專利名稱：一種抗高血壓藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種治療高血壓的藥物。
背景技術(shù)：
高血壓是最常見的心血管疾病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。我國于1991年對15歲以上94萬人群進行了抽樣普查，統(tǒng)計資料顯示我國高血壓患病率已達11. 26% ，較1979-1980年10年間增高25% ，我國已有高血壓患者超過1. 3億。而且，這種升高的勢頭仍在持續(xù)。統(tǒng)計資料同時還顯示，高血壓治療率城市為17. 4%，農(nóng)村為5. 4% ;控制率(經(jīng)治療收縮壓< 140mmHg，舒張壓〈90mmHg)僅2.9%。從上述統(tǒng)計數(shù)字可以看出我國高血壓患病率不斷增高，但治療率、控制率低，形成巨大反差。據(jù)WTO預(yù)測，到2020年非傳染性疾病將占我國死亡原因的79%，其中心血管病將占首位。 長期控制不良的高血壓對心、腦、腎等靶器官可產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p害，積極降壓治療能顯著降低主要心血管病的發(fā)病率和死亡率，絕大多數(shù)高血壓病人需要用降壓藥才能將血壓控制在理想地耙血壓水平。 常用的治療高血壓藥物有血管緊張素II轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)福辛普利和利尿劑
氫氯噻嗪。福辛普禾U (fosinoprilat)，化學(xué)名為(2a ，4P)-4-環(huán)己基_1_[[[2-甲基-l-(l-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧膦基]乙酰]L-脯氨酸，分子式為C3。H46N07P，分子量563. 66，結(jié)構(gòu)式所示
福辛普利結(jié)構(gòu)式 福辛普利是一種含磷的新型血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE抑制劑)
抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 福辛普利為前體藥，對ACE直接抑制作用較弱，但口服后緩慢且不完全吸收，并迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚愿鼜姷亩岽x產(chǎn)物福辛普利拉(fosinoprilat)。福辛普利拉通過其次磷酸基團和ACE活性部位中鋅離子的結(jié)合，抑制ACE活性。本藥對ACE的抑制作用產(chǎn)生下列效應(yīng)①血管緊張素II含量明顯減少。②使醛固酮分泌減少，并使水鈉潴留減少。③減少兒茶酚胺類物質(zhì)釋放，降低交感神經(jīng)張力。此外，福辛普利通過對激肽酶II的抑制作用，使緩激肽失活減慢，緩激肽的舒血管作用得到加強。在所有ACE抑制劑中，福辛普利的特點為①對ACE的抑制作用強。②作用持續(xù)時間長，一次口服福辛普利后可使ACE活性被抑制24h以上。③可同時從腎臟和肝腸排泄，不易蓄積。在福辛普利應(yīng)用后，血漿腎素和血管緊張素I濃度增加，血管緊張素II和醛固酮濃度下降。
對血流動力學(xué)影響 對高血壓患者福辛普利可對全身血流動力學(xué)產(chǎn)生有利影響。 一次口服福辛普利10 40mg可使患者靜息平均動脈壓下降10% 14%，收縮壓下降10% 14%，舒張壓下降6% 17%，總外周血管阻力下降14% 27%。在運動后福辛普利對血流動力學(xué)的作用仍可維持?？诜Ｐ疗绽笃鋵ρ鲃恿W(xué)的最大效應(yīng)發(fā)生在服藥后5 7h，作用可維持2處。本藥對心率無明顯影響，每搏量和心輸出量略有上升，分別為6% 10%和6% 9%，
福辛普利僅有輕度負(fù)性肌力作用，但其對改善左室舒張功能有利。
對心肌肥厚的影響 福辛普利可延遲或逆轉(zhuǎn)高血壓引起的左室肥厚。高血壓患者口服福辛普利20mg/d，3 12月后，左室重量下降5% 15%，與此同時室間隔和左室側(cè)壁，后壁舒張末期厚度下降6% 15%。因此，福辛普利同其他ACE抑制劑一樣，在減少高血壓引起的心肌損害，防止和減輕左室重構(gòu)中發(fā)揮重要作用。
