專(zhuān)利名稱(chēng)：：作為選擇性黃體酮受體調(diào)節(jié)劑的氧雜-甾族衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的7-氧雜-雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮衍生物、含它們的藥用組合物以及它們?cè)谥委熡芍辽僖环N黃體酮或糖皮質(zhì)激素(glucorticoid)受體調(diào)節(jié)的紊亂和病癥中的應(yīng)用。更具體地說(shuō)，本發(fā)明化合物用于以下紊亂的治療，所述紊亂包括(但不限于)繼發(fā)性閉經(jīng)；功能失調(diào)性出血；子宮平滑肌瘤；子宮內(nèi)膜異位；多嚢性卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸和/或前列腺的癌和腺癌，II型糖尿病、口服葡萄糖耐量減低、血液葡萄糖水平升高和X綜合征。本發(fā)明化合物還用作避孕藥和用于使周期性經(jīng)血的副作用減至最低(如用于治療經(jīng)期前綜合征)以及用于避孕。
背景技術(shù)：
：細(xì)胞內(nèi)受體是一類(lèi)牽涉到調(diào)節(jié)基因蛋白的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的蛋白質(zhì)。甾族受體是這些受體的亞組，包括黃體酮受體(PR)、雄激素受體(AR)、雌激素受體(ER)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。通過(guò)這樣的因子的基因調(diào)節(jié)，需要細(xì)胞內(nèi)受體和相應(yīng)的配體，所述配體具有以影響基因轉(zhuǎn)錄的方式選擇性地結(jié)合至受體的能力。已知黃體酮受體調(diào)節(jié)劑(孕激素類(lèi)(progestag，ns))在哺乳動(dòng)物的發(fā),育和體內(nèi)平衡中起重要作用。已知黃體酮是乳腺發(fā)育、排卵和維持妊娠所必須的。目前，甾族黃體制劑的激動(dòng)劑和拮抗劑在臨床上被批準(zhǔn)用于避孕、激素替代療法(HRT)和療病性流產(chǎn)。此外，有良好的臨床前和臨床證據(jù)，證明孕酮拮抗劑在治療子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤(纖維瘤)、功能失調(diào)性子宮出血和乳腺癌中的價(jià)值。已經(jīng)證明，現(xiàn)行的甾族孕激素類(lèi)相當(dāng)安全并耐受良好。然而，有6時(shí)凈艮告有副作用(如乳腺觸痛、頭痛、抑郁和體重增加)，這歸因于這些甾族孕激素類(lèi)，或者單獨(dú)使用或者與雌激素類(lèi)化合物合用。對(duì)于一個(gè)受體的甾族配體常常顯示與其它的甾族受體的交叉反應(yīng)性。作為實(shí)例，許多孕激素類(lèi)也結(jié)合至糖皮質(zhì)激素受體。非-甾族孕激素類(lèi)與甾族沒(méi)有分子的相似性，因而也可表現(xiàn)不同的物理化學(xué)性質(zhì)、藥物動(dòng)力學(xué)(PK)參數(shù)、組織分布(如CNS對(duì)外周)以及，更重要的是，非-甾族孕激素類(lèi)可不/較少顯示與其它的甾族受體的交叉反應(yīng)性。因此，在可預(yù)見(jiàn)的將來(lái)，非-甾族孕激素類(lèi)將很可能顯現(xiàn)作為在生殖藥理學(xué)中起主要作用的因素。已知，黃體酮受體以?xún)煞N同工型形式存在全長(zhǎng)黃體酮受體同工型(PR-B)及其較短的負(fù)體(PR-A)。最近，已經(jīng)對(duì)黃體酮受體敲除小鼠(PRKO，缺少受體的A-和B-形式兩種)進(jìn)行廣泛的研究，該小鼠被特異性地敲除了PR-A同工型(PRAKO)和PR-B同工型(PRBKO)。在受精能力、子宮對(duì)排卵的容受性、子宮增生、乳腺增生、雌性小鼠的性接受程度、雄性小鼠的性活動(dòng)和雄性小鼠的殺嬰傾向的生理學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)對(duì)于PRKO、PRAKO和PRBKO的不同的表型。這些發(fā)現(xiàn)提供合成化學(xué)工作者以洞察力，不僅構(gòu)造選擇性黃體酮受體調(diào)節(jié)劑(SPRM)，也構(gòu)造PR-A或PR-B選擇性黃體酮受體調(diào)節(jié)劑。黃體酮在生殖健康和生殖機(jī)能中起主要作用。已充分確定，其作用于，例如，子宮、乳腺、子宮頸和下丘腦-垂體單元。黃體酮以及黃體酮拮抗劑的作用由黃體酮受體(PR)介導(dǎo)。在靶細(xì)胞中，黃體酮使PR產(chǎn)生戲劇性的構(gòu)象變化，該變化與使PR從非-DNA結(jié)合形成轉(zhuǎn)化為將結(jié)合至DNA的形式相關(guān)聯(lián)。此轉(zhuǎn)化伴隨著相關(guān)的熱休克蛋白和二聚作用丟失。然后，激活的PR二聚體結(jié)合至黃體酮應(yīng)答基因的啟動(dòng)子區(qū)域中的特異性的DNA序列。相信激動(dòng)劑-結(jié)合的PR通過(guò)與作為受體和一般轉(zhuǎn)錄機(jī)制之間的橋接因子的輔激活因子聯(lián)合激活轉(zhuǎn)錄。隨后增加轉(zhuǎn)錄的速率，在細(xì)胞和組織水平產(chǎn)生激動(dòng)效應(yīng)。這些黃體酮受體配體表現(xiàn)出從純拮抗劑到混合的激動(dòng)劑/拮抗劑范圍的活性譜。1982年，宣布發(fā)現(xiàn)結(jié)合至黃體酮受體、拮抗黃體酮受體的作用和拮抗黃體酮作用的化合物。雖然化合物，諸如雌激素類(lèi)和某些酶抑制劑可存在內(nèi)源性黃體酮的生理作用，術(shù)語(yǔ)"抗孕酮，，被限制用于那些結(jié)合至孕酮受體的化合物。來(lái)自醫(yī)學(xué)研究所(InstituteofMedicine(Donaldson,MollyS.;Dorflinger,L.;Brown,SarahS.;Benet，LeslieZ.,編輯，4#《銜(^"#<5」和^&我孕^^//^^^^(T"m'ca/o/Mii/^pn'sto"e(7t74S(5)一Of/zer<a"^)rog&st/m^，才元孕酉同委員會(huì)評(píng)估學(xué)科，醫(yī)學(xué)研究所，國(guó)家學(xué)術(shù)出版社(Committeeonantiprogestins:Assessingthescience,Instituteofmedicine,NationalAcademyPress),1993))的報(bào)告概述了許多與抗孕酮作用相關(guān)的病癥。鑒于黃體酮在生殖中所起的關(guān)鍵性作用，抗孕酮可對(duì)生育控制，包括避孕、催經(jīng)和藥物阻止妊娠產(chǎn)生影響并不令人驚奇，但是還有許多其它的潛在用途已經(jīng)被小規(guī)模臨床或臨床前研究所支持諸如生產(chǎn)和分娩；治療子宮平滑肌瘤(纖維瘤)、治療子宮內(nèi)膜異位；HRT;乳腺癌；男性避孕等。黃體酮激動(dòng)劑的作用和用途已被充分認(rèn)可。另外，最近顯示，某些與已知抗孕酮?jiǎng)┰诮Y(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物，在某些生物系統(tǒng)中具有激動(dòng)活性(如，典型的孕酮作用I，雌激素刺激的未成熟兔子宮(theclassicalprogestineffectsItheestrogen-primedimmaturerabbituterus;cf.C.E.Cook等，LifeSciences,52,155-162(1993))。這樣的化合物在人細(xì)胞源受體系統(tǒng)中是部分激動(dòng)劑，它們結(jié)合至與孕酮和抗孕酮位點(diǎn)兩者截然不同的位點(diǎn)(Wagner等，Proc.Natl.Acad.Sci.,93,8739-8744(1996))。這樣，可將普通類(lèi)別的抗孕酮?jiǎng)┰俜诸?lèi)，它們?cè)谂R床表現(xiàn)上可不同。模仿黃體酮(激動(dòng)劑)的一些作用、拮抗這些作用(拮抗劑，抗孕酮)或表現(xiàn)出混合作用(部分激動(dòng)劑或混合激動(dòng)劑/拮抗劑)的化合物，稱(chēng)為黃體酮受體調(diào)節(jié)劑(PRMs)，可用于治療多種疾病狀態(tài)和病癥。PR激動(dòng)劑已經(jīng)被用于女性避孕藥和用于絕經(jīng)后激素療法。最近在婦女和非人靈長(zhǎng)類(lèi)的研究顯示，PR拮抗劑還可有效作為避孕藥和用于治療多種婦產(chǎn)科疾病，包括纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位，并且可能地，治療激素依賴(lài)性癌癥。臨床上可獲得的PR激動(dòng)劑和拮抗劑是甾族化合物，而由于其與其它的甾族受體的功能性相互作用，常常產(chǎn)生多種不同的副作用。最近，出現(xiàn)了眾多的受體-選擇性非-甾族PR激動(dòng)劑和拮抗劑。由于在結(jié)構(gòu)上與甾族類(lèi)截然不同，非-甾族PR拮抗劑在選擇性拮抗其它的甾族受體上可具有更大潛力。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥(i)其中W選自C,-6烷基、C2，4鏈烯基、C24炔基、芳基、雜芳基、芳烷基和Cw烷基-雜芳基；其中所述芳基或雜芳基，不論是單獨(dú)或作為取代基的一部分，被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基任選取代羥基、羧基、卣素、CM烷基、卣代Cw烷基、Cw烷氧基、卣代CM烷氧基、氰基、硝基、氨基、(Cw烷基氨基)和二(d-4烷基)氨基；R2選自O(shè)RA、NRaRb、SRA和-S02-RA;其中rA和RB各自獨(dú)立選自氫和C卜4烷基；R3選自d.s烷基、<:2.4鏈烯基、<:2.4炔基、芳基、雜芳基和-cc-r4;R4選自Cw烷基、CL4烷基-OH、CM烷基-NRCRD、鹵代Cw烷基、CM烷基-O-CM烷基、Q^環(huán)烷基、芳基和雜芳基；其中的芳基或雜芳基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基任選取代羥基、羧基、鹵素、CM烷基、卣代d-4烷基、CM烷氧基、卣代C,-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、(CM烷基氨基)和二(CM烷基)氨基；和其中RC和RD各自獨(dú)立選自氫和C"4烷基。本發(fā)明的例證是包含藥學(xué)上可接受的載體和依據(jù)本文描述的方法制備的產(chǎn)物的藥用組合物。本發(fā)明的例證是通過(guò)將依據(jù)本文描述的方法制備的產(chǎn)物與藥學(xué)上可接受的載體混合而制備的藥用組合物。本發(fā)明的例證是制備藥用組合物的方法，所述方法包括將依據(jù)本文描述的方法制備的產(chǎn)物與藥學(xué)上可接受的載體混合。作為本發(fā)明例證的是治療由至少一種黃體酮受體介導(dǎo)的紊亂的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效治療量的、以上描述的任何化合物或藥用組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療由至少一種糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的紊亂，該方法包括給予有需要的患者有效治療量的、以上描述的任何化合物或藥用組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療選自下列的紊亂繼發(fā)性閉經(jīng)；功能失調(diào)性出血；子宮平滑肌瘤；子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列^^癌、卵巢腺癌、乳腺腺癌、結(jié)腸腺癌、前列腺腺癌、周期性經(jīng)血的副作用或用于避孕；包括給予有需要的患者有效治療量的、以上描述的任何化合物或藥用組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療選自下列的紊亂II型糖尿病、口服葡萄糖耐量減低、血液葡萄糖水平升高和X綜合征；包括給予有需要的患者有效治療量的、以上描述的任何化合物或藥用組合物。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)例是本文描述的任何化合物，在制備用于在需要的患者中治療由黃體酮或糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的紊亂的藥物中的應(yīng)用，所治療的紊亂選自(a)繼發(fā)性閉經(jīng)；(b)功能失調(diào)性出血；(c)子宮平滑肌瘤；(d)子宮內(nèi)膜異位；(e)多嚢性卯巢綜合征；(f)子宮內(nèi)膜癌、(g)卵巢癌，(h)乳腺癌、(i)結(jié)腸癌、(j)前列腺癌、(k)卵巢腺癌、(1)乳腺腺癌、(m)結(jié)腸腺癌，(n)前列腺腺癌、(o)周期性經(jīng)血的副作用、(p)n型糖尿病、(q)口服葡萄糖耐量減低、(r)血液葡萄糖水平升高、(s)X綜合征，或(t)在需要的對(duì)象中用于避孕。其中R1、112和113如本文定義。本發(fā)明的式(I)化合物作為黃體酮受體調(diào)節(jié)劑和/或糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑是有用的，其用于治療以下紊亂，包括，但不限于繼發(fā)性閉經(jīng)；功能失調(diào)性出血；子宮平滑肌瘤；子宮內(nèi)膜異位；多嚢性卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢腺癌、乳腺腺癌、結(jié)腸腺癌、前列腺腺癌、周期性經(jīng)血的副作用、II型糖尿病、口服葡萄糖耐量減低、血液葡萄糖水平升高和X綜合征，或用于避孕。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，W選自Cw烷基、(32.4鏈烯基、Cw炔基、芳基和雜芳基；其中所述芳基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基任選取代鹵素、Cm坑基、氟代Cw烷基、CM烷氧基、氟代Cw烷氧基、氰基、硝基、氨基、(Q-4烷基氨基)和二(d-4烷基)氨基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自d-4烷基、(32-4鏈烯基、苯基和5-至6-元雜芳基；其中所述苯基被選自d，4烷基、C,.3烷氧基、硝基、氨基、(CM烷基氨基)和二(CM烷基)氨基的取代基任選取代。