3-羧基-5，6-二甲基吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯1H NMR(d6-DMSO)δ2.43(s，3H)，2.60(s，3H)，3.68(bs，2H)，4.32(ABq，J＝7Hz，14Hz，2H)，4.82-5.18(m，2H)，6.59(s，1H)，7.18-7.96(m，21H)，8.77(s，1H).
實(shí)施例247-氨基-3-羧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]吡唑并[1，5-a]-嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1H NMR(d6-DMSO)δ2.02-2.41(m，2H)，2.78-3.24(m，4H)，3.71(bs，2H)，4.41(ABq，J＝8Hz，14Hz，2H)，4.88(d，J＝6Hz，1H)，5.08(d，J＝6Hz，1H)，6.15(s，1H)，7.20-7.88(m，21H)，8.78(s，1H).
實(shí)施例257-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物的合成Ⅰ.16克(35毫摩爾)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥苯甲?；?肼甲酰]-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸·氫氯化物，31.6克(42毫摩爾)的7-氨基-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯和6.43克(42毫摩爾)的1-羥基苯并三唑被溶在100毫升的DMF中，然后冰浴，加8.7克(42毫摩爾)的DCC，這個(gè)混合物在冰浴下攪拌30分鐘，然后在室溫下進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。
過(guò)濾反應(yīng)混合物后，加上相同數(shù)量的氯仿，再將得到的混合物在劇烈攪拌下滴加在8升的乙醚中，用過(guò)濾收集沉淀，用乙醚沖洗，然后干燥得到41克的二苯甲酯(產(chǎn)率98%)。
Ⅱ.向含有100毫升三氟乙酸和30毫升苯甲醚的冰冷卻的混合物中，加入17.2克(14.5毫摩爾)如上得到的二苯甲酯，攪拌30分鐘。得到的混合物在劇烈攪拌下滴入2升的乙醚中。過(guò)濾收集沉淀，用乙醚沖洗，然后干燥得到9.24克的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率74%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.62(s，6H)，2.66(s，3H)，3.82(s，2H)，4.53(bs，2H)，5.40(d，J＝5Hz，1H)，5.83-6.23(m，1H)，6.92-7.68(m，5H)，8.78(s，1H).
如此得到的8.5克氫氧化物懸浮在500毫升水中，滴加5%的碳酸氫鈉溶液調(diào)pH值為7使懸浮液溶解，然后用2N的鹽酸將pH調(diào)至5。獲得的混合物用裝有300毫升HP-20并注滿水的柱吸附，用水洗滌，然后用5%的甲醇-水洗脫標(biāo)題化合物，蒸發(fā)甲醇后，凍干得到6.7克所需的鈉鹽。
實(shí)施例26-28用與實(shí)施例25相同的方式，合成后面的化合物。
實(shí)施例267-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-硫代甲基-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，3.82(bs，2H)，4.50(bs，2H)，5.38(d，J＝4Hz，1H)，5.82-6.16(m，1H)，6.83-7.63(m，5H)，8.68-8.91(m，2H).
實(shí)施例277-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5，6-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-硫代甲基-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物1H NMR(d6-DMSO)δ1.60(s，6H)，2.50(s，3H)，2.62(s，3H)，3.80(s，2H)，4.48(bs，2H)，5.19(d，J＝4Hz，1H)，5.72-6.14(m，1H)，6.82-7.63(m，4H)，8.67(s，1H).
實(shí)施例287-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]吡唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物的合成1H NMR(d6-DMSO)δ1.61(s，6H)，2.02-2.48(m，2H)，2.83-3.42(m，4H)，3.84(s，2H)，4.50(bs，2H)，5.24(d，J＝5Hz，1H)，5.82-6.14(m，1H)，6.87-7.64(m，4H)，8.68(s，1H).
合成實(shí)施例17-巰基-5-甲基四唑并[1，5-a]嘧啶的合成Ⅰ.5-甲基-7-羥基四唑并[1，5-a]嘧啶的合成將51.5克(0.5摩爾)5-氨基四唑，108毫升(1摩爾)甲基乙酰乙酸酯和200毫升乙酸的混合物在85℃下攪拌18小時(shí)且冰浴。過(guò)濾收集沉淀，并用乙酸和異丙醇沖洗，干燥后得到57.91克的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率42.6%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.65 and 2.67(s，3H)，6.36 and 6.38(s，1H)Ⅱ.7-氯-5-甲基四唑并[1，5-a]嘧啶的合成將67.88克(0.45毫摩爾)的5-甲基-7-羥基四唑并[1，5-a]嘧啶和300毫升的磷酰氯混合液在100℃水浴中攪拌1.5小時(shí)，然后濃縮，將所得物溶解在600毫升氯仿中，冰浴并用水沖洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥蒸發(fā)溶劑。加入正己烷，然后過(guò)濾收集殘留物，干燥后可得到70.2克的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.58 and 3.07(s，3H)，7.47 and 7.82(s，1H).
Ⅲ.7-巰基-5-甲基四唑并[1，5-a]嘧啶的合成向108克(1.35摩爾)氫硫化鈉溶于4升水的溶液中加入70克(0.41摩爾)7-氯-5-甲基四唑并[1，5-a]嘧啶，將該混合物加熱到60℃，并且攪拌2.5小時(shí)。這個(gè)混合物的pH值用2N鹽酸在冰浴和攪拌下調(diào)至1左右。過(guò)濾收集沉淀并用水、異丙醇、然后用乙醚沖洗，干燥后得到64克的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率93%)1H NMR(d6-DMSO)δ2.60 and 2.62(s，3H)，7.05 and 7.08(s，1H).
合成實(shí)施例27-氨基-3-[(5-甲基吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成向16.72克(0.1摩爾)7-巰基-5-甲基四唑并[1，5-a]嘧啶的懸浮液里加入27.2克(0.1摩爾)7-ACA，200毫升乙腈和37毫升(0.3毫摩爾)的三氟化硼乙醚復(fù)合物，并在50℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冰浴，然后倒入400毫升水中，用濃氨水將混合物的pH值調(diào)至2，過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶并用水，丙酮、乙醚沖洗，干燥后得到25克的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率66%)。
1H NMR(CF3COOD+D2O)δ2.98(s，3H)，3.96(bs，2H)，4.78(ABq，J＝28Hz，14Hz，2H)，5.37(s，2H)，7.25(s，1H).
合成實(shí)施例37-氨基-3-[(5-甲基四唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的合成。
向25克(0.066摩爾)7-氨基-3-[(5-甲基四唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的懸浮液中滴加(歷時(shí)3小時(shí))100毫升的甲醇，300毫升二氯甲烷，用39.25克(0.2摩爾)二苯酮腙合成的二苯重氮甲烷，43.3克(0.2摩爾)的氧化汞(黃)和被溶解在50毫升二氯甲烷中的300毫升的正己烷，并在室溫下攪拌12小時(shí)。過(guò)濾得到的殘留物和隨后濃縮的反應(yīng)混合物由加入異丙醚結(jié)晶。過(guò)濾收集結(jié)晶并干燥，得到13.9克的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率38.6%)。
1H NMR(d6-DMSO+CDCl3)δ2.81(s，3H)，3.68(bs，2H)，4.38(ABq，J＝21Hz，14Hz，2H)，4.92-5.14(m，2H)，7.02-7.74(m，12H).
