專利名稱：一種新穎的多取代丙胺化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎的多取代丙胺化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
選擇性5-HT再攝取抑制劑是90年代以來暢行全球的新型抗抑郁劑，本類藥品已經(jīng)在全球范圍內(nèi)替代了三環(huán)類抗抑郁藥。這類藥物目前應(yīng)用較多的有舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、氟伏沙明、西酞普蘭等，其抗抑郁作用被認(rèn)為是通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5-羥色胺能神經(jīng)元對5-羥色胺的再攝取，由于再攝取減少，神經(jīng)細(xì)胞外5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)濃度升高從而增加5-羥色胺能通路的活性。其對膽堿能受體、組織胺和α-腎上腺素能受體無抑制作用。
但是選擇性5-HT再攝取抑制劑忽視了對抑郁癥軀體癥狀的治療，軀體癥狀主要包括疼痛等。

發(fā)明內(nèi)容
結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取的雙重抑制劑，可廣泛用于治療抑郁癥、由糖尿病引起的周圍神經(jīng)疼痛癥、婦女應(yīng)急性尿失癥、婦女纖維肌痛等多種癥狀。
化合物I的化學(xué)名稱為N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺。
本發(fā)明的目的是提供化合物I藥學(xué)上可接受的酸加成鹽及其溶劑化物、結(jié)晶形態(tài)物、光學(xué)活性物，以及它們的制備方法。
本發(fā)明優(yōu)選的是化合物I的右旋光學(xué)異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。右旋光學(xué)異構(gòu)體的藥效明顯優(yōu)于左旋光學(xué)異構(gòu)體，而副作用明顯少于左旋光學(xué)異構(gòu)體。
化合物I的右旋光學(xué)異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括無機(jī)酸鹽和有機(jī)酸鹽，例如氫溴酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等。
本發(fā)明更優(yōu)選的是化合物I的右旋光學(xué)異構(gòu)體的甲磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式如II所示，命名為甲磺酸度洛西汀。
試驗(yàn)證明，本發(fā)明的甲磺酸度洛西汀與國外上市的鹽酸度洛西汀相比，理化性質(zhì)相似，藥效學(xué)相當(dāng)甚至略優(yōu)于鹽酸度洛西汀，而毒性低于鹽酸度洛西汀。
本發(fā)明的甲磺酸度洛西汀可與各種藥用賦形劑配制成各種醫(yī)學(xué)上可接受的口服制劑，用于治療抑郁癥、由糖尿病引起的周圍神經(jīng)疼痛癥、婦女應(yīng)急性尿失癥、婦女纖維肌痛等多種癥狀。這些藥用賦形劑包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等，如微晶纖維素、乳糖、玉米淀粉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂等。
優(yōu)先的是腸溶制劑，包括腸溶片劑、腸溶膠囊劑、腸溶微丸膠囊劑等。
甲磺酸度洛西汀的單位劑量為5mg～150mg，優(yōu)選的是10mg～100mg。
本發(fā)明還提供一種制備甲磺酸度洛西汀的方法。該方法包括在溶劑中使化合物I的右旋光學(xué)異構(gòu)體和甲磺酸反應(yīng)，濃縮后重結(jié)晶或反應(yīng)后直接析晶。
主要藥效學(xué)研究我們以目前國外已上市的鹽酸度洛西汀為陽性對照，對甲磺酸度洛西汀進(jìn)行了藥效學(xué)研究，結(jié)果如下樣品來源甲磺酸度洛西汀和鹽酸度洛西汀均為本公司實(shí)驗(yàn)室自制，經(jīng)H1-NMR、C13-NMR、ESI-MS、HPLC確認(rèn)其結(jié)構(gòu)和純度。
1、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響取甲磺酸度洛西汀、鹽酸度洛西汀(陽性對照)，分別予以CD-1小鼠管飼法口服給藥劑量最高達(dá)30mg/kg的急性試驗(yàn)，10mg/kg或以上劑量組均可見對反應(yīng)刺激增強(qiáng)、鳴叫和散瞳等癥狀。未見對小鼠戊四氮驚厥域的影響，當(dāng)口服給藥劑量最高達(dá)30mg/kg，以及10mg/kg給藥5天能夠增加電休克閾值，低劑量口服給藥5天能延長環(huán)己烯巴比妥誘導(dǎo)小鼠睡眠時間。此外，肌肉張力，協(xié)調(diào)性，被動回避學(xué)習(xí)試驗(yàn)均未見異常。