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自苯基和5-至6-元雜芳基；其中所述苯基被選自Q-3烷氧基、氨基、(CM烷基氨基)和二(d-4烷基)氨基的取代基任選取代。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)化合物11在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自異丙基、異丙烯基、苯基、4-二曱基氨基-苯基、4-曱氧基-苯基、4-硝基苯基、4-異丙基-苯基和2-噻吩基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自4-二甲基氨基-苯基和4-曱氧基-苯基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R'是4-二曱基氨基-苯基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，112選自O(shè)RA、sra和-s02-ra;其中RA選自氫和d，4烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，112是NRARB;其中RA和RB各自獨(dú)立選自氫和d-4烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，112選自sra和s02ra。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，f是-OH。在本發(fā)明的還一個(gè)實(shí)施方案中，r2是(s)-oh。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，W選自Cu6烷基、(32-4鏈烯基、C2.4炔基、苯基、5-至6-元雜芳基和-cc-r4。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自C!-4烷基、Cw鏈烯基、(32.4炔基、苯基和-CC-R4。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自CM烷基、(:2.4鏈烯基、(:2.4炔基和-<:0114。.在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自-CH(CH3)2、-ch2-ch2-ch3、-ch2=ch2、-ch2-ch2=ch2、-c(ch3)=ch2、畫(huà)cch、-CC-CH3、苯基和-CC-R4。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，113選自CH2-CH2-CH3、-CH2=CH2、-CH2-CH2=CH2、-CCH、-CC-CH3和誦CC國(guó)R4。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W是-CC-R4。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，W選自d-6烷基、Cm坑基-OH、Cu4烷基-nrcrd、氣代Cm坑基、CM烷基-Od-4烷基、<:3.8環(huán)烷基、芳基和雜芳基；其中所述芳基被一至三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基任選取代卣素、C"烷基、氟代CM烷基、Cw烷氧基、氟代d—4烷氧基、氰基、硝基、氨基、(d-4烷基氨基)和二(C,-4烷基)氨基；和其中Rc和RD各自獨(dú)立選自氫和Cm坑基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自C"烷基、-CM烷基-OH、氟代d.3烷基、-(:1_3烷基-0《1_3烷基、-CM烷基-NRCRD、C3-s環(huán)烷基、苯基和5-至6-元雜芳基；其中所述苯基被一至二個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基任選取代卣素、C,-4烷基、Cw烷基、氟代Cw烷基和氰基；和其中Rc和RD各自獨(dú)立選自氫或d-2烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，114選自叔-丁基、-C(CH3)rOH、三氟甲基、甲氧基-曱基-、二曱基氨基-甲基-、環(huán)丙基、苯基、2-甲基苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、4-叔-丁基苯基、4-曱氧基苯基、2-三氟曱基苯基、3-三氟曱基苯基、4-三氟曱基苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3,5-二氟苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-溴代苯基、4-溴代苯基、4-氰基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡咬基和3-蓬吩基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟^PC苯基、3，5-氟代苯基、2-氯代苯基、4-氯代苯基、4-溴代苯基、2-三氟曱基苯基、3-三氟曱基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基和3-噻吩基(thineyl)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自三氟曱基、環(huán)丙基、3-曱基苯基、4-甲基苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3,5-二氟苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、4-溴代苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟曱基苯基、4-氰基苯基和3-噻吩基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，其為選自列于下表l的代表性化合物的任何單個(gè)化合物或化合物的亞組。本發(fā)明其它的實(shí)施方案，包括那些化合物，其中對(duì)一個(gè)或多個(gè)本文定義的變量所選擇的取代基(即，R1、112和113)獨(dú)立選擇為選自如本文定義的完整清單的任何單個(gè)取代基或取代基的任何亞組。'本發(fā)明的代表性化合物如表1中所列。表l:代表性式(I)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>下表3,列出了特別預(yù)期的另外的代表性式(I)化合物,表3:預(yù)期的實(shí)施例，式(I)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>如本文使用的，"卣素"應(yīng)該指氯、溴、氟和碘。不論是單獨(dú)或作為取代基的一部分使用，本文使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"均包括直鏈和支鏈。例如，烷基基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基等。除非另有所指，"c"烷基"應(yīng)意指1-4個(gè)碳原子的碳鏈組合。本文使用的術(shù)語(yǔ)"鏈烯基"不論是單獨(dú)使用或是用作取代基的一部分，包括包含至少一個(gè)不^L和的雙4A(優(yōu)選一至二個(gè)，更優(yōu)選一個(gè)不飽和的雙鍵)的直鏈或支鏈。例如，鏈烯基包括-CH:CH2、2-丙烯基、3-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。除非另有說(shuō)明，"d—4鏈烯基，，應(yīng)該意指1-4個(gè)碳原子的鏈烯基碳鏈組合。本文使用的術(shù)語(yǔ)"炔基"不論是單獨(dú)使用或是用作取代基的一部分，包括直鏈或支鏈。例如，鏈炔基包括-C三CH、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。除非另有說(shuō)明，"d—4炔基"應(yīng)該意指1-4個(gè)碳原子的炔基碳鏈組合。如在本文使用的，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"鹵代CM烷基"應(yīng)該意指<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>被至少一個(gè)卣原子取代的，優(yōu)選被至少一個(gè)氟原子取代的如上定義的任何CM烷基。適宜的實(shí)例包括，但不限于-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3,。如在本文使用的，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"氟代d-4烷基"應(yīng)該意指被至少一個(gè)氟原子取代的，優(yōu)選被至少一個(gè)氟代原子取代的如上定義的任何d-4烷基。適宜的實(shí)例包括，但不限于-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。除非另有所指，如本文使用的"烷氧基"應(yīng)該指以上描述的直鏈或支鏈烷基的氧醚基團(tuán)。例如，曱氧基、乙氧基、正-丙氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-己氧基等。如在本文使用的，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"由代CL4烷氧基"應(yīng)該意指被至少一個(gè)卣原子取代的，優(yōu)選被至少一個(gè)氟原子取代的如上定義的任何CM烷氧基。適宜的實(shí)例包括，但不限于-OCF3、-OCH2-CF3、畫(huà)OCF2-CF2-CF2-CF3等。如在本文使用的，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"氟代d-4烷氧基"應(yīng)該意指被至少一個(gè)氟原子取代的，優(yōu)選被至少一個(gè)氟代原子取代的如上定義的任何C,-4烷氧基。適宜的實(shí)例包括，但不限于-OCF3、-OCH2-CF3、-(^^2《？2-02《？3等。除非另有所指，如本文使用的"芳基"應(yīng)該指未取代的碳環(huán)芳基，諸如苯基、萘基等。如在本文使用的，除非另有說(shuō)明，"芳烷基"應(yīng)該意指被芳基諸如苯基、萘基等取代的任何低級(jí)烷基。例如，芐基、苯基乙基、苯基丙基、萘基曱基等。如在本文使用的，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"Q^環(huán)烷基"應(yīng)該意指任何穩(wěn)定的3-8元單環(huán)的飽和環(huán)系統(tǒng)，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。除非另有所指，如本文使用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基"應(yīng)該指含至少l個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的任何五元或六元單環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)；或含至少l個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含l-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的九元或十元雙環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)。優(yōu)選地，雜芳基是含5-7個(gè)，更優(yōu)選5-6個(gè)環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)。所述雜芳基可連接在環(huán)的任何雜原子或碳原子上，以便形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。適宜的雜芳基的實(shí)例包括，但不限于吡咯基、呋喃基、噢吩基、嚼唑基、咪唑基、p比唑基(purazolyl)、異螺哇基、異p塞唑基、三唑基、p塞二唑基、吡咬基、噠溱基、嘧咬基、p比。秦基、吡喃基、呋咱基(fiimzanyl)、中氮茚基、吲咮基、異吲哚啉基、p引哇基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、。票呤基、喹溱基、會(huì)啉基、異喹啉基、異噻唑基、噌啉基、酞溱基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘咬基、蝶咬基。優(yōu)選的雜芳基包括瘞吩基和吡咬基。如在本文使用的，符號(hào)"*"應(yīng)該指存在立構(gòu)中心。當(dāng)具體基團(tuán)被"取代"(如，苯基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基)時(shí)，則該基團(tuán)可具有獨(dú)立選自取代基列表中的一個(gè)或多個(gè)取代基,優(yōu)選1-5個(gè)取代基，更優(yōu)選l-3個(gè)取代基，最優(yōu)選l-2個(gè)取代基。提及取代基時(shí)，術(shù)語(yǔ)"獨(dú)立地"指當(dāng)多于1個(gè)這樣的取代基是可能的時(shí)候，這樣的取代基可彼此相同或不同。為了提供更多的選擇表述，本文給出的一定數(shù)量的表達(dá)不用術(shù)語(yǔ)"大約，，來(lái)限定。