對腦血流量的影響 目前已知局部釋放的腎素-血管緊張素系統(tǒng)在局部血管的舒縮中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，福辛普利可使腦血管局部的血管緊張素II產(chǎn)生減少。口服福辛普利4 12周后雖然動脈壓明顯降低，但腦血流量仍保持不變。
對腎血流量和腎功能的影響 福辛普利對腎功能無明顯影響。應(yīng)用福辛普利10 40mg/d， 1 6月后，腎小球濾過率、濾過分?jǐn)?shù)均有所增加，腎小管阻力下降14%。 大量隨機、雙盲、多中心研究表明，福辛普利對不同程度的高血壓均有顯著的降壓作用。5 80mg服用8 12周后，收縮壓、舒張壓均明顯下降；服用12月后，其降壓作用仍能維持。在一項研究中(n = 113例)口服福辛普利10 20mg/d，6周后舒張壓下降12 21mmHg， 12周后下降16 26mmHg，62%患者舒張壓降低到< 90mmHg。在另一項包括2518例患者的研究中，福辛普利10 20mg 口服6周后，舒張壓下降9 14mmHg， 12周后舒張壓下降12 19mmHg，89X患者舒張壓下降到〈90mmHg[7]。 一項包括26992例高血壓患者的研究表明口服福辛普利10 20mg/d，4 12周后，55%患者舒張壓降低到< 90mmHg。
氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)，化學(xué)名為6_氯_3， 4_ 二氫_2H_1， 2， 4_苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1， 1- 二氧化物，分子式為C7H8C1N304S2，分子量297. 74，結(jié)構(gòu)式所示
氫氯噻嗪結(jié)構(gòu)式 主要抑制髓拌升支皮質(zhì)部對Na+和Cl-的再吸收，從而促進腎臟對氯化鈉的排泄而產(chǎn)生利尿作用。為一中效利尿藥。本品還有微弱的抑制碳酸酐酶的作用，因此尿中HC03-丟失較輕?？诜?小時出現(xiàn)作用，約2小時達高峰，維持12-18小時。
本品還有降壓作用，并能增強其他降壓藥的降壓作用。降壓效應(yīng)弱但確實，臨床上作為基礎(chǔ)降壓藥與其他降壓藥配伍應(yīng)用。還有抗利尿作用，減少尿崩癥病人的尿量，但療效不及腦垂體后葉素，作用機制不詳。 臨床上用于各種水腫(以對心臟性水腫療效較好)、各期高血壓及尿崩癥。
單用一種較大劑量的藥物來治療高血壓有時會帶來一些不良反應(yīng)，如單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應(yīng)，服藥后經(jīng)常會出現(xiàn)乏力、頭暈、嗜睡、耳鳴、惡心、嘔吐、上腹部不適、便秘，有時也會出現(xiàn)體位性低血壓、肌痙攣、失眠等現(xiàn)象，雖然這些現(xiàn)象大都在連續(xù)服藥過程中自行小時，但也會給患者帶來諸多不便。
發(fā)明目的 本發(fā)明產(chǎn)品克服了現(xiàn)在臨床上使用福辛普利和氫氯噻嗪時，單用一藥時為保證療效而增加藥物劑量，導(dǎo)致副作用明顯增加；聯(lián)合用藥時，因無符合聯(lián)合用藥劑量的藥物制劑，而使用臨床用藥劑量不準(zhǔn)確，影響藥物療效的缺陷。福辛普利和氫氯噻嗪兩藥合用，療效有協(xié)同、互補作用；減少用量，減輕不良反應(yīng)，服用方便，價格低廉。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供了 一種復(fù)方制劑。 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的 —種治療高血壓的復(fù)方制劑，含有以下劑量的組分 福辛普利 2-50mg 氫氯噻嗪 5-30mg 作為上述技術(shù)方案的一種優(yōu)選，一種治療高血壓的復(fù)方制劑含有以下劑量的組分 福辛普禾lj 5-40mg
氫氯噻嗪 10-25mg 作為一種較優(yōu)的治療高血壓的復(fù)方制劑，其含有以下劑量的組分
福辛普利 5mg
氫氯噻嗪 12. 5mg 作為另一種較優(yōu)的治療高血壓的復(fù)方制劑，其含有以下劑量的組分
福辛普利 10mg
氫氯噻嗪 12. 5mg 作為另一種較優(yōu)的治療高血壓的復(fù)方制劑，其含有以下劑量的組分
福辛普禾lj 20mg
