專利名稱：：N-芳基-β-芳胺基-丙酰胺類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及N-芳基-(3-芳胺基-丙酰胺類化合物(I)及其制備方法、藥物組合物和在制備預(yù)防或/和治療前列腺增生、前列腺癌、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發(fā)或痤瘡等癥狀或疾病的藥物中的用途。(式中RpR2，R3，R4表示H、鹵素、C廣d2垸基、C廣C7環(huán)烷基、Qd2芳基、C廣d2垸氧基、C6C,2芳氧基、C廣C,2烷硫基、C6C,2芳硫基、硝基、氰基、羧基、羥基、CF3、NR5R6;Rs，R6表示H、C廣C，2垸基、C6~C12芳基；R,，R2，R3，R4可在苯環(huán)的任意可能位置；Rt，R2，R3，R4可以相同，也可以不同；Ar表示苯基、取代苯基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、吡啶基、取代吡啶基)雄激素是睪酮、二氫睪酮、腎上腺雄酮等激素的總稱，主要由睪丸的間質(zhì)細(xì)胞分泌，腎上腺皮質(zhì)和卵巢也能分泌少量的雄激素，它通過與雄激素受體(AndrogenReceptor,AR)結(jié)合發(fā)揮重要的生理功能。雄激素或其受體的代謝及功能紊亂可誘發(fā)多種疾病或加速疾病進(jìn)程如前列腺增生、前列腺癌、男性不育、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發(fā)和痤瘡等，這些疾病不僅嚴(yán)重影響了患者的生理和心理健康，而且極大地降低了他們的生活質(zhì)量。良性前列腺增生是泌尿外科最常見的疾病之一，已經(jīng)成為威脅男性健康的"隱形殺手"。臨床統(tǒng)計(jì)表明，40~79歲期間，良性前列腺增生癥的發(fā)病率約為50%，80歲以上的男性發(fā)病率則高達(dá)80%。隨著生活節(jié)奏不斷加快，良性前列腺增生患者
背景技術(shù)：
日漸增多，且患者有呈年輕化發(fā)展趨勢。良性前列腺增生不僅嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也容易誘發(fā)多種潛在并發(fā)癥如急性尿潴留、泌尿道感染、肉眼血尿、膀胱憩室、結(jié)石、腎積水、腎功能衰竭等。研究表明，患者體內(nèi)的二氫睪酮是良性前列腺增生最主要的誘因。前列腺癌是老年男性發(fā)病率較高的另一種疾病，在歐美地區(qū)的發(fā)病率和死亡率非常高。我國前列腺癌發(fā)病率雖低于歐美國家，但近年來隨著人口老齡化的迅速增加，傳統(tǒng)飲食結(jié)構(gòu)的改變，加上對這類疾病診斷水平的提高，發(fā)病率呈顯著增長趨勢，而且臨床調(diào)査表明這類患者的年齡出現(xiàn)低齡化傾向。有關(guān)前列腺增生/前列腺癌的病因?qū)W研究和臨床治療己在全世界范圍內(nèi)受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。由于在前列腺癌前期/中期階段，80~90%均為雄激素依賴型，因此，其臨床治療主要是降低血清中雄激素水平和抑制雄激素受體的功能。AR拮抗劑是目前臨床上治療前列腺癌的重要手段，它競爭結(jié)合前列腺發(fā)病部位的雄激素受體，阻滯前列腺細(xì)胞對雄激素的攝取，抑制雄激素對靶器官的效應(yīng)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長，減小腫瘤體積并延緩疾病進(jìn)程。相比于其它抑制雄激素的治療方法，如睪丸切除、服用促黃體素釋放激素類似物或睪酮合成酶(如5a-還原酶)抑制劑等，AR拮抗劑還能阻斷腎上腺來源的雄激素與其受體的結(jié)合，彌補(bǔ)其它治療方法的不足。此外，AR拮抗劑還能用于治療前列腺增生、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發(fā)(禿頂)、痤瘡等常見病癥。目前臨床上使用的AR拮抗劑種類較少，按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為甾體類和非甾體類，甾體類藥物有醋酸環(huán)丙孕酮(CyproteroneAcetate);非甾體類藥物包括氟他胺(Flutamide)、比卡魯胺(Bicalutamide)等。由于非甾體類抗雄激素藥物對AR具有較高選擇性，對其它甾體激素受體不會(huì)產(chǎn)生激素樣或抗激素的作用，因此在臨床應(yīng)用中毒副作用較少。然而，目前上市的抗雄激素藥物存在許多有待解決的問題首先，病人服用后會(huì)出現(xiàn)各種副作用如胃腸道不適、惡心、嘔吐、失眠、乏力、頭痛、焦慮、視力模糊、性欲減退和肝臟毒性等；其次，前列腺增生/前列腺癌患者單一服用某種抗雄激素藥物后會(huì)出現(xiàn)"抗雄激素減退綜合癥"，表現(xiàn)為用藥一段時(shí)間后原本被抑制的前列腺特異性抗原水平又迅速上升、腫瘤體積增大，只能停止服藥或轉(zhuǎn)用其它抗雄激素藥物。"抗雄激素減退綜合癥"的發(fā)生機(jī)理尚不清楚，一般認(rèn)為是由于前列腺細(xì)胞的雄激素受體發(fā)生基因突變，使得原來起拮抗作用的藥物反而產(chǎn)生激活雄激素受體的效應(yīng)。因此，臨床上迫切需要研究開發(fā)具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗雄激素藥物。本發(fā)明的目的在于提供一類具有N-芳基-p-芳胺基-丙酰胺類化學(xué)結(jié)構(gòu)(I)的非甾體雄激素受體調(diào)節(jié)劑；本發(fā)明的另一目的在于提供N-芳基-p-芳胺基-丙酰胺類化合物(I)的制備方法；本發(fā)明的又一目的在于提供N-芳基-(3-芳胺基-丙酰胺類化合物(I)在制備預(yù)防或/和治療前列腺增生、前列腺癌、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發(fā)或痤疫等癥狀或疾病的非甾體類藥物中的用途。