應(yīng)該理解的是，術(shù)語(yǔ)術(shù)語(yǔ)"大約，，明確使用與否，本文給出的每個(gè)數(shù)量均意指實(shí)際給出的值，并且也意指與這樣的給出的值的近似值，這些值應(yīng)基于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的合理推斷，包括近似值是由于對(duì)于這樣的給出值的實(shí)驗(yàn)和/或檢測(cè)條件的原因。本說(shuō)明書(shū)中，特別是流程圖和和實(shí)施例中使用的縮寫(xiě)如下DBU=1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DCM=二氯曱烷DMF=N,N-二曱基甲酰胺'DMSO=二甲亞石風(fēng)20Et20=乙醚Et3N=三乙胺FBS=胎牛血清HPLC=高壓液相色鐠mCPBA=2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-丁酸n匿BuLi=正-丁基鋰OPTI-MEM=OPTI-MEIV^細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基OXONE=單過(guò)硫酸鉀鹽PR=黃體酮受體TEA=三乙胺THF=四氫吹喃除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)"由至少一種黃體酮受體介導(dǎo)的紊亂，，應(yīng)該包括任何紊亂，其癥狀和/或潛在的原因可由至少一種黃體酮受體的激動(dòng)作用或拮抗作用所介導(dǎo)、治療或預(yù)防。適宜的實(shí)例包括，但不限于繼發(fā)性閉經(jīng)；功能失調(diào)性出血；子宮平滑肌瘤；子宮內(nèi)膜異位；多嚢性卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢腺癌、乳腺腺癌、結(jié)腸腺癌、前列腺腺癌、周期性經(jīng)血的副作用等。調(diào)節(jié)至少一種黃體酮受體的本發(fā)明化合物還用作避孕藥。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)"由至少一種糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的紊亂，，應(yīng)該包括任何紊亂，其癥狀和/或潛在的原因可由至少一種黃體酮受體的激動(dòng)作用或拮抗作用所介導(dǎo)、治療或預(yù)防。適宜的實(shí)例包括，但不限于II型糖尿病、口服葡萄糖耐量減低、葡萄糖水平升高、X綜合征等。本文使用的術(shù)語(yǔ)"患者"指治療、觀(guān)察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。本文使用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"，指活性化合物或藥物在被研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生觀(guān)察的組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物學(xué)或醫(yī)療反應(yīng)的量，所述反應(yīng)包括緩解#:治療的疾病或紊亂的癥狀。本文使用的術(shù)語(yǔ)"組合物"意欲包括含有特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接地由特定量的多個(gè)特定成分組合而成的所有產(chǎn)O口Q當(dāng)依據(jù)本發(fā)明的化合物具有至少l個(gè)手性中心時(shí)，它們可相應(yīng)地以對(duì)映體形式存在。當(dāng)化合物具有2個(gè)或更多個(gè)手性中心時(shí)，它們可相應(yīng)地以非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。應(yīng)該理解的是，所有這樣的異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。優(yōu)選地，其中以對(duì)映體存在的化合物，對(duì)映體以對(duì)映體過(guò)量大于或等于約80%，更優(yōu)選地，以對(duì)映體過(guò)量大于或等于約90%，還更優(yōu)選地，以對(duì)映體過(guò)量大于或等于約95°/。，還更優(yōu)選地，以對(duì)映體過(guò)量大于或等于約98%，最優(yōu)選地，以對(duì)映體過(guò)量大于或等于約99%的量存在。同樣地，其中以非對(duì)映體存在的化合物，非對(duì)映體以非對(duì)映體過(guò)量大于或等于約80%,更優(yōu)選地，以非對(duì)映體過(guò)量大于或等于約90%，還更優(yōu)選地，以非對(duì)映體過(guò)量大于或等于約95%,還更優(yōu)選地，以非對(duì)映體過(guò)量大于或等于約98%，最優(yōu)選地，以非對(duì)映體過(guò)量大于或等于約99%的量存在。而且，本發(fā)明化合物的某些結(jié)晶形式可以多晶形物形式存在，并且這些也意欲包括本發(fā)明范圍之內(nèi)。再有，本發(fā)明的某些化合物可與水(即水合物)或與普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物，并且這樣的溶劑化物也意欲包括本發(fā)明范圍之內(nèi)。依據(jù)在流程1中概述的方法，可制備其中W是-OH的式(I)化合物。22<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>流程1因此，在堿諸如Ag20、Cs2C03、K2C03、NaOCH3、異丙基-MgCl、n-BuLi等的存在下，在有才幾溶劑諸如曱苯、THF、DCM等中，或在無(wú)任何溶劑的情況下，于約-20。C至約50。C的溫度范圍下，優(yōu)選于室溫下，使適當(dāng)取代的式(X)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)與丙-2-烯-l-醇(一種已知化合物)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XI)化合物。在有機(jī)溶劑諸如曱醇、乙醇、丙醇等中，于約-20。C至約50。C的溫度范圍下，優(yōu)選于室溫下，使式(XI)化合物與堿諸如K2C03、TEA、NaOCH3等反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XII)化合物。在適當(dāng)選擇的氧化條件下，諸如Os04、KMn04、003等，在試劑諸如NaI04、H2S04等的存在，在磁z渚如2,6-二曱基p比咬、吡。定、K2C03等的存在下，在有才幾溶劑諸如二氧雜環(huán)已烷、四氫呋喃、二甲氧基甲烷(dimethoxymethylene)和水的混合物中，于約-20。C至約50。C的溫度范圍下，優(yōu)選于室溫下，使式(XII)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(xm)化合物。在KI和DMF的存在下，在過(guò)渡金屬催化劑諸如酞菁鈷(II)(cobalt(II)phthalocyanine)和鉻(II)鹽諸如氯化鉻(II)(也可在原位通過(guò)使鉻(III)鹽諸如氯化鉻(III)與還原劑諸如金屬，Mn、Zn等還原產(chǎn)生)的存在下，在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑諸如THF-DMF、THF、二曱氧基曱烷、二氧雜環(huán)已烷、DMF、吡啶等的混合物中，于約-20。C至約50。C的溫度范圍下，優(yōu)選于室溫下，使式(Xin)化合物與2-(3-氯代-丙基)-2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應(yīng)，得到相三一H應(yīng)的式(XIV)化合物。于約-20。C至約50°C的溫度范圍下，優(yōu)選于室溫下，在有機(jī)溶劑諸如DCM、二氯乙烷等中，使式(XIV)化合物在適當(dāng)選擇的氧化條件下反應(yīng)，例如通過(guò)與戴斯-馬丁氧化劑(DessMartinPeriodinane)反應(yīng)，或在有機(jī)溶劑諸如DCM、THF等中，在Swern氧化條件下反應(yīng)反應(yīng)，得到相應(yīng)的化合物式(XV)。分別在醇諸如曱醇、乙醇、丙醇等的存在下，或在水的存在下，在有機(jī)溶劑諸如曱苯、苯、THF、DCM等中，于約-20。C至約50。C的溫度范圍下，優(yōu)選于約0。C下，使式(XV)化合物與有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿諸如NaOCH3、TEA、DBU等反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XVI)化合物。在有機(jī)溶劑諸如丙酮、THF、二甲氧基乙烷、二氧雜環(huán)已烷中，在水等的存在下，或僅在水中，于約-20。C至約50。C的溫度范圍下，優(yōu)選于室溫下，使式(XVI)化合物與酸諸如HC1、硫酸、曱苯磺酸、三氟乙酸等反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XVII)化合物。在醇諸如曱醇、乙醇、丙醇等的存在下，或在水的存在下，在有機(jī)溶劑諸如曱苯、THF、DCM、二甲氧基乙烷、二氧雜環(huán)已烷等中，于約-20。C至約50°C的溫度范圍下，優(yōu)選于室溫下，使式(XVII)化合物與一種無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿諸如NaOCH3、Cs2C03、TEA、DBU等反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XVIII)化合物。在酸催化劑諸如鹽酸吡啶錄、、曱苯磺酸吡啶輸、鹽酸銨等的存在下，在有機(jī)溶劑諸如苯、曱苯等中，經(jīng)共沸作用除去水，優(yōu)逸于回流下，或于約室溫至約120。c的溫度范圍下，使式(xvm)化合物與乙烷-1，2-二醇，一種已知化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIX)化合物。在有機(jī)溶劑諸如DCM、二氯乙烷等中，于約-70。C至約室溫的溫度范圍下，優(yōu)選于約-30。C下，使式(XIX)化合物與適當(dāng)選擇的氧化劑諸如mCPBA、H202、Oxone⑧等反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XX)化合物。在銅(I)鹽諸如CuCl、CuBr、Cul、CuCN或銅(I)鹽與另一種金屬鹽的復(fù)合物諸如CuCN-2LiCl等的存在下，在有機(jī)溶劑諸如THF、二25曱氧基乙烷、Et20、二氧雜環(huán)已烷等中，優(yōu)選于0。C或于-20。C至50。C下，使式(XX)化合物與適當(dāng)取代的式(XXI)化合物，一種已知化合物或由已知方法制備的化合物反應(yīng)，其中M"是MgBr、MgCl、Li或Zn，得到相應(yīng)的式(XXII)化合物。在有機(jī)溶劑諸如THF、Et20、二氧雜環(huán)已烷、二曱氧基乙烷等中，于約-20。C至約50°C的溫度范圍下，優(yōu)選于室溫下，使式(XXII)化合物與適當(dāng)取代的式(xxxni)化合物，一種已知化合物或由已知方法制備的化合物反應(yīng)，其中MS是MgBr、MgCl、Mgl、Zn或Li,得到相應(yīng)的式(XXIV)化合物。在有機(jī)溶劑諸如丙酮、THF、二氧雜環(huán)已烷等中，在水的存在下，或僅在水中，于約-20。C至約50。C的溫度范圍下，優(yōu)選于室溫下，使式(XXIV)化合物與酸諸如HC1、硫酸、曱苯磺酸、三氟乙酸等反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ia)化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到，可依據(jù)已知方法，例如通過(guò)0-烷基4b、O-酰基化，從相應(yīng)的式(Ia)化合物，通過(guò)將適當(dāng)取代的式(XXIV)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中l(wèi)e是NH2等的化合物，其中在適當(dāng)和/或必要時(shí)保護(hù)反應(yīng)基團(tuán)，制備其中W不是-OH的式(I)化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到，可在多種溶劑或溶劑系統(tǒng)中實(shí)施其中本發(fā)明的反應(yīng)步驟，也可在適宜的溶劑或溶劑系統(tǒng)混合物中實(shí)施所述反應(yīng)步驟。在制備依據(jù)本發(fā)明的化合物的方法中，產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物，可通過(guò)常規(guī)技術(shù)諸如制備型層析法，將這些異構(gòu)體分離?？蓪⒒衔镏苽錇橥庀问剑蚩赏ㄟ^(guò)或者對(duì)映體有擇合成或者拆分制備單一的對(duì)映體。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，諸如通過(guò)與光學(xué)活性的酸，諸如(-)-二-對(duì)-曱苯?；?D-酒石酸和/或(+)-二-對(duì)-曱苯?；?L-酒石酸成鹽而形成非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)，隨后，通過(guò)分級(jí)結(jié)晶和游離石威再生，可將化合物，例如，拆分為其組分的對(duì)映體。還可通過(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)體酯或酰胺，隨后用層析法分離以及去除手性輔劑，將該化合物拆分。或者，可使用手性HPLC柱拆分該化合物。在制備本發(fā)明化合物的任何方法過(guò)程中，可有必要和/或需要保護(hù)在任何相關(guān)分子上的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)。