實(shí)施例297-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲酰)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物Ⅰ.10.1克(22毫摩爾)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥苯甲酰基)肼甲酰]-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸·氫氯化物，13.9克(25毫摩爾)的7-氨基-3-[(-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯和3.83克(25毫摩爾)的1-羥基苯并三唑溶于60毫升DMF中，冰浴并加入5.78克(28毫摩爾)的DCC。將混合物在冰浴下攪拌30分鐘，然后在室溫下充分?jǐn)嚢?小時(shí)。
這個(gè)混合物過(guò)濾后，加入等量的氯仿，并將所得的混合物在劇烈攪拌下滴入4升乙醚中，過(guò)濾收集沉淀物，并用乙醚沖洗，然后干燥，可得到20.3克所希望的二苯甲基酯(產(chǎn)率93.5%)。
Ⅱ.向冰浴的含有40毫升三氟乙酸和10毫升苯甲醚的溶液加入4.15克所得的二苯甲酯并攪拌30分鐘，然后在劇烈攪拌下滴加到1升乙醚中。過(guò)濾收集沉淀，并用乙醚沖洗，然后干燥，得到2.48克標(biāo)題化合物。(產(chǎn)率72%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.52(s，6H)，2.81(s，3H)，3.62(bs，2H)，4.11(bs，2H)，5.18(d，J＝5Hz，1H)，5.72-6.02(m，1H)，6.83-7.68(m，5H).
實(shí)施例308-巰基-2-甲氧基羰基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成Ⅰ.8-巰基-2-甲氧基羰基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成將14.2克(0.1摩爾)的3-氨基-5-甲氧基羰基-1，2，4-三唑、34.3毫升(0.23摩爾)的2-氧代環(huán)戊羧酸乙酯和150毫升乙酸的混合物在回流下攪拌6小時(shí)。然后放置冷卻。過(guò)濾收集沉淀，并用甲醇再用乙醚沖洗。干燥后得到標(biāo)題化合物17.8克。(產(chǎn)率76%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.98-2.44(m，2H)，2.57-3.23(m，4H)，3.98(s，3H).
Ⅱ.8-氯-2-甲氧基羰基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成在冰浴和不斷攪拌下，向17.73克(75.7摩爾)的8-羥基-2-甲氧基羰基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶和150毫升的磷酰氯的混合物中滴加9.6毫升(75.7毫摩爾)的N，N-二甲基苯胺，歷時(shí)10分鐘，在110℃冰浴中攪拌一小時(shí)。
濃縮混合物得到的殘留物溶解在300毫升的氯仿中，冰浴、并且在不斷攪拌下，加入100克細(xì)碎的冰，然后攪拌。待細(xì)碎冰溶解后得到一個(gè)有機(jī)層，用水沖洗后，用無(wú)水硫酸鎂干燥蒸發(fā)溶劑。添加正己烷，過(guò)濾收集結(jié)晶的殘留物。干燥后得到標(biāo)題化合物18.6克。(產(chǎn)率97%)1H NMR(d6-DMSO)δ2.12-2.58(m，2H)，2.98-3.38(m，4H)，4.01(s，3H).
Ⅲ.8-巰基-2-甲氧基羰基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成向17.6克的氫硫化鈉溶解于800毫升水的溶液中，再加上18.5克(73.2毫摩爾)的8-氯-2-甲氧基羰基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶，在室溫下攪拌該混合物30分鐘。這個(gè)混合物的pH值在攪拌和冰浴下，用2N鹽酸調(diào)到2左右后。過(guò)濾收集沉淀，并用水、異丙醇然后用乙醚沖洗。干燥后得到18.0克標(biāo)題化合物。(產(chǎn)率98%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.97-2.44(m，2H)，2.70-3.32(m，4H)，4.03(s，3H).
實(shí)施例312-羧基-8-巰基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成18.8克(75毫摩爾)的8-巰基-3-甲氧基羰基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶和150毫升2N氫氧化鈉水溶液的懸浮液在室溫下攪拌3小時(shí)，并且在冰浴和攪拌下用2N鹽酸將pH值調(diào)到2左右。過(guò)濾收集沉淀并用水和丙酮然后用乙醚沖洗，干燥后得到17.49克標(biāo)題化合物。(產(chǎn)率98.7%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.98-2.42(m，2H)，2.68-3.24(m，4H).
實(shí)施例327-氨基-3-[(2-羧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成向17.17克(72.7毫摩爾)的2-羧基-8-巰基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]-嘧啶的懸浮液中加入19.8克(72.7毫摩爾)的7-ACA、150毫升的乙腈和26.8毫升(0.218摩爾)的三氟化硼乙醚復(fù)合物，在50℃下攪拌2小時(shí)。
將混合物冰浴，然后倒入400毫升水中。用氨水將混合物的pH值調(diào)到2.5左右，然后攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀，并用水和丙酮、再用乙醚沖洗。干燥后得到16.27克標(biāo)題化合物。(產(chǎn)率49.9%)。
1H NMR(CF3COOD)δ1.87-2.36(m，2H)，2.72-3.15(m，4H)，3.51(s，2H)，4.40(ABq，J＝16Hz，2H)，4.97(s，2H).
實(shí)施例337-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物的合成Ⅰ.將11.5克(25毫摩爾)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥基苯甲?；?肼甲酰]-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸·氫氯化物，23.4克(30毫升摩爾)的7-氨基-3-[(2-羧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯和4.6克(30毫摩爾)的1-羥基苯并三唑溶在80毫升的DMF中，然后冰浴并加上6.2克的DCC。在冰浴下將混合物攪拌30分鐘，然后在室溫下再攪拌1小時(shí)。
在過(guò)濾反應(yīng)混合物后，加上等量的氯仿。再將該混合物加到5升的乙醚中，在這期間不斷劇烈攪拌。過(guò)濾收集沉淀物，干燥后可得29.3克的二苯甲基酯。(產(chǎn)率96%)Ⅱ.在冰浴下向含有40毫升的三氟乙酸和15毫升苯甲醚的混合物中加入6.5克所得到的二苯甲酯，攪拌30分鐘。該將混合物在劇烈攪拌下滴入1升乙醚中。過(guò)濾收集沉淀，并用乙醚沖洗，干燥后得到3.23克標(biāo)題化合物。(產(chǎn)率68.2%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.62(s，6H)，1.98-2.48(m，2H)，2.92-3.41(m，4H)，3.83(s，2H)，4.43(bs，2H)，5.31(d，J＝5Hz，1H)，5.82-6.14(m，1H)，6.83-7.68(m，4H).
實(shí)施例348-巰基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成Ⅰ.8-羥基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成將8.4克(0.1摩爾)的3-氨基-1，2，4-三唑、17.8毫升(0.12摩爾)的2-氧代環(huán)戊羧酸乙酯和50毫升乙酸的混合物在回流下攪拌2小時(shí)，然后冰浴。過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，用甲醇再用乙醚沖洗。干燥后得到13.28克標(biāo)題化合物。(產(chǎn)率75%)1H NMR(d6-DMSO)δ2.01-2.47(m，2H)，2.61-3.22(m，4H)，8.31(s，1H).