本發(fā)明提供的N-芳基-P-芳胺基-丙酰胺類非甾體雄激素受體功能調(diào)節(jié)劑化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如I所示(式中RpR2，R3，R4表示H、鹵素、C廣d2烷基、C廣C7環(huán)烷基、C6Q2芳基、C廣d2垸氧基、C6C,2芳氧基、C廣d2垸硫基、C6C,2芳硫基、硝基、氰基、羧基、羥基、CF3、NR5R6;Rs，R6表示H、C廣d2烷基、C6~C12芳基；R,，R2，R3，R4可在苯環(huán)的任意可能位置；R,，R2，R3，R4可以相同，也可以不同；Ar表示苯基、取代苯基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、吡啶基、取代吡啶基)對于本發(fā)明的N-芳基-p-芳胺基-丙酰胺類化合物(I)，當(dāng)分子中存在手性碳時(shí)，其為消旋體或光學(xué)活性體。本發(fā)明提供的N-芳基-P-芳胺基-丙酰胺類化合物(I)可用下述方法來制備以1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮衍生物(1)為起始原料，在合適溶劑中和堿性條件下與
發(fā)明內(nèi)容鹽酸羥胺縮合，得1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟(2);所得中間體2在質(zhì)子酸或Lewis酸催化下，經(jīng)Beckmann重排，得N-芳基-(3-芳胺基-丙酰胺類化合物(I)，其化學(xué)反應(yīng)式如下其中，1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮衍生物(1)與鹽酸羥胺縮合反應(yīng)所用溶劑為水、C廣C6脂肪醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、正庚垸、甲苯、乙腈、四氫呋喃，其優(yōu)選溶劑為水、dC6脂肪醇、乙腈；所用堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽、有機(jī)叔胺類或季銨堿類(如三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-a-苯乙胺、四丁基氫氧化銨)，優(yōu)選催化劑為氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鉀、吡啶；堿與鹽酸羥胺的摩爾投料比為0.5-2.0:1.0，優(yōu)選摩爾投料比為1.01.5:1.0;1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮衍生物(1)與鹽酸羥胺的摩爾投料比為1.0:1.0~2.0,優(yōu)選摩爾投料比為1.0:1.01.5;反應(yīng)溫度為室溫150'C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為室溫或回流反應(yīng)；反應(yīng)時(shí)間為0.1~48小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為212小時(shí)。Beckmann重排反應(yīng)所用溶劑為乙醚、四氫呋喃、二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯、苯、甲苯、正庚垸、乙腈，其優(yōu)選溶劑為乙醚、四氫呋喃；所用質(zhì)子酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、多聚磷酸等，所用Lewis酸為S0C12、BF3-Et20、PC15、PC13、P0C13、TiCU、SnCU、A1C13、FeCl3、苯磺酰氯等，其優(yōu)選酸催化劑為S0C12、BF3-Et20、PC15;質(zhì)子酸或Lewis酸與中間體2的摩爾投料比為0.1~2.0:1.0，優(yōu)選摩爾投料比為1.0-1.5:1.0;反應(yīng)溫度為-80'C80。C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為-10'C室溫；反應(yīng)時(shí)間為172小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為224小時(shí)。本發(fā)明提供的藥物組合物包括治療有效量的一種或多種N-芳基-P-芳胺基-丙酰胺類化合物(I)，該藥物組合物可進(jìn)一步含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明所提供的藥物組合物其理想的比例是，N-芳基-p-芳胺基-丙酰胺類化合物(I)作為活性成分占總重量比50%99.5%，其余部分為占總重量比50%以下。本發(fā)明的N-芳基-P-芳胺基-丙酰胺類化合物(I)具有AR拮抗活性，因而可用于制備預(yù)防或/和治療前列腺增生、前列腺癌、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發(fā)或痤瘡等癥狀或疾病的非甾體類藥物。具體實(shí)施方式通過下面的實(shí)施例可對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾。實(shí)施例1N-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-丙酰胺的制備在反應(yīng)瓶中加入3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-(4-硝基苯基)-l-丙酮1.9克(5mmol)和乙醇20ml，攪拌均勻后，依次加入鹽酸徑胺0.56克(8mmol)、碳酸鉀1.1克(8mmo1)和去離子水10ml，升溫回流攪拌反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，室溫靜置，過濾析出的固體，用乙醇/水重結(jié)晶，得l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮肟黃色結(jié)晶1.41克，收率70.91%;'H-NMR(400MHz,CDC13)S:8.19(d，2H,J=9.2Hz),7.66(d,2H，J=9.2Hz)，7.36~7.21(m,5H),7.00(d,2H，J-8.8Hz)，6.39(d,2H,J=8.8Hz)，4.67(t,1H，J=5.2Hz),3.673.58(m,1H)，3.08(dd，1H，J!-13.2Hz，J2=5.2Hz);ESI掘m/z:418.8(M十+Na)。在干燥圓底燒瓶中，加入l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮肟4.5mmol和無水乙醚50毫升，冰鹽浴冷卻下攪拌15分鐘，分批加入PC15固體6.0mmol，(TC左右攪拌反應(yīng)15小時(shí)(反應(yīng)進(jìn)程用TLC檢測)；反應(yīng)結(jié)束后，加入冰水30毫升，攪拌10分鐘后，用飽和NaHC03水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為堿性，分出乙醚層，水層用10毫升X2乙醚提取，合并乙醚層，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，用乙醇童結(jié)晶，得黃色晶體，收率45.2%;mp208210。C。實(shí)施例2N-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-丙酰胺的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮用1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮替代，得淺黃色粉末固體，收率42.6%;mpl6卜163。C;'H-NMR(400MHz,CDC13)5:7.41(s,1H),7.25(d,4H，J=8.8Hz),7.09(d,2H，J=8.8Hz),7.20~6.92(m,3H)，6.62(d,2H,J=8.8Hz),5.13(t,1H,J=6Hz),2.94(d,2H，J=6Hz)，2.30(s，3H);IR(KBr壓片)vNH3406.51,vNH3356.05,v=CH3069.80,vc-h2918.47，vc=01661.17，pNH1597.01,v<>c1503.03，SCH21437.70，yoc896.43-680.00;ESI-MS附/z:371(M++H),393(M++Na)。實(shí)施例3N-(4-甲基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-丙酰胺的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮用1-(4-甲基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮替代，得白色粉末固體'，收率21.2%;mpl76178。C;!H-NMR(400MHz,CDC13)5:7.37~7.25(m,5H),7.19(d，2H,J=8.0Hz),7.08(d，2H，J=8.4Hz)，7.04(d，2H,J=9.2Hz)，6.53(d,2H，J=8.8Hz),4.8l(t，2H，J=5.2Hz)，2.86(m，2H),2.29(s,3H);IR(KBr壓片)vNH3409.49，vNH3247.84,v=cH3062.83，vc.H2922.36,vc=01655.34,|3NH1599.75,vc=c1498.86，5CH21453.34，yc=c813.88-676.65;ESI掘m/z:365(M++H),388(M++Na)。實(shí)施例4N-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-丙酰胺的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮用1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮替代，得白色粉末固體，收率52.9%;mpl68170。C;'H-NMR(400MHz,CDC13),5:8.04(d，2H,J=9.2Hz),7.25(d，2H:J=8.4Hz)，7.U(d,2H,J=8.4Hz),7.22~6.94(m,3H)，6.59(d，2H，J:9.2Hz),5.27(t，1H,J=5.2Hz),3.04(dd,1H，J產(chǎn)14.4Hz，J2=4.8Hz)，2.89(dd，1H，J產(chǎn)14.2Hz,J2=6.0Hz);IR(KBr壓片)vNH3384.22,v=cH3108.22,vc.H2919.85,vc=01660.91,|3NH1598.54，v氾廳1524.21,vc=c1503.82，SCH21470.21，vsN021335.15,yc=c852.98-671.21;ESI陽MS附/z:382(M++H),404(M十+Na)。實(shí)施例5N-(4-氟苯基)-3-苯基-3-(4-硝基苯胺基)-丙酰胺的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮用1-(4-氟苯基)-3-苯基-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮替代，得黃色粉末固體，收率30.0%;mpl46148。