此可通過(guò)常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)的方法，諸如那些在有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry),J.F.W.McOmie編著，Plenum出版社，1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),JohnWiley&Sons,1991中描述的保護(hù)基團(tuán)實(shí)現(xiàn)?？稍诜奖愕暮罄m(xù)步驟中采用本領(lǐng)域已知方法去除所述保護(hù)基團(tuán)。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。一般，這樣的前藥將是該化合物的功能性衍生物，其易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所需的化合物。因此。在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語(yǔ)"給予"將包括用特別公開(kāi)的化合物或用可能沒(méi)有特別公開(kāi)、但在向患者給藥后在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為特定的化合物的化合物治療所描述的多種紊亂。選擇和制備適宜的前藥衍生物的常規(guī)程序，在，例如，"前藥的設(shè)計(jì)，，("DesignofProdrugs"),H.Bundgaard，Elsevier編著，1985中描述。為了應(yīng)用在藥物中，本發(fā)明化合物的鹽^皮認(rèn)為是無(wú)毒性的"藥學(xué)上可接受的鹽"。然而，其它的鹽可用于制B據(jù)本發(fā)明的化合物，或制備它們的藥學(xué)上可接受的。所述化合物的適宜的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可，例如，通過(guò)將所述化合物溶液與藥學(xué)上可接受的酸諸如鹽酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯曱酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合形成。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物帶有酸的部分，則其適宜的藥學(xué)上可4妄受的鹽可包括石威金屬鹽，如，鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，如，鈣鹽或鎂鹽；以及與適宜的有機(jī)配體所形成的鹽，如季銨鹽。因而，代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括如下乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氬鹽、酒石酸氬鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、27依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油基對(duì)氨基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海巴胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘?xí)跛猁}、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、溴曱烷、曱賄酸鹽、曱硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-曱基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(樸酸)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽(teoclate)、甲M酸鹽、三乙基碘(triethiodide)和戊酸鹽?？捎糜谥苽渌帉W(xué)上可接受的鹽的代表性的酸和堿包括如下酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、?；陌被?、脂肪酸、褐藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯義黃酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(lS)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、種檬酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-l,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、曱酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(土)-DL-乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋(píng)果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、曱烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-l,5-二磺酸、l-羥基-2-萘酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對(duì)-甲苯磺酸和十一碳烯酸；和堿，包括氨、L-精氨酸、芐乙胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、氫氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-曱基-葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、L-賴(lài)氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、l-(2-羥乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅。本發(fā)明還包括含一個(gè)或多個(gè)式(i)化合物和/或一個(gè)或多個(gè)式(n)化合物與藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。依據(jù)常規(guī)藥用化合技術(shù)，通過(guò)將一種或多種化合物與藥用載體精細(xì)混合，可制備含一種或多種本文描述的、作為活性成分的本發(fā)明化合物的藥用組合物。依據(jù)所要給藥的途徑(如，口服、胃腸外)不同，可使用廣泛類(lèi)型的載體。因而，對(duì)于液體口服制劑，諸如混懸劑、酏劑和溶液劑，適宜的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑，諸如粉劑、膠嚢劑和片劑，適宜的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。也可用物質(zhì)，諸如糖對(duì)固體口服制劑進(jìn)行包衣或進(jìn)行腸溶包衣，以調(diào)節(jié)主要吸收部位。對(duì)于胃腸外給藥，載體將通常由可加入增加溶解性或保存性的滅菌水或其它成分組成。也可利用水性載體連同適當(dāng)?shù)奶砑觿┮黄穑苽淇勺⑸涞幕鞈覄┗蛉芤簞?。為了制備本發(fā)明藥用組合物，依據(jù)常規(guī)藥用化合技術(shù)，將作為活性成分的一種或多種本發(fā)明化合物與藥用載體精細(xì)混合，依據(jù)所要給藥的劑型，如，口服或胃腸外諸如肌內(nèi)給藥不同，可使用廣泛類(lèi)型的載體。在制備口服劑型的組合物時(shí)，可使用任何有用的藥用介質(zhì)。因而，對(duì)于液體口服制劑，例如，混懸劑、酏劑和溶液劑，適宜的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑，諸如，例如，粉劑、膠嚢劑、嚢片劑、膠嚢錠(gelcaps)和片劑，適宜的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎?、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們易于給藥，片劑和膠嚢劑代表最有優(yōu)勢(shì)的口服劑型，其中在此情況下顯然采用固體藥用載體。如果需要，可采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)對(duì)片劑進(jìn)行糖包衣或腸溶包衣。對(duì)于胃腸外給藥，載體將通常包括滅菌水，例如為了，諸如增加溶解性或?yàn)榱朔栏哪康?，甚至也可包括其它成分。也可制備可注射的混懸劑，在此情況下可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、助懸劑等。本文的藥用組合物，每劑量單位，如，片劑、膠嚢劑、粉劑、注射劑、一茶匙容量劑等，將包含一定量的需要傳遞如上描迷的有效劑量的活性成分。本文的藥用組合物每劑量單位，如，片劑、膠嚢劑、粉劑、注射劑、栓劑、一茶匙容量劑等中，將含有約50-100mg,并可以以約0.1-5.0mg/kg/天，優(yōu)選約0.5-2.5mg/kg/天的劑量給出。然而，劑量可依患者的需求、被治療的病癥的嚴(yán)重程度和所用的化合物的不同而異?？刹捎没蛘呙刻旖o藥或者周期后給藥的應(yīng)用方式。優(yōu)選地，這些組合物以單位劑型呈現(xiàn)，所述單位劑型為諸如片劑、丸劑、膠嚢劑、粉劑、顆粒劑、滅菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計(jì)量的氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自我注射器裝置或栓劑；用于口腔的胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥或用于吸入或噴射給藥的劑型?；蛘?，組合物可以適宜的、每周給藥一次或每月給藥一次的形式呈現(xiàn)；例如，活性化合物的不溶性鹽，諸如癸酸鹽，可適合提供儲(chǔ)庫(kù)制劑，用于肌肉注射。為了制備固體組合物，諸如片劑，將主要的活性成分與藥用載體，如常規(guī)的壓片配料諸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二氫鈣或樹(shù)膠以及其它的藥用稀釋劑，如水混合，形成含均勻的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)提及這些預(yù)制劑組合物為均勻的時(shí)候，指的是活性成分均勻地分散在整個(gè)組合物中，以致于可將組合物容易地細(xì)分為等效劑型，諸如片劑、丸劑和膠嚢劑。然后，將該固體預(yù)制劑組合物細(xì)分為含0.1-約500mg本發(fā)明活性成分的、以上描述的類(lèi)型的單位劑型。可對(duì)新的組合物的片劑或丸劑進(jìn)行包衣或其它形式的組合，以提供給予具有延長(zhǎng)作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑-'可由內(nèi)劑量成分和外劑量成分組成，后者是以包封前者的包被形式存在的?？赏ㄟ^(guò)腸溶層將此兩種成分隔開(kāi)，腸溶層的作用是阻止在胃中崩解和允許內(nèi)成分完整通過(guò)腸道進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用于這樣的腸溶層或包衣，此類(lèi)材料包括許多聚合酸，與如蟲(chóng)月交、十六烷基醇和乙酸纖維素的此類(lèi)材料。30可摻入新的本發(fā)明組合物用于口服或注射給藥的液體形式，包括水溶液劑、適宜加香的糖劑、水性或油性混懸劑和加了可食用油諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的加香的乳劑，以及酏劑和類(lèi)似的藥用溶媒。用于水性混懸劑的適宜的*或懸浮劑包括合成的和天然的樹(shù)膠，諸如黃蓍膠、阿拉伯樹(shù)膠、褐藻酸鹽、右旋糖苷、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮或明膠。也可采用包含任何本文定義的化合物和藥學(xué)上可"t妄受的載體的藥用組合物，實(shí)施本發(fā)明的治療方法。藥用組合物可含有介于約O.lmg-500mg，優(yōu)選約50-100mg的化合物，并且可被制成適宜于所選擇的給藥模式的任何形式。載體包括必需的和惰性藥用賦形劑，包括，但不限于粘合劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣材料。適宜口服給藥的組合物包括固體形式，諸如丸劑、片劑、嚢片劑、膠嚢劑(各自包括速釋、延時(shí)釋放和持續(xù)釋放的制劑)、顆粒劑和粉劑和液體形式，諸如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑。用于胃腸外給藥的形式包括滅菌溶液劑、乳劑和混懸劑。有利的是，可將本發(fā)明化合物以單個(gè)每日劑量形式給藥，或每曰總劑量可分成每日兩次、三次或四次劑量給藥。此外，可以經(jīng)鼻內(nèi)的形式經(jīng)由局部使用適宜的鼻內(nèi)工具給予本發(fā)明化合物，或經(jīng)由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的透皮貼片給予本發(fā)明化合物。為了以透皮傳遞系統(tǒng)的形式給藥，在整個(gè)給藥方案中給藥劑量當(dāng)然將是連續(xù)的而間歇性的。例如，以片劑或膠嚢劑形式的口服給藥，可將活性藥物成分與口服無(wú)毒性的藥學(xué)上可接受的惰性載體，諸如乙醇、丙三醇、水等混合。而且，當(dāng)想要或必需時(shí)，也可將適宜的粘合劑；潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑整合入該混合物中。適宜的粘合劑包括，不限于淀粉、明膠、天然糖諸如葡萄糖或(3-乳糖、玉米甜味素、天然或合成樹(shù)膠諸如阿拉伯樹(shù)膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。