予以小鼠10和30mg/kg口服給藥后，可見小鼠更為迅速的習(xí)慣化走動以及非走動的自發(fā)性活動。予以小鼠10mg/kg給藥5天可見小鼠緩慢習(xí)慣化的鳴叫反應(yīng)。
試驗(yàn)結(jié)果表明，甲磺酸度洛西汀對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用相當(dāng)于甚至優(yōu)于鹽酸度洛西汀。
2、對心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響給藥組甲磺酸度洛西汀、陽性對照組鹽酸度洛西汀，分別予以麻醉比格犬靜脈注射給藥劑量達(dá)10mg/kg，均能使比格犬的心率增加，心搏量和P-R間期減少，該劑量達(dá)到的血藥濃度與人MRHD60mgbid相似。此外，灌胃給予比格犬兩種度洛西汀6月和1年，于給藥前和給藥后2hr檢查未見對心率有明顯影響，同時未見心臟和肺臟相關(guān)的組織病理學(xué)異常，可以反應(yīng)出對心臟和肺臟未見明顯影響。
當(dāng)予以麻醉比格犬靜脈注射給藥劑量達(dá)10mg/kg，能使比格犬的呼吸頻率、MPAP、楔入壓和肺的阻抗增加，該劑量達(dá)到的血藥濃度與人MRHD60mgbid相似。該劑量未見對清醒的雜種狗MPAP、HR或MAP的影響。
3、對腎機(jī)能的影響雌性小鼠，給藥組甲磺酸度洛西汀、陽性對照鹽酸度洛西汀口服給藥劑量為3-20mg/kg，10mg/kg或以上劑量組尿鈉排泄增加伴隨血清鉀輕度增加，對尿排泄量無影響。
雌性大鼠，甲磺酸度洛西汀、陽性對照鹽酸度洛西汀，口服給藥劑量為1.5～15mg/kg，10和30mg/kg，尿量、鈉和氯排出增加，但是劑量達(dá)150mg/kg，上述指標(biāo)減少。以上試驗(yàn)說明，度洛西汀可能增加膀胱的容量以及增加尿道周的橫紋肌肌電活度。
4、動物口服給藥急性毒性實(shí)驗(yàn)樣品甲磺酸度洛西汀和鹽酸度洛西汀為本公司實(shí)驗(yàn)室自制，經(jīng)H1-NMR、C13-NMR、ESI-MS、HPLC確認(rèn)其結(jié)構(gòu)和純度。
方法采用10％阿拉伯膠水溶液予以8-9周齡的昆明種大鼠管飼法給藥。
結(jié)果鹽酸度洛西汀昆明種雌雄大鼠的LD50分別為258和485mg/kg。
一般癥狀有震顫，流涎，反應(yīng)增強(qiáng)，一些動物死亡前可見陣攣性驚厥，也可見彎腰姿勢，會陰部潮濕以及血淚癥。
甲磺酸度洛西汀昆明種雌雄大鼠的LD50分別為472和568mg/kg。
各劑量組均有震顫，反應(yīng)增強(qiáng)，≥700mg/kg可見陣攣性驚厥。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例將對本發(fā)明做進(jìn)一步的解釋，但是本發(fā)明并不僅僅局限于這些實(shí)施例，這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在權(quán)利要求的范圍內(nèi)所作出的某些改變和調(diào)整也應(yīng)認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1甲磺酸度洛西汀(II)的制備A.3-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽的制備
63.0g2-乙酰噻吩、51.3g二甲胺鹽酸鹽、22.3g多聚甲醛和2.1ml濃鹽酸在150ml異丙醇中加熱回流反應(yīng)6小時，冷卻到0℃攪拌1小時以上，過濾，冰乙醇洗滌，50℃干燥過夜，得白色固體100.0g，174～176℃，收率91.1％。
B.N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥基丙胺的制備在2000ml三口瓶中，將3-二甲基氨基-1-(2-噻吩)-1-丙酮鹽酸鹽87.8g室溫下攪拌溶于1000ml甲醇和500ml水中，冰水浴下冷卻到0℃，通過緩慢加入5N氫氧化鈉液調(diào)節(jié)反應(yīng)混合液的PH為11左右，然后分次加入14.8gNaBH4，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜。減壓濃縮去甲醇，剩余物乙醚提取，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，所得固體正己烷重結(jié)晶，得無色結(jié)晶56.4g，熔點(diǎn)71～73℃，收率76.2％。