Ⅱ.8-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成將13克(73.8毫摩爾)的8-羥基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶與50毫升的磷酰氯的混合物在100℃水浴下攪拌1.5小時(shí)。然后濃縮。將溶在300毫升氯仿中的殘留物冰浴并不斷攪拌，再加入100克細(xì)碎的冰，繼續(xù)攪拌。
當(dāng)細(xì)碎冰溶化后，用2N氫氧化鈉水溶液將混合物的pH值調(diào)至2左右，并且充分?jǐn)嚢枰缘玫接袡C(jī)層。用水沖洗有機(jī)層，并用無(wú)水硫酸鎂干燥蒸發(fā)溶劑。加入正己烷，過(guò)濾收集固化的殘留物，并且干燥。可得到13.6克標(biāo)題化合物。(產(chǎn)率95%)1H NMR(d6-DMSO)δ2.08-2.58(m，2H)，2.96-3.38(m，4H)，8.77(s，1H)Ⅲ.8-巰基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成向17.6克(0.22摩爾)的氫硫化鈉溶于800毫升水的溶液中，加入13.5克(69毫摩爾)的8-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶，將混合物在50℃下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾后，用2N的鹽酸在冰浴和攪拌下把混合物的pH調(diào)到1左右。過(guò)濾收集沉淀，并用水、異丙醇和乙醚沖洗。干燥后得到12.98克標(biāo)題化合物。(產(chǎn)率97.9%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.94-2.47(m，2H)，2.65-3.19(m，4H)，8.69(s，1H).
實(shí)施例357-氨基-3-[(6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成向12.8克(66.5毫摩爾)8-巰基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶的懸浮液中加入18.1克(66.5毫摩爾)7-ACA、150毫升乙腈和25毫升(0.2摩爾)三氟化硼乙醚復(fù)合物，在50℃下攪拌2小時(shí)。
冰浴該反應(yīng)混合物，然后倒入300毫升水中。用濃氨水將混合物的pH值調(diào)到2.5左右。過(guò)濾收集沉淀結(jié)晶，并用水和丙酮后再用乙醚沖洗。干燥后得到10.71克標(biāo)題化合物。(產(chǎn)率40%)1H NMR(CF3COOD)δ2.24-2.78(m，2H)，3.21-3.68(m，4H)，3.92(s，2H)，4.96(ABq，J＝14Hz，2H)，5.48(s，2H)，9.20(s，1H).
實(shí)施例367-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物的合成Ⅰ.將11.5克(25毫摩爾)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥基苯甲?；?肼甲酰]-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸·氫氯化物，14.8克(25.9毫摩爾)7-氨基-3-[6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]-均三唑并[1，5-a]-嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯和4.6克(30毫摩爾)的1-羥基苯并三唑溶解在80毫升DMF中，然后冰浴并且加入6.2克DCC。將混合物在冰浴下攪拌30分鐘，然后在室溫下再攪拌1小時(shí)。
將生成的混合物過(guò)濾后，加入等量的氯仿，然后在劇烈攪拌下滴到5升乙醚中。過(guò)濾收集結(jié)晶沉淀，并用乙酰洗，然后干燥。可得到24克所希望的二苯甲基酯。(產(chǎn)率96%)Ⅱ.向冰浴的含60毫升三氟乙酸和15毫升的苯甲醚的混合物加入7.6克所得的二苯甲酯，攪拌30分鐘。在劇烈攪拌下將混合物滴入1升乙醚中。過(guò)濾收集沉淀物，并用乙醚沖洗。干燥后得到4.1克標(biāo)題化合物。(產(chǎn)率64.6%)1H NMR(d6-DMSO)δ1.61(s，6H)，1.96-2.38(m，2H)，2.98-3.36(m，4H)，3.82(s，2H)，4.43(m，2H)，5.28(d，J＝5Hz，1H)，5.82-6.14(m，1H)，6.83-7.64(m，4H)，8.78(s，1H).
合成實(shí)施例47-巰基-5-甲氧基羰基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成Ⅰ.7-氯-5-甲氧基羰基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成向冰浴的30.5克(0.15摩爾)的7-羥基-5-甲氧基羰基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶和300毫升磷酰氯的混合物中滴加18毫升(0.15摩爾的N，N-二甲基苯胺，歷時(shí)5分鐘，在回流下攪拌1小時(shí)后濃縮。將得到的殘留物溶解在300毫升的氯仿中，并用水沖洗。然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑并向殘留物中加入正己烷。過(guò)濾收集結(jié)晶并且干燥。得到11.19克標(biāo)題化合物。(產(chǎn)率33.7%)1H NMR(d6-DMSO)δ2.64(s，3H)，4.03(s，3H)，8.18(s，1H).
Ⅱ.7-巰基-5-甲氧基羰基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成向12克(0.15摩爾)的氫硫化鈉溶于800毫升水的溶液中，加上11克(48.5毫摩爾)的7-氯-5-甲氧基羰基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶，在室溫下攪拌該混合物40分鐘。
用2N的鹽酸將混合物的pH值調(diào)至2。過(guò)濾收集沉淀并用水沖洗，然后用異丙醇沖洗。干燥后可得到7.77克標(biāo)題化合物。(產(chǎn)率71%)1H NMR(d6-DMSO)δ2.60(s，3H)，3.98(s，3H)，7.65(s，1H).
合成實(shí)施例55-羧基-7-巰基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶的合成將7.7克(34毫摩爾)7-巰基-5-甲氧基羰基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶與70毫升2N的氫氧化鈉的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后冰浴。用6N的鹽酸將化合物的pH值調(diào)到2。經(jīng)過(guò)濾收集沉淀物并用水然后再用丙酮沖洗，干燥，得到標(biāo)題化合物7.08克。(產(chǎn)率99%)
1H NMR(d6-DMSO)δ2.55(s，3H)，7.58(s，1H).
合成實(shí)施例67-氨基-3-[(5-羧基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成向7.0克(33.3毫摩爾)5-羧基-7-巰基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶的懸浮液中加入9.07克(33.3毫摩爾)7-ACA和150毫升乙腈、12.3毫升(100摩爾)三氟化硼乙醚復(fù)合物，在50℃下攪拌2小時(shí)。
反應(yīng)混合物置于冰浴，然后加入到300毫升水中。用濃氨水將混合物的pH值調(diào)到2.5，經(jīng)過(guò)濾收集沉淀物，并用水和丙酮沖洗，干燥，得到標(biāo)題化合物9.98克(產(chǎn)率70.9%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.51(s，3H)，3.40(s，2H)，4.52-4.77(m，2H)，5.02(s，2H)，8.22(s，1H).
合成實(shí)施例77-氨基-3-[(5-羧基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的合成向9.9克(23毫摩爾)7-氨基-3-[(5-羧基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的懸浮液中歷時(shí)2小時(shí)滴加70毫升甲醇和200毫升二氯甲烷，由19.63克(100克摩爾)二苯甲酮腙合成的二苯重氮甲烷，21.66克(100毫摩爾)氧化汞(黃色)和混溶于30毫升二氯甲烷的150毫升正己烷然后在室溫下攪拌12小時(shí)。
過(guò)濾后，將反應(yīng)混合物濃縮并添加異丙醚使所得到的剩余物結(jié)晶。所得結(jié)晶物經(jīng)過(guò)濾和干燥得到標(biāo)題化合物11.57克(產(chǎn)率66.6%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.65(s，3H)，3.58-3.82(m，2H)，4.23-4.48(m，2H)，4.83-5.17(m，2H)，7.02-8.05(m，23H).