液體在適宜的經(jīng)調(diào)味的助懸劑或分散劑諸如合成和天然樹(shù)膠，例如，黃蓍膠、阿拉伯樹(shù)膠、曱基纖維素等中形成。對(duì)于胃腸外給藥，滅菌混懸劑和溶液劑是需要的。在需要靜脈給藥時(shí)，使用一般含適宜的防腐劑的等滲制劑。為了制備本發(fā)明藥用組合物，依據(jù)常規(guī)的制藥化合技術(shù)，將作為活性成分的式(I)化合物與藥用載體密切混合，依據(jù)需要用于給藥的制劑的形式的不同(如口服或胃腸外)，可取用廣泛的形式的載體。適宜的藥學(xué)上可接受的載體為本領(lǐng)域所熟悉。對(duì)于這些藥學(xué)上可接受的載體的描述可在由美國(guó)藥學(xué)會(huì)(AmericanPharmaceuticalAssociation)和英國(guó)藥學(xué)會(huì)(thePharmaceuticalSocietyofGreatBritain)出版的《藥用賦形劑手冊(cè)》(TheHandbookofPharmaceuticalExcipients)中找到。已在眾多出版物中描述配制藥用組合物的方法，所述出版物有諸如由MarcelDekker，Inc.出版的藥用劑型片劑(Pharmaceuticaldosageforms:Tablets),第二版,Revised和Expanded,巻1-3,Lieberman等編輯^藥用劑型胃腸夕卜藥物(Pharmaceuticaldosageforms:ParenteralMedications),巻1-2，由Avis等編輯；'和藥用劑型分散系統(tǒng)(Pharmaceuticaldosageforms:DisperseSystems),巻1-2，由Lieberman可以任何前述組合物和依據(jù)基于本領(lǐng)域的給藥方案，在需要治療本文描述的紊亂時(shí)給予本發(fā)明化合物。本產(chǎn)物的每日劑量可在很大范圍內(nèi)變化，從每日每成人0.01至l，OOOmg。對(duì)于口服給藥，優(yōu)選以含以下劑量的片劑形式提供組合物0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分，用于對(duì)被治療的病人的劑量的癥狀性調(diào)節(jié)。通常以從每日約0.01mg/kg至約300mg/kg體重的劑量水平提供藥物的有效量。優(yōu)選地，劑量范圍為每日從約0.5至約S.0mg/kg等編輯。/kg體重?？梢悦咳誰(shuí)-4次的方案給予本化合物。最佳給藥劑量可易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，并且將依所使用的具體化合物、給藥模式、制劑的強(qiáng)度、給藥模式和疾病病癥的*而變化。另外，與被治療的病人有關(guān)的因素，包括病人年齡、體重、飲食和給藥次^t，將產(chǎn)生調(diào)整劑量的需求。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到，采用適宜的、已知的和通?？山邮艿募?xì)胞和/或動(dòng)物模型所進(jìn)行的體內(nèi)和體外試驗(yàn)，均預(yù)測(cè)受試化合物治療或預(yù)防所述紊亂的能力。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將意識(shí)到，人的臨床試驗(yàn)包括在健康的患者和/或那些患已知紊亂的患者中進(jìn)行的在人體中的初期試驗(yàn)(first-in-human)、劑量范圍和效能試驗(yàn)，可依據(jù)臨床和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟悉的方法完成。下面的實(shí)施例為幫助理解本發(fā)明而提出，并不意欲且不應(yīng)該被解在下面的實(shí)施例中，某些合成產(chǎn)物是作為已經(jīng)分離的殘余物列出的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，術(shù)語(yǔ)"殘余物"不限于其中被分離的產(chǎn)物的物理狀態(tài)，并可包括，例如，固體、油、泡沫、膠、糖漿等。實(shí)施例11U4-二曱基氨基-笨基)-17-羥基-13-甲基-17-丙-l-炔基,2,8,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-7-氧雜-環(huán)戊二烯并『al菲-3-酮15(化合物#1)33步驟A.4-烯丙氧基-7a-曱基-六氫-茚-l，5-二酮于室溫下，向攪拌了的4-溴代-7a-曱基-六氫-茚-l,5-二酮1(依據(jù)在J.Og.C7^m.2001，66,626中描述的方法制備)(2.44g，10mmol)、4A(2.5g)分子篩和硅膠(2.5g)于烯丙基醇(20mL)的懸浮液中加入Ag20(2.55g，llmmol)。于暗中、室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌8h。將反應(yīng)混合物通過(guò)Celite⑧和硅膠的混合物過(guò)濾。減壓下去除溶劑，得到粗的黃色油樣標(biāo)題化合物。&NMR(CDC13,400MHz)(純化的樣品)1.31(s,3H)，1.64(m，1H)，1.7-2.9(m,6H),2.58(m，1H),2.83(m，1H)，3.77(d，1H)，3.92(dd，1H)，4.16(dd，1H)，5.18(d，1H)，5.28(d，1H)，5.86(m,1H);223.1。步驟B.4-烯丙氣基-7a-甲基-六氫-茚-l,5-二酮于0。C,向攪拌了的、粗的4-烯丙氧基-7a-甲基-六氫-茚-l,5-二酮(2.26g)于曱醇(50mL)的溶液中加入石灰酸鉀(276mg,2mmol)。于室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌20h。然后將飽和的氯化銨溶液(10mL)力口至該反應(yīng)混合物和減壓下去除溶劑。用乙酸乙酯(200mL)萃取得到的殘余物；有機(jī)層經(jīng)鹽水和硫酸鈉干燥，然后用活性炭脫色。經(jīng)快速色譜法，采用于己烷中的20%乙酸乙酯，得到無(wú)色油樣標(biāo)題化合物。^NMR(CDCl3，400畫(huà)z)1.18(s，3H)，1.63(m，1H),1.82(m，1H),2.0(m,2H),2.23(m，2H),2.55(m，4H)，3.95(m，2H),4.41(dd,1H)，5.20(d,1H)，5.29(d,1H),5.91(m,1H);225.1。步驟D.4-f2-羥基-5-(2-甲基-「Ul二氧戊環(huán)-2-基V戊基氧基l-7a-曱基_六氫-茚-1,5-二酮將硪化鉀(3Ug,187.5mmol,3叫)加至2-(3-氯代-丙基)-2-曱基-[1，3]二氧戊環(huán)(18.8mL,125mmol,2eq)于DMF(50mL)的溶液中，將該反應(yīng)混合物于暗中、60。C下攪拌6h。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后與于DMF(150mL)中的(7a-曱基-1,5-二氧代-八氫-茚-4-基氧基)-乙醛(14g,62.5mmol)合并。于0。C,向攪拌了的混合物中加入鈷酞菁(357mg,0.625mmol,0.01eq)，隨后分部加入氯化鉻(23.1g，187.5mmo1,3eq)，導(dǎo)致熱量釋放。用24h將該反應(yīng)混合物緩慢地從0。C攪拌至室溫。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至0。C并加入冷水(200mL)。用戊烷(200mL)萃取得到的混合物。用萃取二氯甲烷(4x200mL)水層。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓下用甲苯(2xl00mL)去除溶劑，將得到的殘余物經(jīng)快速色譜法、用于己烷中的20-70%乙酸乙酯純化，得到兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體1:1的混合物的油樣標(biāo)題化合物。377.2。步驟E.7a-甲基-4-「5-(2-曱基-n,31二氧戊環(huán)-2-基V2-氣代-戊基氧基l-六氫-茚-l,5-二酮于室溫下，將戴斯-馬丁氧化劑(10.28g，24.24mmol)加至4-[2-羥基-5-(2-曱基-[l,3]二氧戊環(huán)-2-基)-戊基氧基]-7a-甲基-六氫-茚-l,5-二酮(7.8g,22.03mmol)于二氯甲烷(100mL)的溶液中。然后將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌14h。用飽和的碳酸氫鉀溶液(20mL)猝滅反應(yīng)。用二氯甲烷(2x100mL)萃取水性溶液，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂千燥。過(guò)濾、濃縮得到的溶液，并將得到的殘余物經(jīng)快速色譜法、用于己烷中的30%乙酸乙酯純化，得到油樣標(biāo)題化合物。HNMR(400MHz,CDC13)1.20(s，3H)，1.30(s，3H),1.5-2.8(m,15H)，3.92(m，4H)，4.04(d，1H),4.16(d,1H),4.48(d，1H);[M+Na]375.1。歩驟F.3a-曱基-6-「2-(2-曱基-「l,31二氣戊環(huán)-2-基V乙基l-l,2,4,5,9a,9b-六氫-3aH-9-氧雜-環(huán)戊二烯并「al萘-3,7-二酮于0°C,將25%(w/w)甲醇鈉于曱醇(2.71mL,12.8mmol,1eq)的溶液加至攪拌的7a-曱基-4-[5-(2-甲基-[l,3]二氧戊環(huán)-2-基)-2-氧代-戊基氧基]-六氬-茚-l,5-二酮(4.5g，12.8mmol，1eq)于曱苯(200mL)的溶液中。將該反應(yīng)混合物于0。C攪拌lh,然后，用10:l(v/v)的氯化銨/硫酸氫鉀溶液(IOOmL)猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取水層，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥。然后過(guò)濾和濃縮得到的溶液，得到油樣標(biāo)題化合物，其無(wú)需進(jìn)一步純化用于下一步驟。!H薩R(400MHz，CDC13)1.04(s,3H),1,32(s，3H),1.45(m，1H)，1.55-2.65(m,14H),2,96(dd,1H),3.94(m,4H),4.04(d,1H),4.25(m,2H);357.1。步驟G.33-曱基-6-(3-氧代-丁基)-1，2,4,5,9^%-六氫-3&:-9-氧雜-環(huán)戊二烯并「al萘-3,7-二酮于室溫下，將3N鹽酸(0.85mL)加至攪拌的、粗的3a-甲基-6-[2-(2-甲基-[l，3]二氧戊環(huán)-2-基)-乙基]-l，2，4，5,9a，9b-六氫-3aH-9-氧雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-3，7-二酮于丙酮(50mL)的溶液中。將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌0.5h。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50mL)猝滅反應(yīng)，然后減壓下去除丙酮。殘余物用鹽水(50mL)稀釋?zhuān)靡宜嵋阴?2x100mL)萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾得到的溶液并蒸發(fā)溶劑，得到油，其無(wú)需進(jìn)一步純化用于后續(xù)步驟。iH窗R(400固z，CDC13)1.04(s,3H)，1.50(m，1H)，1.55-2.65(m:17H),3.05(dd，1H),4.06(d，1H),4.27(m,2H);[M+Na]313.1。步驟H.13-甲基-l,8,lU2,13,14,15.16-八氫-2H,6H-7-氧雜-環(huán)戊二烯并「al菲-3，17-二酮于0。C，將25%(w/w)曱醇鈉于曱醇(2.71mL，12.8mmol,1叫)的溶液加至攪拌的、粗的3a-曱基-6-(3-氧代-丁基)-l，2，4，5,9a，9b-六氬-3aH-9-氧雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-3，7-二酮于曱苯(200mL)的溶液中。將該反應(yīng)混合物于0。C攪拌0.5h，然后，用10:l(v/v)的氯化銨/硫酸氪鉀溶液(100mL)猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取水層，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾、蒸發(fā)得到的溶液，并將殘余物經(jīng)快速色譜法、用于己烷中的30-50%乙酸乙酯純化，得到白色固體樣標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz,CDC13)1.02(s，3H),1.42(m，1H)，1.7-3.0(m，10H),4.23(d,1H),4.31(d,1H)，4.40(d,1H),5.66(s,1H);273.1。步驟I.3a-曱基-6-「2-(2-曱基-「l,31二氧戊環(huán)-2-基V乙基1-1,2，4,5，9王％-六氫-3&:-9-氧雜-環(huán)戊二烯并「31萘-3,7-二酮使用迪安和斯塔克(Dean-Stark)裝置將13-曱基-l，8，ll，12，13，14,15,16-八氫-2H,6H-7-氧雜-環(huán)戊二烯并[a]菲-3,17-二酮(1.55g，5.7mmol)、乙二醇(0.32mL,5.7mmol)和鹽酸吡啶翁(0.66g,5.7mmol)于苯(28.5mL)的溶液回流3h。反應(yīng)混合物經(jīng)用乙酸乙酯(IOOmL)稀釋?zhuān)蔑柡偷牧蛩釟溻c溶液洗滌并經(jīng)石危酸鎂干燥。采用于己烷中的15%乙酸乙酯進(jìn)行快速色譜法，得到白色固體樣標(biāo)題化合物。^NMR(300固z，CDC13)0.92(s，3H)，1.7-2.7(m，11H)，4.0(m,6H)，4.20(d，1H)，5.61(brs,1H);317.3。