C;'H-NMR(400MHz,CDC13)S:7.99(d,2H,J=9.2Hz),7.36~6.96(m，9H),6.50(d,2H,J=9.2Hz)，4.95(t，1H，J=5.2Hz)，2.99(dd,1H，J尸14Hz,J2=4.8Hz)，2.80(dd,1H:J產(chǎn)14.2Hz,J2=6.0Hz);IR(KBr壓片)vNH3354.63,v=cH3066.80，vc=01665.60，pNH1601.37，v站no21553.66,vc=c1508.62,SCH21472.47，vsN021308.07，yc=c833.14-667.39;ESI-MSw/z:380(M++H),402(M++Na)。實(shí)施例6N-(4-氯苯基)-3-苯基-3-(4-硝基苯胺基)-丙酰胺的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮用1-(4-氯苯基)-3-苯基-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮替代，得黃色粉末固體，收率25.8%;mpl80182。C;'H-畫R(400MHz，CDC13)5:7.99(d,2H,J=9.2Hz),6.49(d，2H,J=5.2Hz),7.348~7.254(m，9H)，4.95(t,1H,J=5.6Hz)，2.99(dd，1H,J產(chǎn)14.2Hz，J2=5.2Hz),2.80(dd,1H，J,=14.2Hz，J2=6.0Hz);IR(KBr壓片)vNH3360.26,vNH3316.09，v=CH3064.63,vc.h2924.19,vc=01681.04，(3NH1599.90，vasN021539.03,vc=c1491.45,SCH21476.71,vsN021314.87，yoc839.41-667.71;ESI-MS附/z:396(M++H),418(M++Na)。實(shí)施例7N-(4-氯苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-丙酰胺的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮用1-(4-氯苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮替代，得白色粉末固體，收率23.7%;mpl75177。C;'H-NMR(400MHz,CDC13)5:9.26(s,1H)，7.45(d,2H,J=8.8Hz)，7.35(d，2H,J=7.6Hz),7.29~7.13(m,7H),7,08(d，2H，J=8.4Hz),4.90(t,1H，J=6.8Hz),3.97(m，IH)，3.53(m，IH);IR(KBr壓片)v剛3247.17，v=cH3041.97,vc=o1686.22,卩冊1596.63，vc=c1492.64，sch21458.59，yc=c828.36-699.43;esi-msm/z:385(m++h),407(m++Na)。實(shí)施例8N-(4-氟苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-丙酰胺的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮用1-(4-氟苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮替代，得白色粉末固體，收率16.8%;mpl5卜153。C;'H-NMR(400MHz，CDC13)S:7.37~7.24(m，7H),7.05(d,2H，J=9.2Hz),6.97(t,2H,J=8.8Hz)，6.53(d,2H,J=8.8Hz)，4.82(t,1H,J=5.2Hz)，2.92~2.82(m,2H);IR(KBr壓片)vNH3410.08,vNH3255.07,v=CH3063.39,vc.H2921.63,vc=01656.71,pNH1600.14，vc=c1507.81,SCH21454.19，yc=c831.20-677.45;ESI=MS369(M++H)。實(shí)施例9N-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-丙酰胺的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮用1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮替代，得白色粉末固體，收率12.8%;mpl46148。C;'H-NMR(400MHz,CDC13)S:7.37~6.92(m,7H),7.33(d,2H,J=8.8Hz)，6.62(d，2H，J=8.8Hz)，5.13(t，1H，J=6Hz)，2.96(d,2H，J=6.0Hz);IR(KBr壓片)vNH3405.54，vNH3247.54，v=CH3065.92，vc.H2913.87，vc=01658.89，(3NH1595.99，vc=c1492.93，5CH21436.87,yc=c856.36-695.52;ESI-MS附/z:391(Ivi++H)。實(shí)施例10N-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-丙酰胺的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮用1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮替代，得黃色粉末固體，收率30.3%;mpl78180。