實(shí)施例377-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲酰)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(5-羧基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物Ⅰ.5.52克(12毫摩爾)的2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-(3，4-二羥基苯甲?；?肼甲酰]-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸·氫氯化物，11.5克(15.2毫摩爾)7-氨基-3-[(5-羧基-2-甲基-均三唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯同2.3克(15毫摩爾)1-羥基苯并三唑一起溶于40毫升DMF中，置于冰浴并加入3.1克(15毫摩爾)DCC?；旌衔镌诒l件下攪拌30分鐘，然后在室溫下進(jìn)一步再攪拌1小時(shí)。
反應(yīng)混合物過(guò)濾后，加入等量的氯仿，并于劇烈攪拌的同時(shí)將所得混合物滴加到4升乙醚中。過(guò)濾收集沉淀物，用乙酰沖洗，干燥后得到所需二苯甲基酯13.8克(產(chǎn)率9696%)。
Ⅱ.向冰浴的含30毫升三氟乙酸和10毫升苯甲醚的混合物中加入3.26克(2.7毫摩爾)如上獲得的二苯甲酯并攪拌30分鐘。在劇烈攪拌條件下將所獲的混合物滴加到1升乙醚中。過(guò)濾收集沉淀，用乙醚洗，干燥后得到1.46克標(biāo)題化合物(產(chǎn)率62.5%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1，60(s，6H)，2.62(s，3H)，3.81(bs，2H)，4.60(bs，2H)，5.34(d，J＝5Hz，1H)，5.82-6.22(m，1H)，6.83-7.60(m，4H)，7.93(s，1H)實(shí)施例38～41下列化合物按同實(shí)施例37相同的方法制得。
實(shí)施例387-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲酰)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物1H NMR(d6-DMSO)δ1.60(s，6H)，3.78(s，2H)，4.53(m，2H)，5.38(d，J＝4Hz，1H)，5.86-6.17(m，1H)，6.78-7.66(m，5H)，8.22(m，2H).
實(shí)施例397-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲酰)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[((5，6-二甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物1H NMR(d6-DMSO)δ1.62(s，6H)，2.51(s，3H)，2.63(s，3H)，3.73(s，2H)，4.43(bs，2H)，2.54(d，J＝4Hz，1H)，5.76-6.11(m，1H)，6.81-7.62(m，4H)，8.72(s，1H).
實(shí)施例40
7-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲酰)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[((2-羧基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物實(shí)施例417-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲酰)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[((2-羧基-5，6-二甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·氫氯化物1H NMR(d6-DMSO)δ1.63(s，6H)，2.52(s，3H)，2.68(s，3H)，3.81(s，2H)，4.45(bs，2H)，5.28(d，J＝5Hz，1H)，5.30-6.21(m，1H)，6.83-7.72(m，4H).
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3分別用由實(shí)施例2，實(shí)施例25和實(shí)施例28得到的化合物(20毫克/千克)，對(duì)非洲猴進(jìn)行非腸胃道給藥并測(cè)量化合物在其血中的半衰期。結(jié)果見(jiàn)于表4。
化合物的濃度按HPLC方法測(cè)量。用Novapack C18或Microbondapack C18(均為商品名，由Waters公司制造)裝柱。Cefpiramide作為對(duì)照的藥物。
表4
化合物 在非洲猴血中的半衰期(小時(shí))取自實(shí)施例2的化合物(鈉鹽) 5.3取自實(shí)施例25的化合物(鈉鹽) 4.0取自實(shí)施例28的化合物(鈉鹽) 4.7Cefpiramide 2.5由表4明顯可見(jiàn)，本發(fā)明之化合物在非洲猴血中的半衰期比cefpiramide的要長(zhǎng)。在現(xiàn)存的頭孢菌素中，cefpiramide是已知的在血液中為長(zhǎng)效的一種。另外，據(jù)Y.Sawada等人的報(bào)導(dǎo)，β-內(nèi)酰胺化合物在猴子和人類血中的半衰期是密切相關(guān)的(J.Pharmaco，Biopharma 12，241(1984))。因此，由表4所得結(jié)果說(shuō)明，在人血中，本發(fā)明之化合物的半衰期比cefpiramide的長(zhǎng)?？梢灶A(yù)期與其它藥物比較，即使給藥的次數(shù)更少，也可得到相同或更大的醫(yī)療效果。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例4按日本化療聯(lián)合會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)方法，對(duì)上述各實(shí)施例中獲得的化合物的最低抑制濃度(MIC)值進(jìn)行測(cè)量。其結(jié)果見(jiàn)表5和表6。
在表6中，頭孢唑啉(CAZ)作為對(duì)照化合物。
由表5明顯可見(jiàn)，本發(fā)明之化合物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌都起作用并且具備廣譜抗菌性。經(jīng)與第三代頭孢菌素系列物比較，本發(fā)明之化合物尤其顯示出對(duì)葡萄糖非發(fā)酵菌包括銅綠假單頭孢菌的菌類具有更強(qiáng)抗菌性。
由表6明顯可見(jiàn)，本發(fā)表之化合物對(duì)抗頭孢唑啉臨床分離菌種顯示出強(qiáng)抗菌性，而頭孢唑啉是第三代系列頭孢菌素中的一樣。
表5(續(xù))
表6(續(xù))
合成實(shí)施例87-｛2-(2-甲酰氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[1-(3-甲酰肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的合成1.72克(5毫摩爾)2-(2-甲酰氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-｛1-[3-甲酰肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基｝乙酸，4.15克(5.5毫摩爾)7-氨基-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯和0.92克(6毫摩爾)1-羥基苯并三唑一同溶于20毫升DMF中，然后置于冰浴并加1.24克(6毫摩爾)DCC。混合物在冰浴中攪拌30分鐘然后在室溫下進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物過(guò)濾后加入等量的氯仿，然后于烈攪拌的同時(shí)將所得混合物滴加到1升乙醚中。過(guò)濾收集沉淀物，并用乙醚沖洗然后干燥。通過(guò)硅膠層析法純化所得粗品晶體(洗提液氯仿-2%甲醇-氯仿)得到標(biāo)題化合物3.3克(產(chǎn)率61%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，2.67(s，3H)，3.44(s，2H)，4.35(bs，2H)，5.49(d，J＝5Hz，1H)，5.94-6.42(m，1H)，6.98-7.90(m，22H)，8.25(s，1H)，8.73(s，1H)，8.96(s，1H).
實(shí)施例427-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-肼甲酰-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰胺]-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯·2氫氯化物的合成在40毫升冰浴甲醇溶液中加入1.38克(9毫摩爾)磷酰氯再加入3.25克(3毫摩爾)7-｛2-(2-甲酰氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[1-(3-甲酰肼甲酰-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。混合物在冰浴中攪拌1小時(shí)，并于劇烈攪拌的同時(shí)滴加到500毫升乙醚中。過(guò)濾收集沉淀物并干燥，得到標(biāo)題化合物3.28克(產(chǎn)率99%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.60(s，6H)，2.65(s，3H)，3.44(s，2H)，4.37(bs，2H)，5.50(d，J＝5Hz，1H)，5.92-6.38(m，1H)，6.96-7.96(m，22H)，8.98(s，1H).