步驟J.3a-曱泉-5,6-環(huán)氧基-6-f2-(2-曱基-n,31二氣戊環(huán)-2-基)-乙基l-l,2,4,5,9a.9b-六氫-3aH-9-氣雜-環(huán)戊二烯并「al萘-3,7-二酮于-30。C，將70%的間-過(guò)苯甲酸(939mg,3.8mmol)于二氯曱烷(20mL)的溶液逐滴加至3a-曱基-6-[2-(2-曱基-[l,3]二氧戊環(huán)-2-基)-乙基H，2,4,5，9a，9b-六氫-3aH-9-氧雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-3，7-二酮(800mg，2.53mmol)和碳酸氫鈉(213mg，3.8mmol)于二氯甲烷(51mL)的懸浮液中。將得到的混合物于-30。C攪拌16h。然后用飽和的辟u(mài)代^琉酸鈉溶液猝滅反應(yīng)。用飽和的碳酸鈉溶液處理得到的混合物，然后用二氯曱烷(2x50mL)萃取該混合物。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾和濃縮得到的溶液，得到白色泡沫樣標(biāo)題化合物。^畫(huà)R(300MHz,CDC13)0.92(s，3H),1.4-2.7(m,13H),3.63(d,1H),3.72(d，1H)，3.95(m,5H)，6.11(brs，1H);333.1。步驟K.11-"-二甲基氨基-苯基V6-羥基-3a-曱基-6-「2-(2-甲基-ri.31二氧戊環(huán)-2-基V乙基l-l，2,4,5，9a,9b-六氫-3aH-9-氧雜-環(huán)戊二烯并fal萘國(guó)3,7-二酮于0°C，將0.5M的4-N，N-二曱基氨基苯基溴化鎂(22.9mL,11.45mmol)于THF的溶液快速加至氰化銅(515mg,5.72mmol)和氯化鋰(481mg,11.45mmol)于THF(10mL)的溶液中，隨后于0°C立即加入3a-甲基-5，6-環(huán)氧基-6-[2-(2-甲基-[l，3]二氧戊環(huán)J-基)-乙基]-l，2,4,5,9a,9b-六氫-3aH-9-氧雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-3，7-二酮(380mg，1.15mmol)于THF(6mL)的溶液。將該反應(yīng)混合物于0°C攪拌0.5h,然后，將其于室溫下攪拌0.5h。用飽和的氯化銨溶液猝滅反應(yīng)和用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾、濃縮得到的溶液，將得到的殘余物經(jīng)快速色譜法、用于己烷中的50%乙酸乙酯純化，得到黃色泡沫樣標(biāo)題化合物。iHNMR(400MHz,CDC13)0.55(s,3H)，1.3-2.5(m,13H)，2.92(s，6H)，3.60(d,1H)，3.99(m，5H)，4.21(d,1H)，4.32(d,1H)，6.66(d,1H),7.08(d,1H);454.2。步驟L.ll-"-二甲基氨基-苯基V17-羥基-13-曱基-17-丙-1-炔基-6-羥基-3&-甲泉-6-「2-(7-甲基-「1,31二氧戊環(huán)-2-基)-乙基1-1,2,4,5，9^%-六氬-3aH-9-氧雜-環(huán)戊二烯并「al萘-3,7-二酮38于室溫下，將0.5M的l-丙炔基溴化鎂于THF(4.73mL，2.37mmol)的溶液加至11-(4-二曱基氨基-苯基)-6-羥基-3a-曱基-6-[2-(2-甲基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基)-乙基]-l，2，4,5,9a，9b-六氫-3aH-9-氧雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-3，7-二酮(134mg,0.296mmol)于THF(3mL)的溶液中。于室溫下攪拌得到的混合物2h。然后用猝滅飽和的氯化銨溶液反應(yīng)。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取得到的混合物，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾、濃縮得到的溶液，并將得到的殘余物經(jīng)快速色譜法純化，得到粗的固體樣標(biāo)題化合物，其無(wú)需進(jìn)一步純化用于后續(xù)步驟。^NMR(400MHz,CDC13)0.55(s,3H)，1.3-2,5(m,13H),2.92(s，6H),3.60(d,1H),3.99(m,5H),4.21(d，1H),4.32(d,1H),6.66(d，1H)，7.08(d,1H);494.2。步驟M.11-(4-二曱基氨基-苯基V17-羥基-13-甲基-17-丙-1-炔基-1,2,8,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-7-氧雜-環(huán)戊二烯并fal菲-3-酉同于室溫下，將3N鹽酸(O.lmL)加至粗的11-(4-二曱基氨基-苯基)-17-羥基-13-甲基-17-丙-l-炔基-6-羥基-3a-曱基-6-[2-(2-甲基-[l，3]二氧戊環(huán)-2畫(huà)基)-乙基〗-l,2，4，5,9a，9b-六氫-3aH-9-氧雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-3,7畫(huà)二酮(150mg)于丙酮(10mL)的溶液中，并于室溫下攪拌反應(yīng)混合物2h。用飽和的碳酸氫鈉溶液猝滅反應(yīng)。減壓下去除丙酮，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水層。過(guò)濾、濃縮得到的溶液，得到的殘余物經(jīng)快速色譜法純化，得到白色固體樣標(biāo)題化合物。^薩R(400MHz,CDC13)0.58(s,3H),1.55(m,1H)，1.88(s,3H),1.9-2.8(m,11H),2.92(s,6H)，4.32(d,1H),4.50(m,3H)，5.70(s,1H),6.66(d，1H)，7.05(d，1H);511.9。實(shí)施例317<4-氯代-苯基乙炔基)-11-(4-二曱基氨基-苯基、-17-羥基-13-甲基-1,2,8,11,12,13,14,15,16,17-十氫-611-7-氧雜-環(huán)戊二烯并^1菲-3-酮(化合物#12)!HNMR(CDCl3，300固z)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m,IIH)，2.92(s,6H)，4.37(d，J=8Hz,1H)，4.5(m,3H)，5.71(s，1H)，6.67(d,J=6Hz,2H),7.03(d,J=6Hz,2H),7.33(m,4H);527,8。實(shí)施例4lW4-二曱基氨基-苯基V17-羥基-13-曱基-17-"-三氟甲基-苯基乙炔基)-l,2,8,ll,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-7-氧雜-環(huán)戊二烯并『al菲-3-酮40(化合物#9)力畫(huà)R(CDC13，300固z)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m,11H),2.92(s，6H),4.37(d,J=8Hz,1H),4.5(m，3H),5.71(s,1H),6.67(d,J=6Hz,2H),7.03(d,J=6Hz，2H)，7.57(m,4H);561,9。實(shí)施例517-(3,5-二氟代-苯基乙炔基)-ll-(4-二曱基氨基-苯基)-17-羥基-13-甲基國(guó)l,2,8，ll,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-7-氧雜-環(huán)戊二烯并al菲-3-酮(化合物#18)^畫(huà)R(CDC13,400固z)0.63(s,3H)，1.5-2.8(m，11H),2.92(s，6H)，4.37(d,J=8Hz,1H)，4.5(m，3H),5.71(s，1H),6.67(d,J=6Hz,2H)，6.85(m，3H),7.04(d，J=6Hz，2H);530.2。實(shí)施例617-(4-溴代-笨基乙炔基Vll-(4-二甲基M-笨基V17-羥基-13-甲基-1,2,8,11,12,13,14,15,16,17-十氫-611-7-氧雜-環(huán)戊二烯并31菲-3-酮(化合物#11)'HNMR(CDC13，400MHz)0.63(s，3H),1,5-2.8(m,11H),2.92(s,6H)，4.37(d，J=8Hz，1H)，4.5(m，3H),5.71(s，1H)，6.67(d，J=6Hz，2H)，7.04(d,J=6Hz,2H),7.30(d，J=6Hz,2H),7.46(d,J=6Hz,2H》573.7。實(shí)施例7U-f4-二曱基M-苯基)-17"3-氟代-苯基乙炔基)-17-羥基-13-甲基畫(huà)l,2,8,ll,12,13,14,15,16，17-十氫-6H-7-氧雜-環(huán)戊二烯并fal菲-3-酮(化合物#17)'HNMR(CDC13,400MHz)0.63(s,3H),1.5-2.8(m，11H),2.92(s，6H)，4.37(d,J=8Hz,1H)，4.5(m，3H)，5.71(s,1H)，6.67(d，J=6Hz，2H)，7.04(d，J=6Hz，2H)，7.2(m,4H);512.3。實(shí)施例81l"4-二曱基氨基-苯基)-17-(2-氟代-苯基乙炔基)-17-羥基-13-曱基-1,2,8,11,12,13,14.15,16,17-十氫-6H-7-氧雜-環(huán)戊二烯并〖al菲-3-酮(化合物#16)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>}H醒R(CDC13,400MHz)0.63(s,3H),1.5-2.8(m，1IH)，2.92(s,6H),4.37(d，J=8Hz,1H),4.5(m,3H)，5.71(s,1H),6.67(d,J=6Hz，2H),7.04(d,J=6Hz，2H),7.25(m，4H);512.3。實(shí)施例917-(2-氯代-苯基乙炔基)-ll-(4-二曱基氨基-苯基)-17-羥基-13-甲基-1,2，8,11,12,13,14,15,16,17-十氫-611-7-氧雜-環(huán)戊二烯并31菲-3-酮(化合物#19)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>!H畫(huà)R(CDCl3,400MHz)0,63(s,3H)，1.5-2.8(m,HH),2.92(s，6H),4.37(d,J=8Hz，1H)，4.5(m,3H)，5.71(s，1H),6.67(d,J=6Hz，2H),7.04(d，J=6Hz，2H),7.35(m，4H);CM+H]528.2。實(shí)施例1011-(4-二甲基氨基-苯基V17-羥基-13-甲基-17-笨基乙炔基-1，2,8,11,12,13,14,15,16,17-十氫-611-7-氧雜-環(huán)戊二烯并^1菲-3-酮(化合物#3)'HNMR(CDC13，400MHz)0.63(s，3H),1.5-2.8(m，IIH)，2.92(s，6H),4.37(d,J=8Hz，1H)，4.5(m，3H),5.71(s,1H)，6.67(d，J=6Hz，2H),7.04(d，J=6Hz,2H),7.38(m,4H);494.0。實(shí)施例111l-(4-二曱基綠-苯基)-17-羥基-13-曱基-17-(2-三氟曱基-笨基乙炔基H,2,8,ll,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-7-氧雜-環(huán)戊二烯并『al菲-3-酮(化合物#22)0,v(曰!HNMR(CDC13，400固z)0.63(s,3H),1.5-2.8(m,IIH)，2.92(s,6H),4.37(d,J=8Hz,1H)，4.5(m,3H)，5,71(s,1H)，6.67(d，J=6Hz，2H)，7.04(d,J=6Hz，2H)，7.55(m，4H);562,2。實(shí)施例121W4-二甲基氨基-苯基)-17-羥基-13-曱基-17-噻吩-3-基乙炔基-1,2,8,11,12,13,14,15,16,17-十氫-611-7-氣雜-環(huán)戊二烯并『31菲-3-酮(化合物#29)'HNMR(CDC13，400函z)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m,11H),2.92(s,6H),4.37(d,J=8Hz,1H),4.5(m,3H),5.71(s,1H),6.66(d,J=6Hz,2H),7.04(d，J=6Hz，2H)，7.21(d,J=1Hz,1H),7.27(d,J=1Hz，1H),7.45(s,1H);500.1。實(shí)施例131U4-二甲基氨基-苯基)-17-羥基-13-曱基-17-對(duì)-曱苯基乙炔基-l,2,8,ll,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-7-氧雜-環(huán)戊二烯并[al菲-3-酮(化合物#7)!HNMR(CDCl3,400MHz)0.63(s,3H)，1.5-2.8(m,11H),2.92(s,'6H)，4.37(d,J=8Hz，1H),4.5(m，3H),5.71(s,1H),6.67(d,J=6Hz,2H),7.04(d,J=6Hz，2H),7.12(d，J=6Hz,2H),7.34(d，J=6Hz，2H);508.2。實(shí)施例1411-(4-二曱基氨基-苯基V17-羥基腸13畫(huà)甲基腸17-(3-三氟曱基墜笨基乙炔45基Vl,2,8,ll,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-7-氧雜-環(huán)戊二烯并『al菲-3-酮-1,2,8，11,12,13,14,15,16,17-十氫-611-7-氧雜-環(huán)戊二烯并『31菲-3-酮(化合物#25)HNMR(CDC13,400MHz)0.63(s,3H),1.5-2.8(m,11H)，2.31(s，3H)，2.92(s，6H)，4.37(d，J=8Hz，1H),4.5(m,3H)，5.71(s,1H),6.67(d，J=6Hz，2H)，7.04(d,J=6Hz,2H)，7.2(m,4H);508.2。