C.(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥基丙胺的制備在2000ml三口瓶中，加入31.2gN，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥基丙胺和600ml甲基叔丁基醚，加熱至45℃，攪拌溶解，滴加25.6g(S)-(+)-扁桃酸和300ml無水乙醇的混合溶液，滴畢后加熱回流反應(yīng)1小時，然后冷卻到室溫，攪拌1小時，過濾，甲基叔丁基醚洗滌，所得白色固體40℃下減壓干燥，得21.2g(S)-(-)-N，N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺扁桃酸鹽。
將上述扁桃酸鹽溶于400ml水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH為12左右，析出白色固體，氯仿200ml×3提取，合并提取液，水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮至干，得白色固體。將其用50ml甲醇溶解，冰水浴冷卻下滴加100ml水，析出白色固體，冷凍過夜，過濾，冷甲醇-水混合液(體積比1∶2)洗，40℃減壓干燥，得(S)-(-)-N，N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺9.5g，收率61％。熔點(diǎn)77～80℃，[α]D25＝-7.8°(C＝1.0，甲醇)。
D.(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺磷酸鹽的制備在150ml燒瓶中，室溫下將(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥基丙胺9.2g溶于50mlDMSO中，劇烈攪拌下緩慢加入4.8g叔丁醇鈉，攪拌反應(yīng)15min后加入1.0g苯甲酸鉀，再攪拌反應(yīng)15min，緩慢滴加8.7g1-氟萘和10mlDMSO的混合溶液，滴畢后50℃反應(yīng)8h，冷卻到室溫，然后將其倒入130ml冰水中，醋酸調(diào)節(jié)混合液的PH為5.0左右，正己烷100ml×2洗滌，水相的PH值用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)為10.2左右，乙酸乙酯75ml×2提取，合并提取液，水75ml×2洗滌，有機(jī)相無水硫酸鈉和活性炭脫色干燥過夜，過濾，濾液攪拌下滴加5ml85％磷酸，析出類白色固體，0℃下攪拌1h，過濾，冷乙酸乙酯洗滌，所得固體40℃干燥后無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體15.1g，收率74.3％。
E.甲磺酸度洛西汀(II)的制備在250ml茄形瓶中，加入(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺磷酸鹽10g、80ml水和80ml甲苯，加熱至40℃，攪拌下加入6ml25％氨水，攪拌反應(yīng)10min后分液，水洗，有機(jī)相無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮至40ml體積左右，升溫至55℃，然后加入0.4ml二異丙基乙基胺，滴加4.8g氯甲酸苯酯和10ml甲苯混合溶液，滴畢后混合物在55℃下加熱反應(yīng)1.5小時，加入100ml 1％碳酸氫鈉溶液，混合物在40～50℃攪拌10min，分液，有機(jī)相依次用0.5N鹽酸50ml×2、1％碳酸氫鈉溶液50ml×1洗滌，然后將有機(jī)相減壓濃縮至干，加入100mlDMSO，加熱到45℃，滴加4gNaOH/24ml水溶液，滴畢后混合物在50℃下攪拌反應(yīng)18小時。冷卻至室溫，加70ml水稀釋，滴加醋酸調(diào)節(jié)PH值為5.0～5.5，正己烷100ml×2洗滌，水相用50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH為10.5，乙酸乙酯100ml×2提取，合并有機(jī)相，水100ml×2洗滌，減壓濃縮至40ml體積左右，加入2.6g甲磺酸，攪拌15min后減壓濃縮至干，得油狀物。所得油狀物用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體6.2g，收率65％。H1-NMR(溶劑CD3OD)2.36(3H，s)，2.46～2.67(2H，m)，2.73(3H，s)，3.20～3.36(2H，m)，5.96～5.99(2H，dd)，6.95～8.31(10H，m)。
實(shí)施例2甲磺酸度洛西汀(II)的制備中間體(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺磷酸鹽的制備同例1的A、B、C、D四步。
E.