實(shí)施例437-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-肼甲酰-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰胺]-3-[(羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·2氫氯化物的合成在冰浴的包括25毫升三氟乙酸和7毫升苯甲醚的混合物中加入3.28克(3毫摩爾)7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(1-肼甲酰-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯2氫氯化物，將混合物攪拌30分鐘。于劇烈攪拌同時(shí)向所得混合物中滴加500毫升乙醚。過(guò)濾收集沉淀物，用乙醚沖洗并干燥，得到標(biāo)題化合物2.25克(產(chǎn)率98%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，2.63(s，3H)，3.77(s，2H)，4.45(bs，2H)，5.32(d，J＝5Hz，1H)，5.75-6.12(m，1H)，6.96-7.48(m，2H)，8.58(s，1H).
實(shí)施例447-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成向2.4克(3.14毫摩爾)7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(1-肼甲酰-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·2氫氯化物懸浮在30毫升二氯甲烷內(nèi)的溶液中加入6.39克(31.4毫摩爾)N，O-雙-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺并攪拌30分鐘。所得溶液置冰浴后，于攪拌的同時(shí)加入0.9克(3.5毫摩爾)3，4-二醋酸基苯甲酸氯化物并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后邊攪拌邊將反應(yīng)混合物加入到500毫升乙醚中并加入少量的甲醇。過(guò)濾收集沉淀物，用乙醚沖洗然后干燥。得到的晶體于攪拌的用時(shí)溶于含水和5%碳酸氫鈉的溶液中，溶液的pH值用2N鹽酸調(diào)至2。過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶、用水沖洗然后干燥，得到標(biāo)題化合物2.52克(產(chǎn)率88%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.57(s，6H)，2.33(s，6H)，2.62(s，3H)，3.83(bs，2H)，4.50(bs，2H)，5.40(d，J＝5Hz，1H)，5.92-6.23(m，1H)，7.10-8.18(m，5H)，8.70(s，1H).
實(shí)施例45～50以下各化合物按與實(shí)施例44相同的方法制備。
實(shí)施例457-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.64(s，6H)，2.37(s，6H)，2.69(s，3H)，3.85(s，2H)，4.60(bs，2H)，5.44(d，J＝5Hz，1H)，5.85-6.24(m，1H)，6.84-7.71(m，5H).
實(shí)施例467-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.60(s，6H)，2.35(s，6H)，3.82(s，2H)，4.57(bs，2H)，5.39(d，J＝5Hz，1H)，5.86-6.23(m，1H)，6.80-7.74(m，5H)，8.92(d，J＝4Hz，1H).
實(shí)施例477-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5，6-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.62(s，6H)，2.34(s，6H)，2.51(s，3H)，2.64(s，3H)，3.82(s，2H)，4.50(bs，2H)，5.21(d，J＝5Hz，1H)，5.74-6.18(m，1H)，6.81-7.65(m，4H)，8.66(s，1H).
實(shí)施例487-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(5-甲基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.64(s，6H)，2.36(s，6H)，2.70(s，3H)，3.83(s，2H)，4.58(bs，2H)，5.40(d，J＝5Hz，1H)，5.86-6.20(m，1H)，6.82-7.77(m，5H).
實(shí)施例497-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]均三唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.63(s，6H)，1.98-2.45(m，8H)，2.88-3.42(m，4H)，3.84(s，2H)，4.48(bs，2H)，5.28(d，J＝5Hz，1H)，5.81-6.16(m，1H)，6.88-7.67(m，4H).
實(shí)施例507-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[f]吡唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸
1H NMR(d6-DMSO)δ1.62(s，6H)，2.0-2.46(m，8H)，2.81-3.40(m，4H)，3.85(s，2H)，4.50(bs，2H)，5.25(d，J＝5Hz，1H)，5.83-6.15(m，1H)，6.89-7.66(m，4H)，8.68(s，1H).
實(shí)施例517-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.63(s，6H)，2.33(s，6H)，2.48(s，3H)，2.60(s，3H)，3.84(s，2H)，4.48(bs，2H)，5.44(d，J＝5Hz，1H)，5.86-6.20(m，1H)，6.45(s，1H)，6.88-7.43(m，5H).
實(shí)施例527-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-8-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，2.37(s，6H)，2.61(s，3H)，3.84(s，2H)，4.54(bs，2H)，5.44(d，J＝5Hz，1H)，5.88-6.20(m，1H)，6.74(d，J＝2Hz，1H)，6.96-7.66(m，5H)，8.37(d，J＝2Hz，1H).
實(shí)施例537-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成在200毫升水中加入2.5克(2.7毫摩爾)7-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二醋酸基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸得到其懸浮液，由加入5%碳酸氫鈉水溶液使pH值為6使其溶解。所得混合物用載有100毫升HP-20并加滿水的(層析)柱吸收，然后用水洗脫。再用50%甲醇水溶液洗脫標(biāo)題化合物，蒸發(fā)去除甲醇，冷凍干燥制得標(biāo)題化合物1.69克(產(chǎn)率67%)。
1H NMR(d6-DMSO)δ1.62(s，6H)，2.36(s，6H)，2.66(s，3H)，3.84(s，2H)，4.50(bs，2H)，5.42(d，J＝5Hz，1H)，5.88-6.23(m，1H)，6.98-7.99(m，5H)，8.68(s，1H).
實(shí)施例54～58實(shí)施例54、57和58(所得)化合物制備方法同實(shí)施例25的相同，而實(shí)施例55和56所得化合物制備方法則同實(shí)施例37的相同。
實(shí)施例547-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸
1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，3.78(s，2H)，4.62(bs，2H)，5.44(d，J＝5Hz，1H)，5.85-6.18(m，1H)，6.85-7.63(m，6H)，8.72(s，1H).
實(shí)施例557-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(5-甲基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.63(s，6H)，2.72(s，3H)，3.82(s，2H)，4.58(bs，2H)，5.40(d，J＝5Hz，1H)，5.90-6.22(m，1H)，6.84-7.78(m，5H).
實(shí)施例567-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.58(s，6H)，3.82(bs，2H)，4.53(bs，2H)，5.38(d，J＝5Hz，1H)，5.88-6.22(m，1H)，6.78-7.76(m，5H)，8.93(d，J＝4Hz，1H).
實(shí)施例577-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.64(s，6H)，2.47(s，3H)，2.58(s，3H)，3.86(s，2H)，4.48(bs，2H)，5.47(d，J＝5Hz，1H)，5.88-6.18(m，1H)，6.48(s，1H)，6.87-7.58(m，5H).
實(shí)施例587-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NMR(d6-DMSO)δ1.52(s，6H)，2.60(s，3H)，3.84(s，2H)，4.52(bs，2H)，5.42(d，J＝5Hz，1H)，5.92-6.24(m，1H)，6.74(d，J＝2Hz，1H)，6.94-7.64(m，5H)，8.37(d，J＝2Hz，1H).