C;'H-NMR(400MHz，CDC13)S:8.06(d,2H，J=9.2Hz),7.33~6.95(m，3H),6.61(d，2H，J=8.8Hz)，7.30(d,2H，J=9.2Hz),7.27(d，2H，J=8.8Hz)，5.28(t,1H，J=5.2Hz)，3,06(dd，1H，J尸14.4Hz，J產(chǎn)5.2Hz),2.92(dd，1H，J產(chǎn)14,4Hz,J2=5.6Hz);IR(KBr壓片):vNH3384.56，vNH3344.57，v=CH3108.02,，vc=o1666.49，pNH1596.45,v氾簡1521.76,vc=c1503.29，Sch21469.70，vsN021334.56，yc=c853.21-660.08;ESI-MSw/z:402(M++H)。實(shí)施例11N-(4-氟苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-丙酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>操作過程同實(shí)施例1,只是將l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮用1-(4-氟苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮替代，得白色粉末固體，收率26.8%;mpl56158。C;'H-NMR(400MHz,CDC13)S:7.47(s,1H),7.336.93(m,7H),7.10(d，2H,J=8.4Hz)，6.62(d,2H,J=8.8Hz)，5.14(t,1H,J=5.6Hz)，2.95(d，2H,J=5.6Hz);IR(KBr壓片):vNH3408.18，vNH3258.87，v=cH3068.67，vCo1657.65，v<>c1597.92，pNH1556.37，vc=c1507.85，yc=c858.09-697.99;esi-msw/z:375(m++h)。實(shí)施例12N-(4-氟苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-丙酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>操作過程同實(shí)施例1,只是將l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮用1-(4-氟苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮替代，得黃色粉末固體，收率35.1%;mpl56~158。C;'H國NMR(400MHz,CDC13)5:8.055(d,2H，J=9.2Hz),7.33~6.96(m,7H),6.61(d,2H，J=9.2Hz),5.28(t，1H，J=5.6Hz)，3.05(dd，1H,J=5.2Hz)，2.91(dd，1H,J=5.2Hz);IR(KBr壓片)vNH3384.56,v=CH3074.57，vc=。1669.25，pNH1601.34,v021526.01,vc=c1508.53，SCH21470.89，vsN021320.10,yc=c835.54-670.37;ESI-MSm/z:386(M++H)。實(shí)施例13N-(4-氟苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基苯胺基)-丙酰胺的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮用1-(4-氟苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮替代，得黃色粉末固體，收率28.6%;ESI國MS附/z:370(M++H)。實(shí)施例14N-(4-氯苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基苯胺基)-丙酰胺的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮用1-(4-氯苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮替代，得黃色粉末固體，收率34.2%;ESI-MSm/z:386(M++H)。實(shí)施例15N-(4-溴苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基苯胺基)-丙酰胺的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮用1-(4-溴苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基苯胺基)-l-丙酮替代，得黃色粉末固體，收率32.9%;ESI-MS/n/z:430(M++H)。實(shí)施例16N-(4-氟苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-氯-3-硝基苯胺基)-丙酰胺的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮用1-(4-氟苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-氯-3-硝基苯胺基)-l-丙酮替代，得黃色粉末固體，收率36.5%;ESI-MS420(M+十H)。實(shí)施例17N-(4-氯苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-氯-3-硝基苯胺基)-丙酰胺的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮用1-(4-氯苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-氯-3-硝基苯胺基)-l-丙酮替代，得黃色粉末固體，收率33.8%;ESI-MSw/z:436(M十+H)。