在250ml茄形瓶中，加入(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺磷酸鹽10g、80ml水和80ml甲苯，加熱至40℃，攪拌下加入6ml25％氨水，攪拌反應(yīng)10min后分液，水洗，有機(jī)相無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮至40ml體積左右，升溫至55℃，然后加入0.4ml二異丙基乙基胺，滴加4.8g氯甲酸苯酯和10ml甲苯混合溶液，滴畢后混合物在55℃下加熱反應(yīng)1.5小時，加入100ml 1％碳酸氫鈉溶液，混合物在40～50℃攪拌10min，分液，有機(jī)相依次用0.5N鹽酸50ml×2、1％碳酸氫鈉溶液50ml×1洗滌，然后將有機(jī)相減壓濃縮至干，加入100mlDMSO，加熱到45℃，滴加4gNaOH/24ml水溶液，滴畢后混合物在50℃下攪拌反應(yīng)18小時。冷卻至室溫，加70ml水稀釋，滴加醋酸調(diào)節(jié)PH值為5.0～5.5，正己烷100ml×2洗滌，水相用50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH為10.5，乙酸乙酯100ml×2提取，合并有機(jī)相，水100ml×2洗滌，減壓濃縮至40ml體積左右，加入2.6g甲磺酸，攪拌15min后冷卻至0℃，加入晶種，繼續(xù)攪拌1小時，過濾，乙酸乙酯洗滌，得白色固體5.5g，收率58％。H1-NMR(溶劑CD3OD)2.38(3H，s)，2.44～2.69(2H，m)，2.75(3H，s)，3.21～3.37(2H，m)，5.94～6.02(2H，dd)，6.98～8.35(10H，m)。
權(quán)利要求
1.N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(化合物I)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽及其溶劑化物、結(jié)晶形態(tài)物、光學(xué)活性物。
2.權(quán)利要求1的化合物I藥學(xué)上可接受的酸加成鹽優(yōu)選是右旋光學(xué)異構(gòu)體。
3.權(quán)利要求2的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括無機(jī)酸鹽和有機(jī)酸鹽。
4.權(quán)利要求2的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽優(yōu)選是有機(jī)酸鹽。
5.權(quán)利要求2的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽更優(yōu)選是甲磺酸鹽。
6.本發(fā)明提供一種制備化合物I甲磺酸鹽右旋光學(xué)異構(gòu)體的方法。
7.權(quán)利要求6的方法，包括在溶劑中使化合物I的右旋光學(xué)異構(gòu)體和甲磺酸反應(yīng)，濃縮后重結(jié)晶或反應(yīng)后直接析晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新穎的多取代丙胺化合物及其制備方法，該化合物可用于抑郁癥等疾病的治療。
文檔編號A61K31/381GK1830974SQ20061007564
公開日2006年9月13日 申請日期2006年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月18日
發(fā)明者姚勇敢 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司