實(shí)施例597-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成5.76克7-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基乙醛酰氨基)-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸和4.57克1-(2-氧化氨基-2-甲基丙酰)-2-(3，4-二羥基苯甲?；?聯(lián)氨-氫氯化物-并溶于80毫升二甲基乙酰胺中。24小時(shí)后，減壓濃縮該溶液。邊攪拌邊加入250毫升水。連續(xù)用水、丙酮和乙醚沖洗收集的沉淀物并在40℃下真空干燥。其產(chǎn)物為7-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲酰基)肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸。
將該產(chǎn)物(2.07克)溶于20毫升二甲基甲酰胺和20毫升乙醇溶液中。加入溶有乙酸乙酯鈉的2N丙酮溶液3毫升。用乙醇和正己烷沖洗所收集的沉淀的二鈉鹽并在30℃下真空干燥。
分析碳 氫 氮 硫計(jì)算值 42.71 3.12 17.66 11.03%實(shí)測(cè)值 43.55 3.24 18.08 10.71%1-2(2-氧化氨基-2-甲基丙酰)-2-(3，4-二羥基苯甲?；?-聯(lián)氨·氫氯化物可按下述方法制備。
1.2-甲基-2-(苯二酰亞氨氧基)丙酸-烯丙酯在冰浴條件下向1升溶有58克烯丙醇和316克吡啶的二氯甲烷溶液中，滴加230克α-溴代異丁酸溴化物。1.5小時(shí)后，將得到的混合物加入到1升3N的鹽酸中分離有機(jī)物，分別連續(xù)用1升0.5N的鹽酸、1升0.5M的碳酸氫鈉水溶液和1升水對(duì)其進(jìn)行沖洗。然后將溶劑蒸發(fā)。將剩余物加入1升含有146.8克N-苯鄰二甲酰亞胺、165.8克碳酸鉀和20克碘化鉀的DMSO懸浮液中。混合物于60℃下攪拌4小時(shí)。冷卻后混合物加入到6升水中，再用3升乙酸乙酯將產(chǎn)物萃取。用0.5升氯化鈉溶液沖洗兩次以后，將溶劑蒸發(fā)然后用0.6升叔丁基甲基醚及1.5升己烷使剩余物結(jié)晶，得到產(chǎn)物，熔點(diǎn)51°～53℃。
2.2-甲基-2-(苯二酰亞氨氧基)丙酸把由步驟1得到的烯丙酯(187.6克)溶在1.5升乙腈中。加入1克(Ⅱ)醋酸鈀、6.5毫升亞磷酸三乙酯和62.4克N-甲基吡咯烷后，將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在0.5升水和0.5升乙酸乙酯之間分層。然后用150毫升3N的鹽酸水溶液將水相的pH值調(diào)至3～4。冷卻后，將產(chǎn)物過(guò)濾。熔點(diǎn)為133°～135℃。
3.2-甲基-2-(苯二酰亞氨氧基)丙酸-2-苯并噻唑硫代酯將2升含有148.2克亞磷酸三乙酯和187.9克雙-(苯并噻唑-2-基)二硫化物的二氯甲烷于室溫下攪拌2小時(shí)。冷卻至0°～5℃后，加入由步驟2得到的酸98克并在0～5℃進(jìn)一步攪拌3小時(shí)。濾掉非溶物質(zhì)，蒸發(fā)過(guò)濾液。用1升乙酸乙酯將剩余物結(jié)晶。過(guò)濾后，將晶體懸浮于1升異丙醇中，再經(jīng)抽吸法過(guò)濾并干燥。所得產(chǎn)物之熔點(diǎn)170°～172℃。
4.3，4-二羥基苯酸甲酯將含有180克3，4-二羥基苯酸、360毫升二氯乙炔、142毫升甲醇和18克對(duì)-甲苯磺酸的混合物置于脫水器中煮沸，直至餾出物澄清為止。蒸發(fā)掉溶劑，用1.5升二乙醚與剩余物摻合在一起，并且用1升飽和的碳酸氫鈉水溶液沖洗，用0.4升氯化鈉水溶液沖洗二次。再經(jīng)蒸發(fā)后，剩余物在3升甲苯液中再結(jié)晶，得到產(chǎn)物。熔點(diǎn)為136°～137℃。
5.3，4-二羥基苯并酰肼把120克3，4-二羥基苯甲酸甲酯于室溫下同340毫升甲醇和340毫升水合肼一起進(jìn)行反應(yīng)3天。然后加入340毫升水并將溶劑用真空法蒸發(fā)。加水然后蒸發(fā)重復(fù)兩次。結(jié)果產(chǎn)物在340毫升水中形成結(jié)晶。熔點(diǎn)260℃(分解)。
C7H8N2O3C49.70% 計(jì)算值 50.00%，H4.87% 計(jì)算值 4.80%，N16.40% 計(jì)算值 16.66%，
6.1-(3，4-二羥基苯甲?；?-2-[2-甲基-(2-苯二酰亞氧基)-丙?；鵠酰肼在1升含有23.3克3，4-二羥基苯并酰肼的二氯甲烷溶液中加入56.1克雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺，然后將該混合物回流煮沸加熱2小時(shí)。降至室溫后，加入55克2-甲基-2-(苯二酰亞氨氧基)丙酸-2-苯并噻唑硫羥酸酯，室溫下攪拌24小時(shí)。溶劑蒸發(fā)掉以后，剩余物置于0.5升乙醇中煮沸加熱數(shù)分鐘然后真空蒸發(fā)。用乙醇重結(jié)晶得到產(chǎn)物。熔點(diǎn)233°～235℃。
C19H17N3O7碳C57.11% 計(jì)算值 57.14%，氫H4.41% 計(jì)算值 4.29%，氮N10.49% 計(jì)算值 10.52%，7.1-[2-(氧化氨基)-2-甲基丙?；鵠-2-(3，4-二羥基苯甲?；?肼·氫氯化物在400毫升含有46.7克1-(3，4-二羥基苯甲?；?-2-[2-甲基-(2-苯二酰亞氨氧基)丙酰]肼的乙醇懸浮液中加入5.85克水合肼，并在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。濾掉非溶物后，蒸發(fā)掉溶劑。剩余物再與120毫升乙醇化合，過(guò)濾后加入23.4毫升5N的乙醇鹽酸溶液并滴加0.5升二乙醚。用140毫升乙醇化結(jié)晶物使其重結(jié)晶并得到所需產(chǎn)物。熔點(diǎn)198°～201℃(分解)。
C11H15N3O5.HCl.C2H5OHC43.91%，calc.44.39%，H6.28%，calc.6.30%，N12.04%，calc.11.95%，Cl10.01%，calc.10.08%.