實(shí)施例18N-(4-氯苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-氯-3-硝基苯胺基)-丙酰胺的制備操作過程同實(shí)施例1，只是將l-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-l-丙酮用1-(4-溴苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-氯-3-硝基苯胺基)-l-丙酮替代，得黃色粉末固體，收率30.1%;ESI-MS附/z:480(M++H)。實(shí)施例19受體結(jié)合活力測試以DMSO為溶劑，配制DHT和所得各化合物的梯度溶液，DHT濃度依次為0、0.3、1、3、10、30、100nM，各化合物濃度依次為0、0.128、0.64、3.2、16、80、400、2000nM，分別加5^1各梯度DHT或待測化合物溶液至排管各孔中；將雄激素受體蛋白加入預(yù)先配有l(wèi)pg/pl抑肽酶(Aprotinin)及亮抑肽酶(Leupeptin)等蛋白酶抑制劑的緩沖液(25mMNa3P04、10%甘油(Glycerol)、lOmMNaMo04、lOmMKF，pH7.5)中，加入終濃度為5nM的卩H]DHT，充分混合后，迅速按每孔195iU的量加入排管中，4t:孵育過夜，孵育完畢后，在排管每孔中加入50pl羥基磷灰石(HA)溶液(25%HA，25mMNa3P04，pH7.4)，震蕩均勻，孵育10分鐘，其間每三分鐘震蕩一次，2500卬m離心3分鐘，吸走上清液，保留沉淀，每孔加200^1上述緩沖液，盡量避免振動(dòng)沉淀，再次離心3分鐘，吸走上清液，保留沉淀，重復(fù)離心一次，吸走上清液，保留沉淀，每孔加入30(^1閃爍液，震蕩混勻，用WallacMicroBetaTriLux1450讀數(shù)，目標(biāo)物與受體結(jié)合活力測試結(jié)果見表1表1N-芳基-P-芳胺基-丙酰胺類化合物與AR結(jié)合活性<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>上述測試結(jié)果表明，Amide-2、Amide-3、Amide-7、Amide-8在雄激素受體競爭性結(jié)合活力測試中顯示較好的結(jié)合活性，具有開發(fā)成為新型雄激素受體功能調(diào)節(jié)劑的潛力，可用于制備預(yù)防或/和治療前列腺增生、前列腺癌、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發(fā)或痤瘡等癥狀或疾病的非甾體類藥物中的用途。權(quán)利要求1.一類N-芳基-β-芳胺基-丙酰胺類化合物，其特征在于它是具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的化合物id="icf0001"file="S2008100445495C00011.gif"wi="53"he="27"top="59"left="77"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>(式中R1，R2，R3，R4表示H、鹵素、C1～C12烷基、C3～C7環(huán)烷基、C6～C12芳基、C1～C12烷氧基、C6～C12芳氧基、C1～C12烷硫基、C6～C12芳硫基、硝基、氰基、羧基、羥基、CF3、NR5R6；R5，R6表示H、C1～C12烷基、C6～C12芳基；R1，R2，R3，R4可在苯環(huán)的任意可能位置；R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同；Ar表示苯基、取代苯基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、吡啶基、取代吡啶基)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，當(dāng)分子中存在手性碳時(shí)，所述化合物為消旋體或光學(xué)活性體。3.根據(jù)權(quán)利要求1~2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物為N-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-丙酰胺、N-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-丙酰胺、N-(4-甲基苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-丙酰胺、N-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-丙酰胺、N-(4-氟苯基)-3-苯基-3-(4-硝基苯胺基)-丙酰胺、N-(4-氯苯基)-3-苯基-3-(4-硝基苯胺基)-丙酰胺、^(4-氯苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-丙酰胺、N-(4-氟苯基)-3-苯基-3-(4-氯苯胺基)-丙酰胺、N-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-丙酰胺、N-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-丙酰胺、N-(4-氟苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-丙酰胺、N-(4-氟苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-丙酰胺、N-(4-氟苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基苯胺基)-丙酰胺、N-(4-氯苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