實(shí)施例1611-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羥基-17-(4-曱氣基-苯基乙炔基V13-甲基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(化合物#23)NMR(CDC13，400MHz)0.63(s,3H)，1.5-2.8(m,11H)，2.92(s，6H),4.37(d，J=8Hz，1H)，4.5(tn，3H)，5.71(s，1H),6.67(d,J=6Hz,2H)，7.04(d,J=6Hz,2H)，7.55(m,4H);[M+H]562.2。實(shí)施例151i-(4-二曱基氨基-笨基)-17-羥基-13-曱基-17-間-曱苯基乙炔基JA三一H-1，2，8,11，12,13,14,15,16，17-十氫-611-7-氣雜-環(huán)戊二烯并31菲-3-酮(化乙炔基1-芐腈(化合物#14)iHNMR(CDCl3，300MHz)0.63(s,3H)，1.5-2.8(m,11H),2.92(s,6H),3.71(s，3H)，4.37(d,J=8Hz，1H),4.5(m，3H),5.71(s，1H)，6.67(d，J=6Hz，2H)，7.04(d,J=6Hz,2H)，7.58(m，4H);518.8。實(shí)施例18合物#15)NOCH，0"v問(wèn)'HNMR(CDCl3,300MHz)0.63(s,3H),1.5-2.8(m，11H),2.92(s,6H),3.71(s,3H)，4.37(d，J=8Hz，1H),4.5(m,3H),5.71(s，1H),6.67(d，J=6Hz,2H),6.83(d,J=6Hz，2H)，7.04(d,J=6Hz,2H),7.39(d,J=6Hz，2H);524.2。實(shí)施例174-ll-"-二甲基氨基-苯基V17-羥基-13-甲基-3-氧代-1.2,3.6.8,11,12,13,14,15，16,17-十二氫-7-氧雜-環(huán)戊二烯并『31菲-17-基11-(4-二甲基絲-苯基)-17-羥基-13-曱基-17-鄰-曱笨基乙炔基L,2,8,ll,12，13,14,15,16,17-十氫-6H-7-氣雜-環(huán)戊二烯并〖al菲-3-酮(化-1,2,8,11,12,13,14,15,16,17-十氫-611-7-氧雜-環(huán)戊二烯并^1菲-3-酮(化合物#21)&NMR(CDC13，400固z)0.63(s,3H),1.5-2.8(m，11H),2.92(s，6H),4.37(d，J=8Hz,1H),4.5(m,3H),5.71(s,1H)，6.67(d,J=6Hz,2H),7.04(d,J=6Hz，2H),7.35(m,4H);572.1。實(shí)施例20合物#24)。7'H雨R(CDCl3,400固z)0,64(s,3H),1.5-2.8(m,11H),2.42(s,3H)，2.92(s,6H),4.37(d，J=8Hz，1H),4.5(m,3H)，5.70(s,1H)，6.67(d,J=6Hz，2H)，7.05(d，J=6Hz，2H)，7.25(m，4H);508.2。實(shí)施例1917-(2-溴代-苯基乙炔基Vll-(4-二曱基氨基-笨基、-17-羥基-13-甲基17-環(huán)丙基乙炔基-1l-(4-二曱基^-苯基)-17-羥基-13-甲基,2,8,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-7-氧雜-環(huán)戊二烯并fal菲-3-酮(化合物#2)!HNMR(CDC13,400MHz)0.64(s，3H),0.6-0.8(m,4H),1.5-2.8(m,11H)，2.92(s，6H),4.37(d,J=8Hz,1H)，4.5(m，3H)，5.70(s，1H)，6.67(d，J=6Hz，2H),7.05(d,J=6Hz,2H);458.0。實(shí)施例2117"3-氯代-笨基乙炔基)-11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羥基-13-甲基-1,2,8,11,12,13,14.15,16,17-十氫-611-7-氧雜-環(huán)戊二烯并^菲-3-酮(化合物#20)0,v問(wèn),HNMR(CDC13,400MHz)0.63(s,3H)，1.5-2.8(m，11H),2.92(s,6H),4.37(d，J=8Hz,1H),4.5(m,3H)，5.71(s,1H),6.67(d，J=6Hz，2H),7.04(d，J=6Hz,2H)，7,35(m，4H);528.2。實(shí)施例221K4-二甲基氨基-笨基)-17-羥基-13-甲基-17-三氟代丙-l-炔基L，2,8,ll,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-7-氧雜-環(huán)戊二烯并fal菲-3-酮(化合物#13)iHNMR(CDC13,300MHz)0.63(s,3H)，1.5-2.8(m,11H),2.92(s，6H)，4.37(d，J=8Hz，1H)，4.5(m,3H)，5.71(s，1H)，6.67(d,J=6Hz，2H),7.04(d，J=6Hz,2H);486.1。實(shí)施例231W4-二甲基氨基-苯基V17-乙炔基-17-羥基-13-甲基-1,2,8,11,12，13,14,15,16,17-十氫-611-7-氧雜-環(huán)戊二烯并^1菲-3-酮(化合物#4)&畫(huà)R(CDC13,300顧z)0.63(s,3H),1.5-2.8(m,11H),2.92(s,6H),4.37(d，J=8Hz,1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d，J=6Hz,2H),7.04(d，J=6Hz，2H);417.9。實(shí)施例241l-"-二曱基氨基-苯基)-17-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-17-羥基-13-甲基-1,2,8，11，12,13,14,15,16，17-十氫-611-7-氧雜-環(huán)戊二烯并[31菲-3-酮(化合物#5)iHNMR(CDCl3,300固z)0.63(s,3H)，1.53(s,9H),1.5-2.8(m，11H),2.92(s,6H)，4.37(d，J=8Hz，1H),4.5(m,3H)，5.71(s,1H)，6.67(d,J=6Hz,2H)，7.04(d,J=6Hz,2H);473,9。實(shí)施例2511-M-二甲基氨基-苯基V17-羥基-13-甲基-17-吡咬-2-基乙炔基-1,2,8,11,12,13.14.15.16,17-十氫-611-7-氧雜-環(huán)戊二烯并『31菲-3-酮(化合物弁26、&醒R(CDC13,400固z)0.63(s,3H)，1.5-2.8(m,11H),2.92(s,6H),4.37(d，J=8Hz,1H),4.5(m,3H),5.71(s，1H)，6.66(d，J=6Hz,2H),7.04(d,J=6Hz,2H)，7.26(m,1H);7.45(m,1H)，7.67(m，1H),7.60(m,1H);495.1。51實(shí)施例2611-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羥基-13-甲基-17-吡啶-3-基乙炔基-1,2,8,11,12,13,14,15,16,17-十氫-611-7-氣雜-環(huán)戊二烯并『31菲-3-酮(化合物#27)HNMR(CDC13，400MHz)0.63(s,3H),1.5-2.8(m，11H),2.92(s，6H)，4.37(d，J=8Hz，1H)，4.5(m,3H)，5,70(s,1H)，6.67(d，J=6Hz,2H),7.04(d，J=6Hz,2H),7.27(m,1H),7.72(m,1H)，8.53(m，1H),8.69(m,1H);495.1。實(shí)施例2711-f4-二甲基氨基-苯基)-17-羥基-13-曱基-17-吡咬-4-基乙炔基-l,2,8,ll,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-7-氧雜-環(huán)戊二烯并『al菲-3-酮(化合物#28)0,v(日&NMR(CDC13,400MHz)0.65(s,3H),1.5-2.8(m,11H),2.92(s,6H),4.5(m,3H)，5.71(s,1H)，6.68(d，J=6Hz，2H),7.04(d，J=6Hz,2H)，7.30(d,J=1Hz，2H),8.59(d,J=1Hz，2H);[M+H]495.1。實(shí)施例2817_(4_叔_丁基_笨基乙炔基)_11_(4_二甲基氛基一笨基)_17_羥基_13_曱基-1,2,8,11,12,13,14,15,16,17-十氫-611-7-氧雜-環(huán)戊二烯并『31菲-3-酮(化合物#10)!H雨R(CDC13，400MHz)0.63(s,3H)，1.30(s，9H),1.5-2.8(m,11H),2.92(s,6H)，4.37(d,J=Hz,1H),4.5(m，3H),5.71(s,1H),6.66(d，J=Hz,2H),7.04(d，J=Hz，2H),7.38(m，4H);549.9。實(shí)施例2911-(4-二曱基氨基-苯基)-17-羥基-17-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-13-甲基-1,2,8,11,12,13,14,15,16，17-十氫-611-7-氧雜-環(huán)戊二烯并〖31菲-3-酮(化合物#30)OCH，0-v向^NMR(CDCl3,400固z)0.60(s，3H),1.5-2.8(m,11H),2.92(s，6H)，3.40(s,3H)，4.16(s，2H)，4.34(d,J=8Hz，1H),4.5(m,3H),5.71(s,1H),6.67(d,J=6Hz，2H)，7.02(d，J=6Hz，2H);53[M+H]462.1。實(shí)施例3011-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羥基-17-f3-羥基-3-甲基-丁-l-炔基V13-甲基-l，2，8，ll,12,13,14,15,16，17-十氬-6H-7-氧雜-環(huán)戊二烯并fal菲-3-酮(化合物弁6)OHNMR(CDC13,400MHz)0.63(s,3H),1.55(s,6H),1,5-2.8(m，11H),2.92(s,6H)，4.37(d,J=Hz,1H)，4.5(m,3H)，5.71(s,1H)，6.66(dJ=Hz,2H)，7.04(d,J=Hz，2H);[M+H]476.2。實(shí)施例3111-f4-二甲基氨基-苯基)-17-羥基-17-f二曱基氨基-甲基)-13-曱基畫(huà)l,2，8,ll,12，13,14,15,16,17-十氫-6H-7-氧雜-環(huán)戊二烯并al菲-3-酮f化合物#31)1HNMR(CDC13,400MHz)0.63(s,3H)，1.5-2.8(m，11H),2.92(s6H)，4.37(d，J=Hz，1H),4.5(m，3H),5.71(s，1H),6.66(d,J=Hz，2H)，7.04(d,J=Hz,2H),7.58(m,4H);[M+H]561.9。實(shí)施例3211-(4-二甲基絲-苯基)-17-羥基-17-(乙烯基)-13-甲基-1,2，8,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6^[-7-氣雜-環(huán)戊二烯并31菲-3-酮^(匕合物#33)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>NMR(CDC13,400MHz)0.63(s,3H),1.5-2.8(m，11H)，2.92(s，6H)，4.37(d,J=11.2Hz，1H)，4.5(m,3H),5.20(m，2H),5.71(s,1H)，6.05(m，1H)，6.67(d，J=8.8Hz,2H)，7.02(d，J=8.8Hz，2H);[M+H]420.3。實(shí)施例33lW4-二曱基M-苯基)-17-羥基-17-(丙-l-基)-13-曱基-1,2,8,11,12,13,14,15,16,17-十氫-611-7-氧雜-環(huán)戊二烯并^菲-3-酮(化合物#33)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>NMR(CDC13,400固z)0.63(s,3H),1.26(t,3H),1.5-2.8(m，15H)，2.92(s，6H)，4.37(d，J=11.2Hz,1H),4.5(m,3H),5.71(s,1H),6.67(d，J=8.8Hz，2H),7.02(d,J=8.8Hz,2H);[M+H]436.3。實(shí)施例3411-(4-二曱基氨基-苯基)-17-羥基-17"烯丙基)-13-甲基,2,8,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-7-氧雜-環(huán)戊二烯并al菲-3-酮(化合物#34)^畫(huà)R(CDC13,400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H),2.92(s,6H)，4.37(d，J=11.2Hz,1H),4.5(m,3H)，5,20(m,2H),5.71(s，1H),5.99(m,1H),6.67(d，J=8.8Hz,2H)，7.02(d,J=8.8Hz,2H);434.2。實(shí)施例351W4-二甲基氨基-苯基V17-羥基-17-(丙-l-炔基M3-甲基-1,2,8,11，12,13,14,15,16,17-十氫-611-7-氧雜-環(huán)戊二烯并31菲-3-酮(化合物#32)H3CO0<v向'HNMR(CDCl3,400固z)0.63(s,3H)，1.5-2.8(m，IIH)，1.88(s，3H)，3.80(s，3H)，4.37(d,J=11.2Hz,1H),4.5(m,3H)，5.71(s,1H),6.82(d,J=8.8Hz,2H)，7.10(d,J=8.8Hz,2H);.'[M+H]419.1。實(shí)施例36T47D人乳腺癌細(xì)胞檢驗(yàn)將T47D人乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)于不含酚紅(Invitrogen)、含10%(v/v)熱滅活胎牛血清(FBS;Hyclone)、1%(v/v)青霉素-鏈霉素(Invitrogen)、1%(w/v)谷氨酰胺(Invitrogen)和10mg/mL胰島素(Sigma)的RPMI培養(yǎng)基中。培養(yǎng)條件為37。C,于濕度5。/。(v/v)的二氧化碳環(huán)境中。