7-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基-乙醛酰胺-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸可按下述方法合成在240毫升懸浮有20克7-氨基頭孢子菌酸和20克7-巰基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸的乙腈溶液加入120毫升20%的三氟化硼乙腈溶液。所得溶液在室溫下放置12小時(shí)，然后向其中加入600毫升水。用氨水將其pH值調(diào)至2。收集沉淀物，連續(xù)用水、四氫呋喃和乙醚沖洗然后于40℃下真空干燥。即獲得7-氨基-3-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸。
分析碳 氫 氮 硫計(jì)算值 42.65 3.34 19.89 15.18%實(shí)測(cè)值 41.94 3.67 20.64 15.10%29.5克7-氨基-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸在700毫升二氯甲烷中。向其中加入50.4毫升N，O-雙-(三甲基硅烷基)乙酰胺，將反應(yīng)混合物攪拌90分鐘。將溶液冷卻至5℃，加入31.5克5-(2-苯并噻唑)-2-氨基硫代-4-噻唑二羥醋酸鹽，然后將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。溶液體積濃縮至100毫升，再加入500毫升甲醇。收集沉淀物在40℃下真空干燥。即獲得7-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基-乙醛酰胺)-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸。
分析碳 氫 氮 硫計(jì)算值 41.66 2.8 19.43 16.68%實(shí)測(cè)值 41.87 2.87 19.24 16.51%
實(shí)施例607-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺]-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的合成在15毫升含1.0克7-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基-乙醛酰胺)-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入0.69克1-(2-氧化氨基-2-甲基丙?；?-2-(2，3-二羥基苯甲?；?肼-氫氯化物。24小時(shí)后，于30℃下將溶劑真空蒸發(fā)掉。向其中加15毫升水，粗產(chǎn)物沉淀。使其再溶于10毫升甲醇和0.5毫升三乙基胺中。加入1.75毫升1N的2-乙基己酸乙酯鈉水溶液并用乙酸乙酯沉淀鈉鹽，再溶于10毫升水中。加入2.3毫升1N鹽酸得到無(wú)色固體產(chǎn)物，用乙醇和乙醚沖洗并干燥。產(chǎn)物是7-[2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸。
1H NMR(D6-DMSO)δ1.49(s，3H)，1.52(s，3H)，2.61(s，3H)，3.64(d，1H)，3.82(d，1H)，4.37(d，1H)，4.56(d，1H)，5.22(d，1H)，5.88(dd，1H)，6.87(s，1H)，7.42(s，1H)，6.76(m，1H)，6.96(m，1H)，7.37(s，1H)，9.63(d，1H).
采用同實(shí)施例59類似的方法，1-(2-氧化氨基-2-甲基丙?；?-2-(2，3-二羥基苯甲?；?肼·氫氯化物可由2，3-二羥基苯酸制得。熔點(diǎn)208°～211℃(分解)。
實(shí)施例61～63下列化合物的制取方法類似實(shí)施例59。
實(shí)施例617-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(2-氰基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸MS809(M+H+)IR(KBr)1770cm-11H NMR(d6-DMSO)δ1.46(s，3H)，1.51(s，3H)，2.61(s，3H)，3.42(d，1H，J＝17.5Hz)，3.76(d，1H，J＝17.5Hz)，4.41(d，1H，J＝12.5Hz)，4.62(d，1H，J＝12.5Hz)，5.10(d，1H，J＝5Hz)，5.76(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，6.76(d，1H，J＝7.5Hz)，7.22(dd，1H，J＝7.5Hz，J＝2.5Hz)，7.29(d，1H，J＝2.5Hz，this is superimposed on a(s，2H))，7.91(s，1H)，9.24(s，H，broad)，9.56(d，1H，J＝8Hz)，9.60(d，1H，J＝8Hz)，9.60(s，1H，broad)，9.90(s，1H，broad)，10.0(s，1H，broad).
實(shí)施例627-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(3-羧基-5-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸MS881(M+H+)IRKBr 1772cm-11H NMR(d6-DMSO)δ1.47(s，3H)，1.50(s，3H)，3.60(d，1H，J＝17.5Hz)，3.70(d，1H，J＝17.5Hz)，4.55(s，2H，broad)，5.23(d，1H，J＝5Hz)，5.87(dd，1H，J＝5Hz，J＝2Hz)，7.30(d，1H，J＝2Hz)，7.30(d，1H，J＝2Hz)，7.30(s，2H，broad)，7.76(s，1H)，8.79(s，1H)，9.24(s，1H)，9.30(s，1H，broad)，9.56(s，1H，broad)，9.64(d，1H，J＝8Hz)，10.00(s，1H)，13.0(s，1H，broad)，14.0(s，1H，broad).
實(shí)施例637-｛2-[2-氨基-1，3-噻唑-4-基]-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-5-三氟甲基-均唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸IR(KBr)1774cm-11H NMR(d6-DMSO)δ1.47(s，3H)，1.49(s，3H)，3.66(d，1H，J＝17.5Hz)，3.84(d，1H，J＝17.5Hz)，4.60(s，2H，broad)，5.24(d，1H，J＝5Hz)，5.92(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz)，6.74(d，1H，J＝7Hz)，6.87(s，1H)，7.24(dd，1H，J＝8Hz，J＝2Hz)，7.28(d，1H，J＝2Hz)，7.30(s，2H)，7.95(s，1H)，9.22(s，2H，broad)，9.68(d，1H，J＝8Hz)，10.01(s，1H)，14.10(s，2H，very broad).
作為制備實(shí)施例61～63之化合物的中間產(chǎn)物，7-(2-氨基1，3-噻唑-4-基)-乙醛酰胺)中間產(chǎn)物，可按與實(shí)施例59相同的方法制取。
實(shí)施例64按與實(shí)施例13相同的方法合成下列化合物。
2，5-二甲基-7-巰基吡唑并[1，5-a]嘧啶1H NHR(d6-DMSO)δ2.36(s，3H)，2.42(s，3H)，6.28(s，1H)，6.75(s，1H).
實(shí)施例65按與實(shí)施例13相同的方法合成下列化合物。
7-巰基-5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶1H NHR(d6-DMSO)δ2.42(s，3H)，6.44(d，J＝2Hz，1H)，6.83(s，1H)，8.21(d，J＝2Hz，1H).
實(shí)施例66按與實(shí)施例17相同的方法合成下列化合物。
7-氨基-3-[(2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸
1H NMR(d6-DMSO)δ2.68(s，3H)，2.92(s，3H)，3.90(s，2H)，4.95(broad s，2H)，5.93(s，2H)，6.79(s，1H)，7.38(s，1H).
實(shí)施例67按與實(shí)施例17相同的方法合成下列化合物。
7-氨基-3-[(5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NHR(d6-DMSO)δ2.90(s，3H)，3.88(s，2H)，4.80-5.03(m，2H)，5.49(s，2H)，7.00(d，J＝2Hz，1H)，7.48(s，1H)，8.64(d，J＝2Hz，1H).
實(shí)施例68按與實(shí)施例34相同的方法合成下列化合物。
7-氨基-5-甲基-2-三氟甲基-均三唑并-[1，5-a]嘧啶1H NHR(d6-DMSO)δ2.38(s，3H)，7.10(s，1H).
實(shí)施例69按與實(shí)施例35相同的方法合成下列化合物。
7-氨基-3-[(5-甲基-2-三氟甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1H NHR(d6-DMSO)δ3.01(s，3H)，3.92(s，2H)，5.00(ABq，J＝7Hz，12Hz，2H)，5.60(m，2H)，7.92(s，1H).