基苯胺基)-丙酰胺、N-(4-溴苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基苯胺基)-丙酰胺、N-(4-氟苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-氯-3-硝基苯胺基)-丙酰胺、N-(4-氯苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-氯-3-硝基苯胺基)-丙酰胺、^(4-溴苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-氯-3-硝基苯胺基)-丙酰胺、N-(4-硝基苯基)-3-苯基-3-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-丙酰胺、N-(4-硝基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-丙酰胺、N-(4-硝基苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-丙酰胺、^(4-氯苯基)-3_苯基-3_(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-丙酰胺、N-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-丙酰胺、N-(4-氯苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(4-硝基-3-三氟甲基苯胺基)-丙酰胺。4.根據(jù)權(quán)利要求1~3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物的制備方法，包括以1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮衍生物(1)為起始原料，在合適溶劑中和堿性條件下與鹽酸羥胺縮合，得1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮肟(2);所得中間體2在質(zhì)子酸或Lewis酸催化下，經(jīng)Beckmann重排，得N-芳基-(i-芳胺基-丙酰胺類化合物(I)，其化學(xué)反應(yīng)式如下5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的N-芳基-P-芳胺基-丙酰胺類化合物(I)的制備方法，其特征在于，1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮衍生物(1)與鹽酸羥胺縮合反應(yīng)所用溶劑為水、QC6脂肪醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯、乙腈、四氫呋喃；所用堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽、有機(jī)叔胺類或季銨堿類；堿與鹽酸羥胺的摩爾投料比為0.52.0:1.0;1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮衍生物(1)與鹽酸羥胺的摩爾投料比為1.0:1.02.0;反應(yīng)溫度為室溫150'C;反應(yīng)時(shí)間為0.1~48小時(shí)。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的N-芳基-p-芳胺基-丙酰胺類化合物(I)的制備方法，其特征在于，Beckmann重排反應(yīng)所用溶劑為乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、甲苯、正庚烷、乙腈；所用質(zhì)子酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、多聚磷酸，所用Lewis酸為SOCl2、BF3-Et20、PC15、PC13、POCl3、TiCl4、SnCl4、A1C13、FeCl3、苯磺酰氯；質(zhì)子酸或Lewis酸與中間體2的摩爾投料比為0.12.0:1.0;反應(yīng)溫度為-80。C8(TC;反應(yīng)時(shí)間為172小時(shí)。7.—種藥物組合物，包括治療有效量的一種或多種如權(quán)利要求13任一項(xiàng)所述的化合物，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分占總重量比50%99.5%。9.權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或/和治療前列腺增生、前列腺癌、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發(fā)或痤痊等癥狀或疾病的非甾體類藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及具有N-芳基-β-芳胺基-丙酰胺類化合物(I)的非甾體雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物及其制備方法；還涉及包含N-芳基-β-芳胺基-丙酰胺類化合物(I)的藥物組合物；以及N-芳基-β-芳胺基-丙酰胺類化合物(I)具有雄激素受體拮抗活性，因而可用于制備預(yù)防或/和治療前列腺增生、前列腺癌、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發(fā)和痤瘡等癥狀或疾病的非甾體類藥物。文檔編號A61P13/00GK101250134SQ200810044549公開日2008年8月27日申請日期2008年4月8日優(yōu)先權(quán)日2008年4月8日發(fā)明者玲向,周黎麗,怡沈,勇鄧申請人:四川大學(xué)