以每孔IO，OOO個(gè)細(xì)胞將細(xì)胞置于96-孔組織培養(yǎng)板的分析培養(yǎng)基[不含酚紅(Invitrogen)、含活性炭處理的FBS(HycIone)和1%(v/v)青霉素-鏈霉素(Invitrogen)的RPMI培養(yǎng)基]中。兩天后，輕輕倒出培養(yǎng)基，并加入受試化合物或?qū)φ瘴铮K濃度為于新鮮分析培養(yǎng)基中0.1%(v/v)二曱亞石風(fēng)。24小時(shí)后，采用SEAP試劑盒(BDBiosciencesClontech,PaloAlto,CA)對(duì)堿性磷酸酶進(jìn)行化驗(yàn)。短暫地，輕輕倒出培養(yǎng)基，于室溫下，用5%(v/v)福爾馬林(Sigma)固定細(xì)胞30分鐘。用室溫的Hank's緩沖鹽水溶液(Invitrogen)洗滌細(xì)胞一次。然后加入等體積(0.05mL)的1X稀釋緩沖液(DilutionBuffer)、分析緩沖液(AssayBuffer)和1:20底物/增強(qiáng)劑混合物。于暗中、室溫下培養(yǎng)l小時(shí)后，將溶解產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到白色96-孑L板(Dynex)中，用LuminoSkanAscent(ThermoElectron,Woburn，MA)讀取發(fā)光值。實(shí)施例37A549人肺癌細(xì)胞檢驗(yàn)將A549人肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)于含10%(v/v)月臺(tái)牛血清(FBS;Invitrogen)、2mM谷氨酰胺和0.15。/。碳酸氫鈉(Invitrogen)的F-12KNutrient營(yíng)養(yǎng)混合物中。于175cm組織培養(yǎng)瓶中將A549細(xì)胞均分為1至3倍。將細(xì)胞于37。C于C02培養(yǎng)器中培養(yǎng)直至細(xì)胞95%長(zhǎng)滿(mǎn)融合(典型地24-30小時(shí))。于滅菌管中制備下列溶液(a)溶液A:于8.5mlOPTI-MEMI減少血清的培養(yǎng)基(ReducedSerumMedium)中的1.5|ig/ml的DNA。(GIBCO目錄號(hào)31985)和(b)溶液B:在8.5|ilOPTI-MEMI中的6jil/ml57的DMRIE-C試劑。合并次兩個(gè)溶液并輕輕混合，然后，于室溫下培養(yǎng)40分鐘。用100pi的OPTI-MEMI洗滌以上制備的A549細(xì)胞。去除培養(yǎng)基并將17ml的脂質(zhì)-DNA復(fù)合溶液加載于細(xì)胞上。然后將細(xì)胞于37。C、C02培養(yǎng)器中培養(yǎng)16h。去除含DNA的培養(yǎng)基并加入30ml的生長(zhǎng)培養(yǎng)基。(5。/?；钚蕴刻幚淼腇BS)5-6h后，將細(xì)胞接種于96孔板上，并將細(xì)胞于37。C、C02培養(yǎng)器中培養(yǎng)過(guò)夜。然后向每一孔加入5pl的受試化合物，并將細(xì)胞于37。C培養(yǎng)10min。然后將5pL的地塞米松(CAS[50-02-2])加至每一孔中作為激發(fā)劑(challenger),并將細(xì)胞于37。C、002培養(yǎng)器中培養(yǎng)24h。然后將100|lU的Luc-分析緩沖液加至每一細(xì)胞孔中，并于室溫下培養(yǎng)細(xì)胞30min。然后從每一孔中將150)iL樣品轉(zhuǎn)移至DYNEX微滴定板中并在Top-計(jì)數(shù)器上讀數(shù)。依據(jù)在以上實(shí)施例36-37中描述的方法，檢測(cè)本發(fā)明代表性的化合物，結(jié)果列于下表4。表4:生物學(xué)結(jié)果ID號(hào)T47DIC50(nM)A549IC50(nM)15.1586.4929.5533.3831.38304.01419204.29185166.926>1000558.8471.622.180.26937.6190.74751111019.565.79110.943331.31120.612543.52<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>實(shí)施例38作為口服組合物的特別的實(shí)施方案，將如于實(shí)施例2制備的100mg的化合物#8與充分粉碎的乳糖配方，提供總量為580-590mg以填充O號(hào)硬明膠膠嚢。在前述的說(shuō)明書(shū)中用提供闡述性目的的實(shí)例教授了本發(fā)明原理，應(yīng)該理解，本發(fā)明的實(shí)務(wù)包括所有通常的變化、改編和/或《f正，這些也被納入下列權(quán)利要求及它們的等價(jià)物的范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥其中R1選自C1-6烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、芳基、雜芳基、芳烷基和C1-4烷基-雜芳基；其中所述芳基或雜芳基，不論是單獨(dú)或作為取代基的一部分，被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基任選取代羥基、羧基、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-4烷基氨基)和二(C1-4烷基)氨基；R2選自O(shè)RA、NRARB、SRA和-SO2-RA；其中RA和RB各自獨(dú)立選自氫和C1-4烷基；R3選自C1-6烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、芳基、雜芳基和-CC-R4；R4選自C1-6烷基、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-NRCRD、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基和雜芳基；其中所述芳基或雜芳基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基任選取代羥基、羧基、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-4烷基氨基)和二(C1-4烷基)氨基；和其中RC和RD各自獨(dú)立選自氫和C1-4烷基。2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其中W選自d—6烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、芳基和雜芳基；其中所述芳基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基任選取代卣素、CM烷基、氟代CM烷基、Cw烷氧基、氟代d—4烷氧基、氰基、硝基、氨基、(Cu4烷基氨基)和二(CL4烷基)氨基；r2逸自O(shè)RA、sra和-S02-ra;其中rA逸自氫和Cm坑基；W選自Cw烷基、(22-4鏈烯基、C2-4炔基、苯基、5-至6-元雜芳基和-CC-R4;R4選自Cu6烷基、CM烷基-oh、CM烷基-nrcr0、氟代q4烷基、CM烷基-o-CM烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基和雜芳基；其中所述芳基被一至三個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基任選取代囟素、CM烷基、氟代d-4烷基、CM烷氧基、氟代Cw烷氧基、氰基、硝基、氨基、(C,4烷基氨基)和二(CM烷基)氨基；和其中rc和rd各自獨(dú)立選自氫和CM烷基。3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其中r1選自苯基和5-至6-元雜芳基;其中所述苯基被選自d.3烷氧基、氨基、(Cm烷基氨基)和二(q4烷基)氨基的取代基任選取代；R2是-oh;R3選自C,-4烷基、C24鏈烯基、C2-4炔基和-CC-R4;r"選自d-4烷基、-(^.4烷基-011、氟代d.3烷基、-Cw烷基-O-Cw烷基、-(31.4烷基-^1^1),0:3.8環(huán)烷基、苯基和5-至6-元雜芳基；其中所述苯基被一至二個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基任選取代卣素、C^烷基、Cw烷基、氟代Q.2烷基和氰基；和其中RC和RD各自獨(dú)立選自氫或Cw烷基。4.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其中r1選自4-二甲基氨基-苯基和4-曱氧基-苯基；R2是-oh;R3選自-CH2-CH2-CH3、-CH2=CH2、-CH2-CH2=CH2、-CCH、-CC-CH+CC-r4;R4選自叔-丁基、-c(ch3)2-oh、三氟曱基、甲氧基-甲基-、二曱:基氨基-甲基-、環(huán)丙基、苯基、2-曱基苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、4-叔-丁基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟曱基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟曱基苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3,5-二氟苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-溴代苯基、4-溴代苯基、4-氰基苯基、2-吡咬基、3-吡咬基、4-吡咬基和3-噻吩基。5.權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其中Ri是4-二甲基氨基-苯基；R2是(s)-oh;R3是-cc-R4;W選自苯基、3-曱基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3，5-氟代苯基、2-氯代苯基、4-氯代苯基、4-溴代苯基、2-三氟曱基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基和3-噻吩基。6.權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其中R'是4-二曱基氨基-苯基；R2是(s)-oh;r1-CC-R4;R"選自三氟曱基、環(huán)丙基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3，5-二氟苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、4-溴代苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、'4-氰基苯基和3-噻吩基。7.—種藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1的化合物。8.—種藥用組合物，其通過(guò)將權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合而制備。9.一種用于制備藥用組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求l的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。10.—種治療由黃體酮或糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的紊亂的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效治療量的權(quán)利要求1的化合物。11.一種避孕方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象有效治療量的權(quán)利要求1的化合物。12.權(quán)利要求10的方法，其中所述由黃體酮受體介導(dǎo)的紊亂選自繼發(fā)性閉經(jīng)；功能失調(diào)性出血；子宮平滑肌瘤；子宮內(nèi)膜異位；多嚢性卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢腺癌、乳腺腺癌、結(jié)腸腺癌、前列腺腺癌和周期性經(jīng)血的副作用。13.權(quán)利要求10的方法，其中所述由糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的紊亂選自II型糖尿病、口服葡萄糖耐量減低、血液葡萄糖水平升高和X綜合征。14.治療由黃體酮或糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的紊亂的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效治療量的權(quán)利要求7的組合物。15.權(quán)利要求1的化合物在制備用于在需要的患者中治療以下紊亂的藥物中的應(yīng)用(a)繼發(fā)性閉經(jīng)；(b)功能失調(diào)性出血；(c)子宮平滑肌瘤；(d)子宮內(nèi)膜異位；(e)多嚢性卵巢綜合征；(f)子宮內(nèi)膜癌、(g)卵巢癌，(h)乳腺癌、(i)結(jié)腸癌、(j)前列腺癌、(k)卵巢腺癌、(1)乳腺腺癌、(m)結(jié)腸腺癌，(n)前列腺腺癌、(o)周期性經(jīng)血的副作用、(p)II型糖尿病、(q)口服葡萄糖耐量減低、(r)血液葡萄糖水平升高、(s)X綜合征，或(t)用于避孕。全文摘要本發(fā)明涉及新的7-氧雜-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮衍生物、含它們的藥用組合物以及它們?cè)谥委熡芍辽僖环N黃體酮或糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)的紊亂和病癥中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61P5/36GK101426806SQ200780013175公開(kāi)日2009年5月6日申請(qǐng)日期2007年2月16日優(yōu)先權(quán)日2006年2月17日發(fā)明者F·康,N·F·賈因,Z·隋申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司