氫氯噻嗪 12. 5mg 作為另一種較優(yōu)的治療高血壓的復(fù)方制劑，其含有以下劑量的組分
福辛普禾lj 40mg
氫氯噻嗪 12. 5mg 本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明是小劑量聯(lián)合應(yīng)用兩種降壓藥物來治療高血壓的，比單用較大劑量的其中一種藥物降壓效果更好且不良反應(yīng)較少，聯(lián)合格治療可提高降壓療效，中和不同藥物引起的不良反應(yīng)，適用于不同程度的高血壓患者長期服用。
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本制劑除含有以上兩種活性藥外，還含有一定量的輔料；在制藥過程中，輔料的添
加量可根據(jù)實際需要來確定。 本制劑常用的輔料有微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微粉硅膠、 乳糖、糊精、硬脂酸鎂等。 本發(fā)明的復(fù)方制劑可以有多種方式，如復(fù)方福辛普利-氫氯噻嗪片(普通片、緩釋 片及其他特殊片劑)、復(fù)方福辛普利_氫氯噻嗪膠囊(普通膠囊、緩釋膠囊及其他特殊膠囊 制劑)等劑型。
實施例1 —種復(fù)方制劑，含有以下組分
福辛普利 5mg
氫氯噻嗪 12. 5mg 微晶纖維素 50mg 本實施例可制成復(fù)方福辛普利-氫氯噻嗪片，制備方法可采用普通的醫(yī)藥制劑的 制備方法。 以下實施例的復(fù)方制劑的制備方法同實施例1。
實施例2 —種復(fù)方制劑，含有以下組分
l畐辛普禾l」 10mg
氫氯噻嗪 12. 5mg 低取代羥丙基纖維素 30mg
實施例3 —種復(fù)方制劑，含有以下組分
福辛普禾lj 20mg
氫氯噻嗪 12. 5mg 微粉硅膠 40mg
實施例4 —種復(fù)方制劑，含有以下組分
福辛普禾lj 40mg
氫氯噻嗪 12. 5mg 預(yù)膠化淀粉 20mg
權(quán)利要求
一種治療高血壓的復(fù)方制劑，含有以下劑量的組分福辛普利2-50mg氫氯噻嗪5-30mg。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療高血壓的復(fù)方制劑，其特征在于復(fù)方制劑含有以下劑量的組分福辛普利 5-40mg氫氯噻嗪 10-25mg。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療高血壓的復(fù)方制劑，其特征在于復(fù)方制劑含有以下劑量的組分福辛普利 5mg氫氯噻嗪 12. 5mg。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療高血壓的復(fù)方制劑，其特征在于復(fù)方制劑含有以下劑量的組分福辛普利 10mg氫氯噻嗪 12. 5mg。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療高血壓的復(fù)方制劑，其特征在于復(fù)方制劑含有以下劑量的組分福辛普利 20mg氫氯噻嗪 12. 5mg。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療高血壓的復(fù)方制劑，其特征在于復(fù)方制劑含有以下劑量的組分福辛普利 40mg氫氯噻嗪 12. 5mg。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療高血壓的復(fù)方制劑。本發(fā)明包括劑量為2-50mg的福辛普利和5-30mg的氫氯噻嗪。本發(fā)明產(chǎn)品克服了現(xiàn)在臨床上使用福辛普利和氫氯噻嗪時，單用一藥時為保證療效而增加藥物劑量，導(dǎo)致副作用明顯增加，提供了一種新的復(fù)方制劑。福辛普利和氫氯噻嗪兩藥合用，療效有協(xié)同、互補作用；增加患者的耐受性，提高順從性，減少用量，減輕不良反應(yīng)，服用方便，價格低廉。
文檔編號A61K31/549GK101757005SQ200810155780
公開日2010年6月30日 申請日期2008年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月15日
發(fā)明者吳修艮, 聶麗云, 陸梅, 陳進, 高瑞銀 申請人:江蘇吉貝爾藥業(yè)有限公司