試驗(yàn)實(shí)施例5按日本化療聯(lián)合會(huì)標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)以上所述各實(shí)施例中所獲化合物的最低抑制濃度(MIC)分別進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)表7和表8。
由表7明顯可見(jiàn)，本發(fā)明之化合物對(duì)革蘭氏陰性和陽(yáng)性菌都有效并具廣譜抗菌性。特別是經(jīng)與第三代頭孢菌素系列物比較，本發(fā)明之化合物尤其顯示出對(duì)葡萄糖非發(fā)酵菌包括銅綠假單孢菌具有更強(qiáng)的抗菌活性。
由表8明顯可見(jiàn)，本發(fā)明之化合物顯示出對(duì)那些抗頭孢唑啉的臨床分離菌種有強(qiáng)抗菌活性，該藥品是第三代頭孢子菌屬系列之一。
實(shí)施例64制備下列注射藥品。
注射藥品17-｛2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-氨基甲酰氧化甲基-3-頭孢烯-4-羧酸·鈉鹽取自實(shí)施例1-500毫克無(wú)菌蒸餾水-使總量達(dá)到5毫升注射藥品27-｛2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-[1-(3-(3，4-二羥基苯甲?；?肼甲酰)-1-甲基乙氧基亞氨基]乙酰胺｝-3-[(2-羧基-5-甲基-均三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽取自實(shí)施例2-500毫克無(wú)菌蒸餾水-使總量達(dá)到5毫升將以上化合物分別溶在無(wú)菌蒸餾水中，得到注射藥品1和2。
權(quán)利要求
1.一種制備由式(Ⅰ)
其中R1和R2各自是氫原子或低級(jí)烷基；M是氫原子，保護(hù)基團(tuán)或在人體內(nèi)易于水解的離去基團(tuán)；R′和R″各自是氫原子或保護(hù)基團(tuán)；A是由取代的或未取代的含氮雜多環(huán)取代的巰基或由下式(a)所代表的基團(tuán)；其中的R3和R4各自是氫原子或低級(jí)烷基，如果R1和R2均為氫原子則R3和R4就不能是氫原子。所代表的β-內(nèi)酰胺化合物或其藥理上可接受的鹽的方法，它包括將式(Ⅱ)
其中M和A的定義同上代表的化合物與由式(Ⅲ)
其中的R1，R2，R′和R″的定義同上所代表的羧酸或其活性衍生物相反應(yīng)，如果需要時(shí)可除去保護(hù)基團(tuán)。
2.一種制備權(quán)利要求
1所述β-內(nèi)酰胺化合物的方法，其中所述的由取代或未取代含氮雜多環(huán)所取代的巰基是由下式(b)，(c)，(d)或(e)所代表
其中R3和R4各自是氫原子或低級(jí)烷基;R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13各自代表氫原子、氰基，低級(jí)烷基(可被囟原子取代)，環(huán)烷基，氨基甲酰基(可被低級(jí)烷基或羧基取代，羧基又可被保護(hù)基團(tuán)或在人體中易于水解的離去基團(tuán)取代)，R7和R8，R10和R11，R12和R13可以各自互相結(jié)合形成具3-4個(gè)碳原子的亞烷基。
3.一種制備由式(Ⅰ)所代表的述β-內(nèi)酰胺化合物或其藥理上可接受的鹽的方法，
其中R1和R2各自是氫原子或低級(jí)烷基;M是氫原子，保護(hù)基團(tuán)或在人體內(nèi)易于水解的離去基團(tuán);R′和R″各自是氫原子或保護(hù)基團(tuán);A是由取代的或未取代的含氮雜多環(huán)取代的巰基，或是由下式(a)所代表的基團(tuán)其中R3和R4各自是氫原子或低級(jí)烷基，如果R1和R2均是氫原子，則R3和R4就不能是氫原子，該方法包括將由式(Ⅳ)所代表的化合物，
其中R1，R2，M，R′和R″的定義同上與由式(Ⅴ)所代表的化合物或其活性衍生物
其中R″的定義同上，相反應(yīng)，如果需要時(shí)，可除去保護(hù)基團(tuán)。
4.一種制備如權(quán)利要求
3所述β-內(nèi)酰胺化合物的方法，其中所述的由取代或未取代含氮雜多環(huán)所取代的巰基是由下式(b)，(c)，(d)或(e)所代表的基團(tuán)
其中R3和R4各自是氫原子或低級(jí)烷基;R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13各自代表氫原子、氰基，低級(jí)烷基(可被囟原子取代)，環(huán)烷基，氨基甲?；?可被低級(jí)烷基或羧基取代，羧基又可被保護(hù)基團(tuán)或在人體中易于水解的離去基團(tuán)取代)，再者，R7和R8，R10和R11，R12和R13各對(duì)之間可以相互結(jié)合形成具3-4個(gè)碳原子的亞烷基。
5.一種制備由式(Ⅰ′)所代表的化合物或其藥理上可接受的鹽的方法，
其中R1和R2各自是氫原子或低級(jí)烷基;M是氫原子，保護(hù)基團(tuán)或在人體內(nèi)易于水解的離去基團(tuán);R′和R″各自是氫原子或保護(hù)基團(tuán);A是由取代的或未取代的含氮雜多環(huán)取代的基團(tuán)，該方法包括將式(Ⅵ)所代表的化合物，
其中R1，R2，M，R′和R″的定義同上，J是囟原子或乙酸基，與由式(Ⅶ)所代表的化合物或其活性衍生物其中A′代表由取代的或未取代的含氮雜多環(huán)所取代的基團(tuán)相反應(yīng)，如果需要時(shí)，可除去保護(hù)基團(tuán)。
6.一種制備式(Ⅰ)所代表的化合物或其藥理上可接受的鹽的方法，
其中R1和R2各自是氫原子或低級(jí)烷基;M是氫原子，保護(hù)基團(tuán)或在人體內(nèi)易于水解的離去基團(tuán);R′和R″各自是氫原子或保護(hù)基團(tuán);A是由取代或未取代的含氮雜多環(huán)取代的巰基，或是由下式(a)所代表的基團(tuán);其中R3和R4各自是氫原子或低級(jí)烷基，如果R1和R2均是氫原子，則R3和R4就不能是氫原子，該方法包括將式(Ⅺ)所代表的化合物，
其中R′和A的定義同上，與由式(Ⅻ)所代表的化合物或其鹽相反應(yīng)，
其中R1和R2的定義同上。
7.一種制備如權(quán)利要求
1所述β-內(nèi)酰胺化合物的方法，其中所述的由取代或未取代含氮雜多環(huán)所取代的巰基是由式(b)，(c)，(d)或(e)所代表的基團(tuán)，
其中R3和R4各自是氫原子或低級(jí)烷基;R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13各自代表氫原子、氰基，低級(jí)烷基(可被囟原子取代)，環(huán)烷基，氨基甲?；?可被低級(jí)烷基或羧基取代，羧基又可被保護(hù)基團(tuán)或在人體中易于水解的離去基團(tuán)取代)，再者，R7和R8，R10和R11，R12和R13各對(duì)之間可相互結(jié)合形成具3-4個(gè)碳原子的亞烷基。
專利摘要
本發(fā)明揭示了制備式(I)β-內(nèi)酰胺化合物或其藥理上可接受的鹽的方法，式(I)中的R
文檔編號(hào)C07DGK87104995SQ87104995
公開(kāi)日1988年3月9日 申請(qǐng)日期1987年7月21日
發(fā)明者清水繁夫, 高野博之 申請(qǐng)人:三惠藥品株式會(huì)社, 有限會(huì)社日本醫(yī)藥開(kāi)發(fā)研究所導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan